El Tratamiento de la Toxoplasmosis Humana en el Paciente Inmunocompetente.

Transcripción

1 Page 1 of 8 El Tratamiento de la Toxoplasmosis Humana en el Paciente Inmunocompetente. Ricardo Durlach. Del libro Temas de Zoonosis IV. Edit. Asociación Argentina de Zoonosis. Capítulo 41. La toxoplasmosis es una enfermedad producida por un parásito unicelular, intracelular obligado, del Phyllum Apicomplexa, llamado Toxoplasma gondii, cuyo ciclo de vida incluye al hombre como huésped intermediario. Se estima que cerca de la cuarta parte de la población mundial está infectada. Cifras desconocidas de animales domésticos y salvajes están igualmente infectados. Cuando forman parte de la cadena alimenticia de otra especie carnívora son fuente de infección. En situaciones especiales, la conducta médica tiene establecida claramente la pauta diagnóstica y la oportunidad de tratamiento. En el caso de la mujer embarazada seronegativa, por lo general asintomática, requiere pruebas de control para detección precoz de una infección, para ofrecer la mejor oportunidad para controlar la infección del hijo. La evidencia de que en el mundo existen miles de millones de infectados que nunca recibieron tratamiento y que ignoran el momento que se infectaron, demuestra que es un parásito ubicuo y comensal. La racionalidad del tratamiento de la toxoplasmosis en los humanos se relaciona con la opinión de los expertos y las evidencias científicas cuando están disponibles. La localización de la infección y la condición inmunológica del huésped son determinantes para la decisión terapéutica, la elección de la droga, la dosis y el tiempo de tratamiento. Las formas de presentación clínica en el paciente inmunocompetente son: Ganglionar Fiebre de origen desconocido (FOD) Coriorretinitis Infección en la mujer embarazada La forma ganglionar o linfoadenitis toxoplásmica se presenta en pacientes jóvenes de ambos sexos. El cuadro clínico presenta fiebre durante pocos días y el síntoma dominante es la astenia. Se trata de una enfermedad confinada al sistema linfático y se resuelve espontáneamente sin tratamiento1. En algunos pacientes la persistencia de los síntomas puede inducir al médico a tratarlo pero no hay evidencia que el mismo acorte la duración del cuadro clínico. Las adenomegalias tienen un patrón histopatológico descrito por

2 Page 2 of 8 Piringer-Kuchinska y no se espera ver parásitos en el preparado histológico. La parasitemia ocurre al inicio de la infección, sea esta sintomática o no. Se desconoce su duración. Nunca se pudo aislar parásitos en la sangre de pacientes con anticuerpos circulantes. La parasitemia breve, la condición de parásito intracelular y la formación de quistes tisulares sugiere que pasados unos días del inicio de la infección, el tratamiento quimioterápico no cumple función alguna. La presentación de la enfermedad con fiebre persistente como único síntoma, la entidad clínica que se conoce como fiebre de origen desconocido (FOD) es muy poco frecuente y cuando el paciente la padece sin enfermedad de base se podría asumir que se trata más de una enfermedad de activación inmunológica que una infección que requiere tratamiento específico. La coriorretinitis toxoplásmica es la principal causa de uveítis posterior y la forma de presentación clínica más frecuente después de la linfadenitis. Las dos formas oculares de adquisición son en el curso de una infección congénita o adquirida después del nacimiento, a cualquier edad. La presentación clínica es el resultado del impacto del parásito en la retinocoroides en el curso de una primoinfección o a causa de la reactivación de una lesión antigua. Ambas situaciones se tratan enérgicamente a los fines de frenar la expansión de la uveítis. La mayor parte de las lesiones de la retina curan espontáneamente. La conducta, a criterio del especialista, puede ser la observación simple, que es válida en los casos de pequeñas lesiones retinianas periféricas que no compromete la visión central, y que en ciertas ocasiones han utilizado antiinflamatorios2. Cuando la lesión incluye áreas nobles, con necrosis y actividad inflamatoria que genera riesgo para la visión, se utilizan la combinación clásica de pirimetamina más sulfadiazina durante el tiempo que haga falta. En el modelo experimental se comprobó que la rotura de los quistes en la retina provoca lesión inflamatoria, necrosis y cicatrización, incluso sin proliferación de taquizoitos. La hipótesis sostiene que con la rotura de quistes hay liberación de antígenos en presencia de hipersensibilidad retardada pero con inmunidad suficiente como para inhibir la proliferación de los taquizoitos. Teniendo en cuenta el doble mecanismo patogénico de la coriorretinitis toxoplásmica, se calcula que el 90% de los casos son consecuencia de la rotura de quistes y las lesiones son causadas por hipersensibilidad en presencia de inmunidad suficiente, y el 10% se debe a la proliferación de los taquizoitos, que produce necrosis de células individuales parasitadas y como consecuencia del defecto inmunitario localizado. El uso de corticoides aislado con el fin de disminuir la inflamación de la hipersensibilidad disminuye la inmunidad y deja a los bradizoitos en posibilidad de proliferar como taquizoitos e invadir las células vecinas y con ellos su destrucción. Es por eso que cada vez que se decide dar corticoides debe estar acompañado de quimioterapia con pirimetamina y sulfadiazina para inhibir la proliferación de los parásitos3. Toxoplasmosis en la mujer embarazada. Durante más de 30 años, en la Argentina, como

