Insuficiencia de la médula ósea. Dra M. Gorostegui Hemato oncóloga infantil Clínica Dávila

Transcripción

1 Insuficiencia de la médula ósea Dra M. Gorostegui Hemato oncóloga infantil Clínica Dávila

2 Introducción Falla Hereditaria (25%) Falla Adquirida (75%) Diferentes síndromes caracterizados por susceptibilidad genética para el desarrollo de falla medular Pancitopenia Monocitopenia Susceptibilidad genética Toxicidad Autoinmunidad B.P Alter/Pediatr Clin N Am 49 (2002)

3 I. Insuficiencia Hereditaria de la MO Mutación DNA (conocida o no) Pueden o no asociarse anomalías físicas (facilita el diagnóstico) Manifestaciones hematológicas de inicio variable en el tiempo Stress eritropoyesis (FA,DC,BDA) Exámenes de laboratorio específicos Predisposición cáncer Penchansky/Pediatric Bone Marrow (2004) 15 28

4 Síndromes hematopoyéticos hereditarios asociados con PANCITOPENIA: 1. Anemia de Fanconi 2. Disqueratosis Congénita 3. Síndrome de Shwachman Diamond 4. Trombocitopenia amegacariocítica congénita 5. Síndromes familiares de falla medular (raros) Penchansky/Pediatric Bone Marrow (2004) 15-28

5 Síndromes hematopoyéticos hereditarios asociados con MONOCITOPENIA 1. Anemia de Blackfan Diamond 2. Anemias Congénitas Diseritropoyéticas 3. Neutropenia congénita severa 4. Neutropenia cíclica 5. Neutropenia benigna crónica 6. Trombicitopenia con radio ausente (TAR) Penchansky/Pediatric Bone Marrow (2004) 15-28

6 1. Anemia de Fanconi 1927 descripción original anemia perniciosa infantil Schröder et al módelo AR (portación del gen 1/300 hasta 1/90) 1969 Schuler et al test de fragilidad cromosómica 1985 Auerbach Dg prenatal 1989 Gluckman et al NEJM Primer Transplante SCU ( )

7 Anomalías asociadas a AF Piel: manchas café au lait, hiperpigmentación (60%) Talla baja (57%) EESS: hipoplasia, radio ausente, defectos en los pulgares (bífidos) 48% GU: hipogonadismo, criptorquidea 37% Cabeza: microcefalia, cara de pájaro 27% Ojos: microftalmia, estrabismo26% Riñón: ectopia, displasia, ausente (23%) No olvidar las alteraciones endocrinas 30% No tiene anomalías al ex físico!

8 Esquema de Interacciones entre los genes de AF M N Kennedy RD Genes Dev 2005; 19:

9 Estudio Lab Anemia puede o no estar presente Aumento de VCM y RDW Reticulocitopenia Stress en la eritropoyésis: macrocitosis, Hb fetal aumentada (HgF) y expresión de antígeno i MO Fase temprana: hiperplasia eritroide con cambios megaloblásticos y disminución de los megacariocitos. Fase tardía: médula ósea hipocelular, compuesta de partículas de grasa con escasos elementos hematopoyéticos Penchansky/Pediatric Bone Marrow (2004) 15 28

10 Diagnóstico AF Test de fragilidad cromosómica: hallmark de AF. Citometría de Flujo en cultivos de linfocitos muestran característico arresto en G2 K. Welte, Berlin, SIOP 2008

11 Estudio AF Solicitar Cariotipo Descartar Monosomía 7 MDS/LMA Descartar Monosomía 3 N York, IFAR 754 pacientes 62% incidencia acumulativa de Ca a los 40 años Kutter et al. Blood 2003

12 AF Tratamiento TPH Considerar toxicidad del Acondicionamiento! CFM/Rx Bajas dosis de CFM en MSD: > 70% OS MUD: Fludarabina Riesgo de Tu sólidos no desaparece con TPH (>) Soporte: Tx GSCF Profilaxis anti infecciosa F: andrógenos Adenomas hepáticos/hepatocarcinoma Corticoides?

