Qlaira : Rational for the Estradiol pills. Professor Carlos Petta Brasil

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1 Qlaira : Rational for the Estradiol pills Professor Carlos Petta Brasil Conference Women s HealthCare Latin Amercia Expert Summit May, 2014

2 E 2 based COCs: a new class of oral contraceptives Development of modern oral contraceptives 50 years of clinical development of combined oral contraceptives (COCs) o Incorporation of the estradiol (E 2 ) derivative ethinylestradiol (EE) o Reduction of EE dose from >50 µg/day to <20 µg/day 1 o Introduction of selective progestogens 2 o Recently, development of COCs using E 2, estradiol valerate (E 2 V), and estetrol (E 4 ) E 2 V/DNG, the first COC delivering estradiol 1. Barbosa et al. Contraception 2006;73: Sitruk Ware. Hum Reprod Update 2006;12:

3 Metabolización del estradiol natural E 2 V hidrólisado para E 2 Valerato de estradiol Tracto Gastrointestinal V E 2 E 2 V E 2 E 2 V V Higado E 2 E 2 E 2 E 2 E 3 E 1 S E 3 Estradiol Estriol E 1 E 1 CO 2 and H 2 O V E 1 S Estrona Düsterberg & Nishino. Maturitas 1982;4:

4 Equivalência de estradiol Las distintas formas de estrógeno son bioequivalentes Estradiol (pg/ml) Time (hours) Estradiol 1.5 mg Estradiol valerato 2 mg Estradiol 1.5 mg/desogestrel 0.15 mg Timmer & Geurts. Eur J Drug Metab Pharmacokinet 1999;24:47 53

5 Impacto en el SHBG E2V/DNG proporciona una elevación menos pronunciada nos niveles de SHBG versus AOCs contiendo EE/LNG 2. Aumento % desde Basal despues de 7 ciclos Qlaira EE/LNG Junge W. Clin Drug Investig 2011; 31 (8):

6 Por que el DNG? Para asociar una progestina al estradiol natural, la potencia endometrial fue el principal factor de selección. DNG probablemente es el progestágeno con eficacia endometrial más fuerte. La potencia que DNG ejerce es 4 veces mayor que la de cualquier otra progestina sintética. Fuera del endometrio DNG se une ligeramente a los receptores de progesterona lo que impide que inhiba los efectos benéficos del estrogéno en otro tejidos como: vagina, sistema nervioso central (mejor sueño, funciones cognitivas), humor. DNG posee una vida media de 11 horas lo que impide su acumulación con el uso de dosis repetidas. DNG no interactúa con la SHBG y no desplaza la testosterona. Mueck AO. Gynaecol Forum 2009;14(2):5 8.

7 Potencia de las progestinas Efecto sobre el endometrio* Índice Uterotrópico Dosis inhibición ovulación/dosis transformación endometrial x DNG tiene un efecto endometrial potente Mueck AO. Gynaecol Forum 2009;14(2):5 8. * Datos de estudios farmacologicos disponibles

8 Intentos de sustitución del EE Por lo menos 15 intentos desde la década de Las siguientes alternativas fueran intentadas 2 : Reducción del EE a 0,01mg junto con la asociación de E2V Sustitución total a VE2 en intentos de combinación mono, bi, tri e quadrifásicas. Las preparaciones con régimen monofásico y bifásico fueran asociadas a un pobre control del ciclo 1,4 8 Sangrado irregular: 60% 75% Qlaira : Régimen estudiado con la menor dosis para la inhibición eficaz de la ovulación 1. Astedt et al. Br J Obstet Gynaecol 1979;86: Csemiczky et al. Contraception 1996;54: Hirvonen et al. Maturitas 1995;21: Kivinen & Saure. Eur J Contracept Reprod Health Care 1996;1: Koetsawang et al. 1980;21: Schubert & Cullberg. Acta Obstet Gynecol Scand 1987;66: Serup et al. Lancet 1979;2: Wenzl et al. Fertil Steril 1993;60: Oettel etal Eur J Contracept Reprod Health Care 1999;4: Sasagawaetal Steroids 2008;73:222 31

9 Regímen dinámico Racional Incremento del gestàgeno Disminución del estrógeno Garantizar que en la primera fase hubiera un predominio estrogénico, para proliferar el endometrio y garantizar que en la mitad del ciclo haya sensibilidad para la acción de la progesterona. El DNG con su acción endometrial y dominio en la mitad del ciclo garantiza la estabilidad del endometrio Al final, hay nuevamente una fase estrogénica para mejorar la estabilidad endometrial y disminuir el periodo libre de hormonas Hoffmann H, Exp Toxic Pathol 1998 e Endrikat, Contrception

