INHIBIDORES DE ÁCIDOS NUCLEICOS

Transcripción

1 INHIBIDORES DE ÁCIDOS NUCLEICOS Dr. en C. JORGE SKIOLD LOPEZ CANALES SECCION DE ESTUDIOS DE POSGRADO E INVESTIGACIÓN, ESM INSTITUTO NACIONAL DE PERINATOLOGIA, INPer

2 Obje;vos Conocer como se lleva acabo la formación de ácidos nucleicos en las bacterias. Establecer los mecanismos de acción de este grupo de fármacos. Determinar los efectos adversos de los inhibidores de ácidos nucleicos.

3 Proceso de la síntesis de ácidos nucleicos en la bacteria Requiere de un sustrato extracelular, el ácido paraaminobenzoico (PABA, por sus siglas en ingles), para poder iniciar la sintenzar ácidos nucleicos. Una vez incorporado el PABA, la bacteria unliza diversas enzimas: Enzima dihidropteroato sintasa Dihidrofolato reductasa

4 DNA primasa DNA polimerasa DNA ligasa Primer NucleóNdos Ácido Tetrahridrofólico Dihidrofolato reductasa Ácido dihidrofólico Helicasa Topoisomerasa PABA Dihidropteroato sintasa

5 Fármacos inhibidores de ácidos nucleicos

6 Sulfonamidas El termino sulfonamida es unlizado para derivados para aminobencensulfonamida.

7 Mecanismo de Acción

8 Mecanismo de Resistencia Bacteriana Sobre producción de PABA Enzimas alteradas Bombas de eflujo o salida

9 SULFONAMIDAS Espectro Bacteriano Streptococcus pyogenes Streptococcus pneumoniae Haemophilus influenzae Haemophilus ducreyi Nocardia Ac5nomicetes Chlamydia trachoma=s

10 SULFONAMIDAS Farmacociné;ca Buena absorción por vía oral ( %) Las concentraciones plasmáncas pico se obnenen en 2 a 6 hrs Se unen en diferente grado a proteínas plasmáncas (albúmina) La sulfadiazina y sulfisoxazol penetran el liquido cefalorraquídeo Atraviesan placenta y alcanzan circulación fetal. Tienen metabolismo hepánco, generando metabolitos inacnvos pero con acnvidad TÓXICA. Son eliminadas principalmente por el riñón ya sea sin cambio o como metabolitos (heces, orina, leche)

11 SULFONAMIDAS Las sulfonamidas se clasifican en grupos en base a la rapidez con la cual son absorbidas y metabolizadas. CaracterísNca Sulfonamida Vida media (hrs) Absorbida y excretada rápidamente Pobre absorción. AcNvas en TGI Uso tópico Sulfisoxazol Sulfametoxazol Sulfadiazina Sulfasalazina Sulfacetamida Sulfadiazina plata Larga duración Sulfadoxina

12 SULFONAMIDAS Reacciones Adversas Alteración de vías urinarias Cristaluria Trastornos del sistema hematopoyé;co: Anemia hemolínca Agranulocitosis Anemia aplásica. Reacciones diversas Síndrome de Steven- Johnson

13 QUINOLONAS Ácido nalidíxico Norfloxacina Ciprofloxacina Ofloxacina

14 Fluoroquinolonas Disponibles Generación Primera Segunda Nombre Genérico Ácido nalidíxico Norfloxacina Ciprofloxacina Ofloxacina Enoxacina Lomefloxacina Año de aprobación por la FDA Tercera Cuarta Levofloxacino Sparfloxacin GaNfloxacina Trovafloxacina Moxifloxacino

15 Propiedades Farmacociné;cas Medicamento Vida ½ Biodisponibilidad Pico de concentración en suero Dosis Ciprofloxacino Enoxacino Levofloxacino /750 Lomefloxacino Norfloxacino Ofloxacino Pefloxacino Sparfloxacino Moxifloxacino

16 Mecanismo de acción de las Quinolonas Topoisomerasa Fluoroquinolonas Las Quinolonas se unen a 2 enzimas nucleares evitando la replicación bacteriana DNA girasa Inhiben a la DNA girasa Inhibe a la DNA Polimerasa

17 Mecanismo de Resistencia Mutan el gen que codifica la enzima DNA girasa o gyra Bombas de eflujo o salida

18 Farmacociné;ca Alto volumen de distribución. Mayor concentración que en plasma Riñón Pulmón Tejido prostánco Bilis Macrófagos Neutrófilos

19 Efectos Adversos Sistema Nervioso Central Disminución del umbral convulsivo Inhibición del Rx GABA y el Rx NMDA Más frecuente en mujeres HiperacNvidad central, insomnio, despersonalización.

20 Efectos Adversos Cardiotoxicidad Arritmia de puntas torcidas = Torsade de Pointes Asociado a: Cisaprida Terfenadina Quinidina Macrólidos Inhibidores de PDE- 5 Las Quinolonas pueden bloquear canales de potasio voltaje dependientes Provoca un aumento del intervalo QT

21 Fototoxicidad Producción de especies tóxicas de oxígeno al contacto con rayos UV. Formación de un grupo halogenado

22 Efecto quelante de magnesio Condrotoxicidad EN EL 2008 LA FDA EXIGIO UN BLACK BOX WARNING PARA TODAS LAS QUINOLONAS QUE INDICAN AL PACIENTE EL RIESGO DE RUPTURA DE TENDONES Contraindicadas en menores de 18 años y embarazadas

23 Hepatotoxicidad Trovafloxacina renrada del mercado por causar hepanns fulminante. Se puede presentar elevación de las transaminasas con otras quinolonas. Moxifloxacino Modificó su información para prescribir a inicios del 2008 incluyendo por primera vez casos de hepatotoxicidad

24 Hipoglucemias Relacionado a ga;floxacino y actualmente a levofloxacino ReNro por parte de la FDA Pacientes no responden a tratamiento con suero glucosado

25 Piel y Tejidos Blandos Reacciones ampulosas severas. Síndrome de Stevens Johnson. Se están exigiendo nuevos estudios de seguridad.

26 Precauciones Uso en ancianos y en pacientes tratados con esteroides. debido a la posibilidad de tendinins. Pacientes con deficiencia de glucosa 6 fosfato deshidrogenasa. Propensión a desarrollar reacciones hemolíncas al ser tratados con quinolonas. Pacientes con síndromes convulsivos. Posibilidad de colins pseudomembranosa. Presencia de síndromes de aumento del intervalo QT o administración concomitante de fármacos que aumenten el intervalo QT o annarrítmicos clase Ia y III.

27 Contraindicaciones Hipersensibilidad a quinolonas. Embarazo y lactancia. Niños y adolescentes. Pacientes con antecedentes de patologías tendinosas. Pacientes con función hepánca alterada o en hemodiálisis. debido a la carencia de estudios clínicos.

28 Conclusiones Los inhibidores de ácidos nucleicos son fármacos ampliamente unlizados, sin embargo, sus reacciones adversas limitan su uso. La aparición de microorganismos resistentes a disminuido la eficacia clínica de dichos fármacos.