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14 2. Disqueratosis Congénita Enfermedad rara, la mayoría de las veces ligada al X 75% (AR 12.5% y AD 12.5%), caracterizada por: alteraciones en la pigmentación de la piel (cara, cuello, hombros), distrofia de las uñas, leucoplaquia y Manifestaciones hematológicas suelen desarrollarse en la segunda década de la vida (En la 3era década presentes en más del 90% ppal causa de muerte) Riesgo Tumores sólidos cercano 15%. En < % MDS y AML

15 DC

16 Otras manifestaciones físicas en DC Talla baja Hiperhidrosis Epífora Pérdida de pestañas y pelo Cambio prematuro en decoloración pelo (gris) Caries Osteoporosis Calcificaciones intracraneales Úlceras y estenosis GI Fibrosis pulmonar/hepática B.P Alter/Pediatr Clin N Am 49 (2002) K. Welte, SIOP 2008, Berlin

17 Estudio DC DKC1 (lig X) TERC (AD) TERT (AD) NOPRO (AR) Telómeros cortos Patrón hematológico más frecuente : macrocitosis o trombocitopenia aplasia MO: desde normal a grados variables de aplasia de acuerdo al estadío de la enfermedad Tratamiento si falla medular T.P.H R.Welte, SIOP 2008, Berlin

18 3. Shwachman Diamond (SDS) Trastorno autosómico recesivo caracterizado por insuficiencia pancreática exocrina, condrodisplasia metafisiaria entre otras anomalías físicas y falla medular. La presentación típica es de infecciones desde el nacimiento secundarias a neutropenia. Característico falla medro/retraso erupción dentaria definitiva/caries Existe riesgo de MDS y transformación leucémica (asociado a monosomía 7). No de Tu sólidos Arch Dis Child 2006;91:

19 Smith et al, 1996 primer reporte de serie (21 casos). 75% anemia normo normo, con reticulocitos bajos HbF aumentada en la mayoría de los pacientes Neutropenia constante o intermitente Todos los pacientes tenían alteración de la quimiotaxis Trombocitopenia 24% (leve) Pancitopenia no más del 10% en esta serie (2 pacientes)

20 SDS Estudio Eco abdominal: aumento de la ecogenicidad pancreática Tripsina inmunoreactiva sérica bajo Grasa en deposiciones (72hrs) Test de estimulación de secreción pancreática Genético (2002) : Cr 7 (7p10 7q11) Excluir siempre FQ RX fémur: metáfisis irregulares Tratamiento/Soporte/ NECESIDAD DE TPH ANTES DE AML Arch Dis Child 2006;91:

21 Diagnóstico Diferencial Anormalidad FA DC SDS Pigmentación piel + + Esqueléticas +/ +/ + Insuf.Páncreas + Leucoplasia + Dientes/pelo + DEB + Quimiotaxis + MDS/Leucemia Herencia AR XL,AR,AD AR

22 IV. Trombocitopenia amegacariocítica congénita (CAMT) AR, X LR Alteración en el receptor de trombopoyetina (mutación c mpl, Cr 1p34) Niveles TPO elevados RN con clínica hemorragípara (piel/mucosas/gi/hic/pulmón) Dg diferencial de las causas adquiridas de trombocitopenia en el RN Hemograma: trombocitopenia permanente asociado a macrocitosis serie roja (Hb normal) MO: pocos o ningún megacariocito y los presentes son pequeños anemia aplástica (3 a) Riesgo de Ca (c mpl y apoptosis) TPH

23 Penchansky/Pediatric Bone Marrow (2004) Síndromes de Insuficiencia medular familiar/otros No calzan con los ya descritos/biología molecular Síndrome de Down Síndrome de Dubowitz Síndrome de Seckel Síndrome de Noonan Trastorno del metabolismo de ácidos orgánicos Enfermedad de depósito de glicógeno tipo B Síndrome de Barth

24 Síndromes hematopoyéticos hereditarios asociados con MONOCITOPENIA 1. Anemia de Blackfan Diamond 2. Anemias Congénitas Diseritropoyéticas 3. Neutropenia congénita severa 4. Neutropenia cíclica 5. Neutropenia benigna crónica 6. Trombicitopenia con radio ausente (TAR) Penchansky/Pediatric Bone Marrow (2004) 15-28