10 Beneficios del régimen dinámico E2V / DNG Permitió un buen control del ciclo Disminuyó el intervalo libre de hormona Promovió niveles estables de estradiol durante todo el ciclo (28 días) Zeun S. et al. Eur J Contracep Reprodu Health Care

11 Régimen Dinámico Niveles estables de estradiol Concentraciones medias por 24 horas Estradiol (E2V) 1 Etinilestradiol (EE) 2 Baja variación en los niveles de E 2 Durante 24 horas Fruzzetti F. et al. Gynecol Endocrinol

12 Régimen Dinámico Niveles estables de estradiol por 28 días 160 Concentraciones medias de E2 durante 28 días del ciclo 600 Mean serum trough E 2 ±SD (pg/ml) E 2 V E 2 V 2 mg/ E 2 V 2 mg/ E 2 V P bo 3 mg DNG 2 mg DNG 3 mg 1 mg Time (days) Mean serum trough E 2 ±SD (pmol/l) Values shown are trough/minimum levels. P bo: Placebo. Zeun et al. Eur J Contracept Reprod Health Care 2009;14:221 32; Fruzzetti et al. Gynecol Endocrinol 2012;28:400 8.

13 Duración del sangrado planeado Median duration of withdrawal bleeding (days) Qlaira P< EE/LNG Sangrado programado significativamente más corto con Qlaira In women who experienced withdrawal bleeding. EE/LNG, Miranova (21/7 EE 20 µg/lng 100 µg). Ahrendt et al. Contraception 2009;80: In women who experienced scheduled bleeding. EE/LNG: Miranova (21/7 EE 20 µg/lng 100 µg). Data on file; clinical trial report A35644 (plus additional analyses), 2007.

14 Intensidad del sangrado planeado Intensidad significativamente menor del sangrado planeado con Qlaira P< Qlaira Heavy EE/LNG Women (%) Normal Light Spotting Cycle In women who experienced scheduled bleeding. EE/LNG: Miranova (21/7 EE 20 µg/lng 100 µg). Ahrendt et al. Contraception 2009;80:

15 Tasa de amenorrea largo plazo Tasa: ~20% 50 Women with absent scheduled bleeding (%) Cycle Data on file; clinical trial report A35179, 2007.

16 Efecto de Qlaira en el ILH Racional: o Menor intervalo sin hormonas (26/2) o Niveles estables de estradiol a lo largo de los 28 días del ciclo. Objetivo: Demostrar la superioridad respecto a la reducción de la incidencia de síntomas relacionados con el ILH como la cefalea y el dolor pélvico comparando Qlaira versus EE/NGM Ortho tri Cyclen (HARMONY I) y versus EE/LNG miranova (HARMONY II) por 6 ciclos de tratamiento Harmony I: En 750 mujeres de Europa, Asia, y America Latina Harmony II: En 248 mujeres de USA y Canada

17 HARMONY I CEFALEA DOLOR PÉLVICO

18 HARMONY II CEFALEA DOLOR PÉLVICO

19 DSF asociada al uso de ACO s

20 DSF asociada al uso de ACO s No es raro que mujeres que utilizan ACO s relaten impacto negativo en la función sexual, específicamente relacionada a una disminución del deseo sexual e excitación. 1 Actualmente hay poca evidencia científica robusta explorando el papel de las hormonas en la DSF asociada al uso de ACO s Las teorías están muy enfocadas en el papel de la testosterona.² 1 Wallwiener et al. J Sex Med 2010;7: ; 2Goldstat et al. Menopause 2003;10:390 8.

21 DSF asociada al uso de ACO s Del punto de vista biológico la modificación de los niveles androgénicos, SHBG, perdida de la fluctuación estrogenica pueden afectar negativamente el deseo sexual y la lubricación vaginal. Pueden actuar positivamente en el factor psicológico influyendo en la imagen corporal y la separación del sexo procreacional del sexo recreativo. Caruso S. et al. Contraception. 2005;72:19 23

22 Disfunción sexual femenina (DSF) La prevalencia de los problemas de deseo sexual feminino varían mucho entre los estudios. Discrepancias pueden ser causadas por diferencias metodológicas pero também por falta de un consenso en el diagnóstico. La falta del deseo sexual es el problema sexual mas comun entre mujeres de 18 a 59 años. McCabe MP, Goldhammer DL. Prevalence of women sexual desire problems: what criteria do we use?