3 Page 3 of 8 en el mundo, el control de la toxoplasmosis en la mujer embarazada se hizo con pruebas serológicas de tamizaje con el propósito de diagnosticar la infección y ofrecerle a la madre una oportunidad de tratamiento para su producto. La indicación se hace con la convicción que así se reduce la tasa de transmisión vertical y en el caso de infección reduce el daño congénito. El trabajo más convincente, que ha demostrado el beneficio del tratamiento, es el grupo colaborativo de tratamiento de la toxoplasmosis congénita de Chicago, que siguió muchos años la inserción social y los cambios clínicos de un grupo tratado y no tratado. En él se ven los efectos a largo plazo4. Una revisión sistemática de la Biblioteca Cochrane concluyó: "A pesar de los numerosos trabajos realizados en los últimos 30 años, aún no sabemos si el tratamiento prenatal en la mujer embarazada con una presunta toxoplasmosis reduce la transmisión congénita del Toxoplasma gondii". 5 Si no se ha hecho es porque no hubiera resistido un análisis ético. Puede no estar claro el valor del tratamiento de la toxoplasmosis en la mujer embarazada para reducir los efectos de la infección en el producto, pero todos los expertos recomiendan el tratamiento y nadie ha escrito que no se debe tratar. El grupo de expertos argentinos se expresó a través del Consenso Argentino de tratamiento de la toxoplasmosis congénita y no dudó en recomendar el tratamiento universalmente aceptado con la combinación de pirimetamina más sulfadiazina si está indicado y la infección fue adquirida durante el embarazo 6. J.S.Remington, probablemente el referente internacional más reconocido, en su libro, ya un clásico de la especialidad, recomienda la misma combinación 7. B. Stray-Pedersen 8 describe el efecto del tratamiento prenatal sobre el feto y hace referencia a un estudio multivariado multicéntrico de 1999 que observaron el daño en el recién nacido hasta el año de edad en 140 niños nacidos de 140 madres que tuvieron seroconversión durante el embarazo. Encontraron 19 niños con secuelas y en 9 de ellos fueron severas. Siete de 25 (28%) no habían recibido tratamiento específico y 12 de 155 (10%) fueron niños nacidos de madres que recibieron tratamiento correcto. El estudio multivariado demostró que el tratamiento prenatal resultó ser predictivo para la ausencia de secuelas (p= 0,007, OR= 0,14, IC95%= 0,003-0,58). Veinte por ciento de las madres no tratadas tuvieron niños con secuelas severas comparadas con el 3,5% de las madres tratadas 8. El efecto del tratamiento en la madre para el control de la transmisión al producto ha sido evaluado en revisiones sistemáticas: Wallon 1999, Peyron ,8. Ninguna de las revisiones encontró un trabajo randomizado y controlado. Tres trabajos que analizaron estudios de cohorte retrospectivos fueron publicados: Foulon 1999, Gilbert 2001, Gras 2001, Gilbert 2002 y Gras Ninguno de estos estudios obtuvieron un efecto

