FARMACOCINÉTICA EN EL ANCIANO
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- Nicolás Ayala Miranda
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1 FARMACOCINÉTICA EN EL ANCIANO Dr. Ariel G. Perelsztein Sección Farmacología Clínica, Hospital Italiano Buenos Aires IIda Cátedra de Farmacología, Facultad de Medicina, Universidad de Buenos Aires
2 El largo camino entre la receta y el efecto PRESCRIPCION Errores de prescripción Disponibilidad Aceptación/Cumplimiento Tasa de absorción Composición corporal Distribución Unión a proteínas y tejidos Eliminación/Metabolismo DOSIS ADMINISTRADA INTERACCIONES CONCENTRACION EN SITIO DE ACCION CI 50 Estado funcional (activo/reposo) INTERACCIONES INTENSIDAD DEL EFECTO
3 Cuándo se estudian Pk/Pd
4 Procesos del transporte de drogas
5 Efecto en función del tiempo
6 Parámetros de la curva Concentración/tiempo
7 Introducción Más de 65 años (convención) Población en constante expansión (11% en 2007, 22% para 2050) El anciano también se vuelve más anciano 80 años o más /5 d/l ancianos Más edad, más multimorbilidad
8 Situación USA: 13% de pacientes, reciben 34% de prescripciones, y consumen el 40% de drogas OTC. Más del 90% d >65, consumen 1 droga/w; 40% 5 o más drogas y 12% 10 o más. 20 a 50% polifarmacia. Más EA, EA más serios Más interacciones Menos adherencia Anciano frágil
9
10 Comorbilidad Aumento de riesgo a la concomitancia de enfermedades crónicas 82% Medicare 1 o más EC, 24% >4 (de ellos, el 31% tenía más de 85ª) Relación entre el aumento de la morbilidad y la aptitud física
11 Polifarmacia Toma de 5 o más drogas. 20 a 50% Promedio de drogas en mayores de 70 aumentó de (h) 2.8 a 3.5, (m) 2.8 a 4.0 (2000) Promedio de drogas en mayores de 80 aumentó también de 3.3 a 4.0 (h) y 4.0 a 4.7 (m) (1995) Razones: comorbilidad, aumento de demanda de salud, avances terapéuticos, receta excesiva
12 Polifarmacia II Asociada a:» Desnutrición» Hipoglucemia» Deterioro motor» Neumonía» Hospitalización» Muerte Interacciones AAS + Ulcus CHD + Cabloq Bb + DBT» Droga-Droga» Droga-Enfermedad» Droga-alimentación» Droga-Alcohol» Droga-Hierbas 1600 pacientes añosos. Más de 7.0 drogas promedio El 40% por lo menos 1 interacción significativa, 10%, severa 2742 dislipémicos >75 vs <54. Más prescripciones 5.4 vs. 3 Más EA 18.4 vs pacientes. 83 +/- 7.1 años 538 pacientes expuestos a 1087 interacciones Psicotrópicos y Cardiovasculares
13 Cambios Cinéticos Teóricos: Absorción Disminuye levemente la absorción Biodisponibilidad: Jugo de Pomelo!!!!!» Disminuye el vaciado» Disminuye el flujo esplácnico» Disminuye superficie de absorición» Disminuye la motilidad GI» Disminuye 1 paso.» Disminuye BE: IECA, aumenta bbloq.» Inhibe metabolismo intestinal: Ca Bloq (Gavel 89, Lown 97, Drassier 00)
14 En la práctica No hay cambios en Abs (respecto de vaciado gástrico, usando Paracetamol, Gainsborough 1993) Aumento de BD de lidocaína, verapamilo, labetalol (Cusack 1985; Storstein 1984; Kelly 1982) El metabolismo presistémico no se ve afectado (Grevel 1989, estudios con Ciclosporina y Cyp 3A4) Tampoco se ve afectado el Clearence dependiente de P-gp (Dresser 2002, fexofenadina)
15 Más Práctica Birnbaum A, et al. Neurology 2003; 60: 555-9
16 Más Práctica: fentanilo Thompson JP, et al. Br J Anesth 1998; 81: 152-4
17 Cambios Cinéticos: Distribución Vd= Dosis/[D]p Aumenta la grasa corporal: 20 a 40% Disminuye masa magra 10 a 15% VD» Aumento Vda de drogas lipofílicas, aumentan las T1/2 de esas (BZDP)» Disminuyen Vda de hidrofílicas. Así aumenta su concentración plasmática (Digoxina) Unión a proteínas» Aumenta alfa GP ácida. (Disminuye fracción libre de bases débiles)» Disminuye albumina (Poco significativo en ancianos sanos, significancia en pacientes agudamente enfermos: MEDIR DROGA LIBRE AINES, Valproato)
18 En la práctica Aumenta la distribución de drogas liposolubles Benzodiacepinas Lidocaína Disminuye la distribución de drogas hidrosolubles Atenolol etanol Vd= Cl x t1/2/0.693 El aumento de la vida media, no está asociado siempre a alteraciones en la eliminación!!