25 1. Anemia de Blackfan Diamond Grupo heterogéneo Su principal característica es una insuficiencia selectiva en la eritropoyesis. (hipoplasia o aplasia de la serie roja en MO) Incidencia: 5 7 x RN AD AR Mutaciones en proteínas ribosomales Un tercio de los casos tiene asociado anomalías físicas Anemia de aparición precoz (73% al 3er mes) Característico aumento actividad ADA en los eritrocitos No hemólisis Riesgo aumentado de cáncer K.Welte, SIOP, Berlin, 2008

26 Anemia BD WBC dentro de límites normales Plaquetas normales Anemia macrocíticanormocrómica con reticulocitopenia y aumento de la Hb fetal Genes identificados Mutación RPS19 MO: espículas celulares con una disminución selectiva de los precursores eritroides (apoptosis acelerada) Principal diagnóstico diferencial: Eritroblastopenia transitoria de la infancia (TEC)

27 Anemia BD Terapia: corticoides a largo plazo Transfusiones con QuelantesvsTPH Alo (MSD) Epo: no éxito Otros: Hormona del crecimiento? Independiente de uso de corticoides: Talla < p10 Peso 2 DS (50%) IL3: 10%

28 2. Anemias diseritropoyéticas Congénitas Por eritropeyesis ineficiente y cambios diseritropoyéticos en los precursores eritroides. Anemia leve mod, con reticulocitos normales o levemente aumentados MO: hiperplasia eritroide, eritroblastos bizarros y depósitos elevados de fierro.

29 3. SCN (Síndrome de Kostmann, 1956) Se presenta con infecciones bacterianas de inicio precoz, en el 90% de los casos dentro de los primeros 3 meses de vida. No suele asociarse a otras anomalías congénitas. 60% AD mutación ELA 2 30% AR mutación HAX 1 Current Opinion in Hematology. 15(4): , July 2008.

30 SCN WBC normal o disminuído, RAN < 200 (monocitosis, eosinofilia) Neutropenia es estática MO: progenitores mieloides disminuídos. STOP a nivel Promielocito

31 Terapia de soporte con G CSF cambio la historia de la enfermedad Diferentes dosis (aumentar dosis hasta 100 ug/kg/día) No usar GM CSF Riesgo de leucemia inherente a la enfermedad no al uso de G CSF Current Opinion in Hematology. 15(4): ,2008. SCN Es un Síndrome preleucémico (>25 % Ca) TPH: No respuesta a G CSF Mutación del receptor de G CSF (CSF3R )al diagnóstico o posterior (Vigilancia anual)

32 4. Neutropenia Cíclica Rara AD o esporádico Mutaciones en el gen de la elastasa Ciclos neutropenia cada días hematopoyesis cíclica Infecciones asociadas a fase neutropénica Diagnóstico: Hemograma 2 3x/sem x 6 sem Responden a G CSF

33 5. Neutropenia benigna crónica Familiar AD Practicamente sin riesgo de infección (niños sanos)

34 6. TAR AR/alteración específica no se conoce Ausencia bilateral de radio con presencia de pulgares Esto más sangrado dg RN Plaquetas < % Reacción leucemoide Fin del primer año: plaquetas normales (a veces recidivante infecciones) Dg Diferencial al nacto: AF, Trisomía 18

35 50% alergia a la proteína de leche de vaca No se ha observado malignización TAR

36 Falla medular adquirida Anemia aplástica adquirida Radiación Drogas/toxinas: citostáticos, CAF, AI, antiepilépticos Virus: Hepatitis, VEB, parvovirus, VIH Timoma Embarazo Hemoglobinuria paroxística nocturna Preleucemia Idiopática (inmune)

37 Tratamiento SAA: ALO MSD 80% cura Acondicionamiento Inmunosupresión: CFM + ATG No MSD (la mayoría): Inmunosupresión: CSA + ATG + G CSF/GM CSF/( ) Sobrevida comparable Problemas: Peristencia Riesgo de malignización (5 10%)

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