4 Page 4 of 8 significativo del tratamiento de la transmisión de la madre al producto, pero ninguno pudo excluir efectos clínicos importantes. El trabajo de W. Foulon concluyó diciendo que el tratamiento prenatal con antibióticos en la mujer embarazada no tuvo impacto en la tasa de transmisión, pero redujo la tasa de manifestaciones clínicas. En cambio los dos trabajos de Gilbert y Gras no encontraron evidencias claras del tratamiento en las manifestaciones clínicas8. El grupo de estudio sistemático de la toxoplasmosis congénita (SYROCOT), reunió a los expertos europeos y publicó un articulo en el Lancet del 13 de enero del año 2007 donde concluyeron que no hay evidencias en la efectividad del tratamiento de la infección por Toxoplasma gondii en la embarazada. En una revisión sistemática de 26 estudios observacionales de cohorte que hubieran efectuado el control serológico de la mujer embarazada. Del meta-análisis efectuado con los datos individuales de las pacientes, en el que incluyeron madres infectadas que dieron a luz 691 hijos infectados para estudiar la efectividad del tratamiento, se encontraron que las evidencias de acuerdo al tiempo de instaurado y el tipo de tratamiento fueron débiles. En él fueron incluidos 20 estudios de cohorte europeos: con madres infectadas y 506 infantes nacidos vivos e infectados. G. Desmont publicó en 1974 que la tasa de transmisión en el primer trimestre fue 14%, en el segundo trimestre 29% y en el tercer trimestre 50%. En el estudio de Thiebaut se confirmó el concepto que el riesgo de transmisión vertical se incrementa con el tiempo gestacional 9. La tasa de transmisión estimada por semana de vida fue 15% (IC 95%, 13-17) hasta la semana 13; de 44% (IC 95%, 40-47) hasta al semana 26 y de 71% (IC 95%, 66-76) hasta la semana 36. La chance de transmisión creció 12% (10-14%) por semana de gestación materna en la seroconversión 9. En la revisión sistemática finalmente fueron incluidos 20 estudios de cohorte europeos: con madres infectadas y 506 infantes nacidos vivos e infectados 9. Según P. Hohlfeld, en un trabajo que puede ser cuestionado metodológicamente, la tasa de transmisión se reduce drásticamente con el tratamiento prenatal. Si bien hay coincidencia entre el concepto que nos legó G. Desmont y el riesgo de transmisión vertical se incrementa, disminuye el riesgo de lesiones intracraneales y no así las lesiones oculares. Desde las descripciones de Thalhammer la infección es menos frecuente al principio de la gestación pero cuando el embrión se infecta, la enfermedad es más grave, con un severo compromiso encefálico y alta probabilidad de aborto. Las lesiones intracraneales serían una secuela de la encefalitis de los primeros meses.

5 Page 5 of 8 Volviendo a la revisión sistemática del grupo europeo 9, han reevaluado los estudios de cohorte basados en pruebas de tamizaje para el control de la toxoplasmosis congénita en la mujer embarazada. Hicieron dos meta-análisis separados utilizando los datos individuales de los pacientes incluidos en los trabajos de cohorte para investigar: primero, el efecto del tratamiento prenatal en la transmisión de la madre al hijo y segundo, las manifestaciones clínicas en el infante. La población incluida en el análisis de la transmisión de la madre al hijo fue aquella de las cohortes de mujeres identificadas con infección por Toxoplasma gondii durante el embarazo por pruebas de tamizaje que tuvieron los siguientes criterios consignados: 1) Fecha de la última prueba negativa y la primera positiva de anticuerpos específicos, 2) Fecha de inicio del tratamiento prenatal, 3) Fecha de nacimiento o de la última menstruación, 4) Estado de la infección congénita sobre la base de las pruebas de anticuerpos específicos dentro de los 11 meses del nacimiento. Fueron incluidas las mujeres que tuvieron seroconversión durante el embarazo9. El riesgo de la transmisión fue comparada de acuerdo a los intervalos, en cuartiles, entre la seroconversión y el inicio del tratamiento. El criterio de infección toxoplásmica en los niños nacidos vivos se basó en las pruebas serológicas para detección de anticuerpos lgg e lgm con la persistencia de lgg específica hasta los 11 meses de edad. En el caso de un mortinato o de una interrupción terapéutica, la definición de infección estuvo basada en una PCR positiva en líquido amniótico o con el aislamiento del parásito en alguno de los tejidos del feto. El criterio para la definición de ausencia de toxoplasmosis congénita fue la ausencia de lgg a la edad de 2 meses, sin que mediara tratamiento, o todos los exámenes negativos en el caso de un feto muerto9. El diagnóstico de la toxoplasmosis congénita del neonato se hizo considerando al menos un estudio oftalmológico con reticoroiditis o microoftalmia y un examen de imagen intracranial realizado con ecografía, en el primer año de vida que mostró calcificaciones o dilatación ventricular9. Para el efecto del inicio y del tipo de tratamiento se agruparon: Sin tratamiento. Espiramicina sola que comenzó dentro de las 5 semanas, 5 ó más semanas después de la seroconversión. Pirimetamina-sulfonamidas. Espiramicina seguido de pirimetamina-sulfonamidas.