19 Más Práctica VD = Dosis Carga DISMINUIR DOSIS DE CARGA DIGOXINA
20 Cambios Cinéticos: Metabolismo Disminuye Vol. Hepático (30%) y Flujo hepático Alteraciones en enzimas CYP ( 2rias?) El primer paso es inefectivo (drogas de alta extracción hepática: betabloqueantes, verapamilo, lidocaína) Disminuyen las reacciones de F1
21 CYP1A2 Amitriptilina Clomipramina Cafeina Clozapina Estradiol Fluvoxamina Haloperidol Imipramina Mexiletine Naproxeno Olanzapina Ondansetrón Fenacetina Propranolol Ropivacaína Tacrina Teofilina Verapamilo R-warfarina ZIleuton Amiodarona Cimetidina Ciprofloxacina Fluoroqinolonas Fluvoxamina Interferón Metoxsaleno Mibefradil Brócoli Repollos de Bruselas Carne asada a carbón Insulina Modafinilo Nafcilina Omeprazol Tabaco DISMINUYE LA ELIMINACIÓN
22 Inh Bomba Protones Omeprazol Lanzoprazol Pantoprazol Rabeprazol E-3810 Antiepilépticos Diazepam Fenitoína Mefenitoína Fenobarbitona Hexobarbital R-Mefobarbital Amitriptilina Ciclofosfamida Carisoprodol Citalopram Clomipramina Nelfinavir Primidona Progesterona Proguanil Propranolol Tenipósido R-warfarina CYP2C19 Cloranfenicol Cimetidina Felbamato Fluoxetina Fluvoxamina Indometacina Ketoconazol Lanzoprazol Omeprazol modafinilo Oxcarbazepina Probenecid Ticlopidina Topiramato DISMINUYE LA ELIMINACIÓN Carbamazepina Noretindrona Prednisona Rifampicina
23 CYP2C9 AINE Diclofenac Ibuprofeno Meloxicam Naproxeno Piroxicam Suprofeno ARBs Losartan Irbesartán HGOrales Tolbutamida Glipizida Gliburida Glibenclamida Glimepirida Nateglinida Amitriptilina Rosiglitazona Celecoxib Fluoxetina Fenitoína Tamoxifeno Warfarina Amiodarona Fluconazol Voriconazol Fenofibrato Fluvastatina Lovastatina Fluvoxamina Isoniacida Fenilbutazona Probenecid Sertralina Sulfametoxazol Tenipósido Zafirlukast Secobarbital Rifampicina DISMINUYE o SIN CAMBIOS
24 CYP3A4,5,7 Antibióticos macrólidos Claritromicina Eritromicina Diritromicina Antiarrítmicos Quinidina Benzodiazepinas Alprazolam Diazepam Midazolam Triazolam Inmunomoduladores Ciclosporina Tacrolimus (FK506) Antihistamínicos Clorfeniramina Terfenadina - astemizol Proquinéticos Cisapride Antirretrovirales Ritonavir Saquinavir Nelfinavir Indinavir Fosamprenavir Darunavir Tipranavir Bloqueantes cálcicos Amlodipina Diltiazem Felodipina Nifedipina Nisoldipina Nitrendipina Verapamilo Lercandipina Esteroides Hidrocortisona Fluticasona Estradiol Progesterona Testosterona Estatinas Lovastatina Simvastatina Atorvastatina Cerivastatina Alfentanilo Aprepitant Buspirona Alcaloides del ergot Cafeina Cilostazol Cocaína Codeína Dapsona Dexametasona Dextrometorfano Docetaxel Domperidona Fentanilo Finasteride Halperidol Lidocaína Metadona Ondansetron Propranolol Risperidona SIldenafil Sirolimus Salmeterol Tamoxifeno Taxol Trazodona Vincristina Ziprasidona Zolpidem
25 Antirretrovirales Indinavir Nelfinavir Ritonavir Antibióticos Cloranfenicol Claritromicina Eritromicina Norfloxacina Antimicóticos Fluconazol Ketoconazol Itraconazol Voriconazol Aprepitant Amiodarona Verapamilo Diltiazem Cimetidina Fluvoxamina Norfluoxetina Mibefradil Nafazodona Gestodeno Mifepristona Imatinib Jugo de pomelo CYP3A4,5,7 Antirretrovirales Nevirapina Efavirenz Barbitúricos Carbamazepina Glucocorticoides Modafinilo Nevirapina Fenobarbital Fenitoína Rifampicina SIN CAMBIOS O DISMINUYE Troglitazona Oxcarbazepina Pioglitazona Ipericum (hierba de San Juan)
26 Antidepresivos Amitriptilina Clomipramina Desipramina Imipramina Paroxetina Venlafaxina Antipsicóticos Haloperidol Risperidona Tioridazina Fluoxetina ß-bloqueantes Carvedilol Metoprolol Timolol Propafenona Opiáceos Codeina Dextrometorfano Tramadol Flecainida Encainida Mexiletine Odansetron Metoclopramida Tamoxifeno Clorfeniramina CYP2D6 Amiodarona Bupropion Clorpromazina Citalopram Cimetidina Cocaína Escitalopram Levomepromazina Metoclopramida Metadona Paroxetina Quinidina Ranitidina Ritonavir Sertralina Terbinafina Anti H1 Difenhidramina Clorfeniramina Hidroxicina Perfenazina Clemastina Dexametasona Rifampicina SIN CAMBIOS
27 Cambios Cinéticos: Excreción Disminuye masa renal y flujo renal (Rowe & Faulstick 1962) 33% no tiene caída de función renal (Lindeman 1985) Caída de función tubular, en paralelo con la glomerular (Cusack 2004) La creatinina es un mal indicador (Marx & Monfradini 2004) Usar MDRD (Cockroft subestima) (Fliser 1999) Existen varios factores de confusión Drogas hidrosolubles, excretadas en gran porcentaje por riñón, con estrecho márgen terapéutico (Digoxina, Litio, Aminoglucósidos) Clearence de los nuevos AE. TDM
28 Drogas con disminución de CL RENAL: Fase I» Aminoglucósidos, Vanco, Digoxina, Procainamida, Litio, Sotalol, Atenolol» CYP3A4: Alprazolam, Midazolam, Triazolam Verapamil, Diltizem, Lidocaina, Amlodipina» CYP2C: Diazepam, Fenitoína, Celecoxib» CYP1A2: Teofilina Multiples vías metabólicas de Fase I» Imipramina, Desiprmamina, Trazodona,
29 Conclusiones Aumento de población geriátrica Más toma de medicación Población heterogénea? Predecible? El uso/prescripción inapropiada de fármacos es un asunto importante de salud pública que se debe mejorar Educación del paciente y su medio Estudios clíncos de drogas en esta población
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