6 Page 6 of 8 El análisis de los resultados del tratamiento fue basado en 18 estudios que reunieron madres tratadas que dieron a nacer 398 niños vivos9. Específicamente, en estas madres se observó una débil evidencia que el tratamiento dentro de las 3 semanas de la seroconversión redujo la transmisión de la madre al hijo, comparado con quienes comenzaron el tratamiento después de 8 ó más semanas. En 550 recién nacidos infectados, encontraron que no hubo evidencia que el tratamiento redujo significativamente el riesgo de las manifestaciones clínicas de la infección por Toxoplasma gondii. El análisis del efecto del tratamiento fue con espiramicina versus pirimetamina + sulfonamidas, OR= 0,79 (IC 95%= 0,55-1,13), p= 0,19. Tiempo de gestación en la seroconversión materna, por semana: OR= 1,15 (IC 95%= 1,12-1,17), p= 0, Manifestaciones clínicas en niños con toxoplasmosis congénita. Total de niños con lesiones oculares e intracraniales: 166 (24%). Lesiones oculares: 125 (18%). Lesiones intracraniales: 88 (13%). La chance ajustada para cada manifestación clínica en niños infectados, no fue diferente, en madres tratadas o no tratadas. No hubo evidencia de reducción de chance de manifestación clínica en niños nacidos de madres tratadas con espiramicina durante toda la gestación comparada con los niños cuyas madres fueron tratadas con pirimetamina más sulfonamidas. Sin embargo, niños nacidos de madres tratadas con espiramicina seguido de pirimetamina más sulfonamidas han tenido una chance mayos de tener una manifestación clínica comparado con aquellas que recibieron pirimetamina más sulfonamidas solamente (OR= 1,29, IC 95%= 1,42-9,34). El efecto de tratamiento prenatal no fue modificado por la edad gestacional en el momento de la seroconversión9. En las conclusiones, los autores del consenso europeo sugieren que es poco probable que nuevas evidencias de estudios observacionales cambien estos resultados. Sólo un estudio clínico controlado randomizado podría proveer a los clínicos las evidencias válidas del beneficio potencial del tratamiento prenatal de la toxoplasmosis congénita. Mientras tanto será muy difícil tomar una decisión, mucho más dejar un niño infectado sin tratamiento a la espera de nuevas evidencias9. Tratamiento de la Toxoplasmosis:

7 Page 7 of 8 Droga Forma Comercial Embarazada Niño Pirimetamina1 1 compr= 25 mg 25 a 50 mg/día en 1 ó 2 tomas diarias Sulfadiazina2 1 compr= 500 mg 4 g/día en 4 tomas diarias Espiramicina 1 compr= 1 g ó 3 millones U 3 g ó 3 mill U/día en 3 tomas diarias Clindamicina 1 compr= 300 mg mg/día en 4 tomas 1 mg/kg/día en 1 ó 2 tomas diarias mg/kg/día, en dos tomas 100 mg ó 0,3 mill U/kg/día en dos tomas Solución 75 mg/5 ml diarias Ac folínico 1 compr= 15 mg 15 mg/dosis mg/dosis 3 veces por veces por semana semana 1 Los dos primeros días de tratamiento se utilizará el doble de la dosis usual del tratamiento; a esto se lo llama dosis de ataque. 2 Comenzar al tercer día, luego de terminar la dosis de ataque de pirimetamina. 3 Utilizar esta dosis durante dos a seis meses, después puede optarse por mantener la misma dosis administrada tres veces por semana. Referencias bibliográficas: 1. Durlach R, F Kaufer, L Carral, J Hirt. Toxoplasmic Lymphadenitis-clinical and serologic profile. Clin Microbiol Infect 2003; 9: Holland GN. Ocular Toxoplasmosis: A Global Reassessment. Part II: Disease Manifestation and Management. Am J Ophtalmol 2004; 137: Frenkel JK. La inmunidad en la Toxoplasmosis. Boletín Oficina Sanitaria Panamericana, 1986; 100: McAuley J, K Boyer, D Patel y col. Early and Longitudinal Evaluation of treated Infants and Children and Untreated Historical Patients with Congenital Toxoplasmosis: The Chicago Collaborative Treatment Trial. Clin Infects Dis 1994; 18: Peyron F, M Wallon, C Liou, P Garner. Treatments for toxoplasmosis in pregnancy. The Cochrane Database of Systemic Reviews. The Cochrane Library, 2003, Durlach R, Kaufer F, Carral L y col. Consenso Argentino de Toxoplasmosis Congénita. Medicina (Bs.As.) Montoya JG, JA Kovacs, JS Remington. Toxoplasma gondii. In: Mandell GL, Bennett JE, Dolin R. (Ed) Principles and Practice of Infectious Diseases. 6th Edition. Philadelphia. Elsevier Churchill Livingstone 2005, p Stray-Pedersen B, W Foulon. Effect of Treatment of the Infected Pregnant woman and her foetus. In: Ambroise-Thomas P & Petersen E (Eds) Congenital Toxoplasmosis.

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