23 Disfunción sexual femenina (DSF) Es un tema comúnmente ignorado en las consultas rutinarias1 Solamente 1/3 de las mujeres sufriendo de problemas sexuales serios buscan ayuda profisional.² Motivos para no relatar DSF al médico: 1 VERGUENZA DE PREGUNTAR ESPERAN QUE EL MEDICO LES PREGUNTE NO CREEN QUE EL MEDICO LES PUEDA AYUDAR SE OLVIDAN DEL TEMA EM LA CONSULTA NO CONSIDERAN UM TEMA PARA HABLAR CON EL MEDICO TIENEN MIEDO 1 Briedite I, Ancane G et al. Medicina (Kaunas). 2013;49(7): Buster JE. Fertil Steril. 2013;100(4):

24 ACO y sexualidad Bitzer J. Alemanha: 1017 usuárias de anticoncepción. 74,9% no tenían quejas sexuales antes o durante el uso. 21,5% presentaron quejas sexuales durante la entrevista. o o 6,95% ya presentaban quejas e empeoraron. 18,2% pasaron a presentar quejas después del uso. Disminución de la libido 38,5% Anorgasmia 31,4% Dispareunia 27,5% Vaginismo 4,6% Bitzer J. Arch Gynecol Obstet. 1994;255 Supl 2:S

25 ACO s e DSF Actualmente la conducta gold standard para el tratamiento de la DSF relacionada al uso de ACOes substituir el ACO por uno que contenga progestina androgénica (LNG) 1 1 STABLE: Davis SR, Bitzer J. et al. J Sex Med 2013.

26 STABLE: Racional y objetivo Racional QLAIRA demostró: Aumento menos pronunciado en los niveles de SHBG vs. AOCs contiendo EE 1 Disminución menos pronunciada de la testosterona total ys DHEA 2 DIENOGEST es una progestina antigonadotrófica con propiedades antiandrogênicas 3 EE/LNG es comúnmente utilizado para quejas de bajo deseo sexual asociado al uso de AOC² (gold standard) Objetivo Demonstrar la no inferioridad de Qlaira vs. EE (0.03 mg)/lng (0.15 mg) con relación a libido en mujeres con DSF asociada al uso de AOC spor 6 ciclos de tratamiento² a Microvlar. 1 Zeun. Eur J Contracept Reprod Health Care 2009;14:221 32; 2 Stable - Davis SR. J Sex Med 2013;10(12): ); 3 Von Schoultz. Climacteric 2003;6(Suppl 2):24 32.

27 STABLE: Puntos claves Primer estudio randomizado con cuestionarios validados para investigar los efectos de los diferentes ACO s en mujeres que sufren de DSF adquirida por el uso de ACO s Resultados demonstraron que la substituición por Qlaira en estas pacientes fue una mejora en el deseo sexual y excitación, redución de la disconformidad de los síntomas vaginales relacionados. Los resultados fueron contrarios a la creencia de que progestinas antiandrogénicas, como o DNG, son asociados con un mayor impacto en la función sexual femenina.

28 STABLE: Variable de eficacia primaria dominios combinados de deseo y excitación de FSFI 1 Non-weighted mean combined FSFI scores Qlaira Microvlar 13,2 Microgynon 19,3 Baseline Cycle 6 19,4 Puntuaciones para los domínios combinados varian de 2 a 30 Aumento de punctuation MEJORIA de los sintomas Inclusion DSF score de cut-off = 18 Disfunción sexual *FSFI = Indice de la Funcion Sexual femenina *DSF = Disfuncion Sexual Femenina FSFI: Female Sexual Function Index. 2 Stable - Davis SR. J Sex Med 2013;10(12): );.

29 STABLE: Objetivos secundarios Variación media desde la línea de base para todos los dominios do FSFI (ponderado*, FAS) 1 1,6 Change from baseline in weighted mean combined FSFI scores 1,4 1,2 1 0,8 0,6 0,4 0,2 0 Desire Arousal Lubrication Orgasm Satisfaction Pain Qlaira Microvlar Aumento puntuación MEJORIA de los síntomas *Score por domínio variam de FAS: Full analysis set; FSFI: Female Sexual Function Index; 1Stable - Davis SR. J Sex Med 2013;10(12): );

30 STABLE: Objetivos secundarios mejora media desde la línea de base para los dominios de PGWBI y Score total (FAS) 1 6 Mudança na linha base da pontuação do PGWBI Anxiety Depressed mood Positive wellbeing Self-control General health Vitality Total score Aumento puntuación MEJORIA de los síntomas Qlaira Microvlar Puntuación total de 22 a 132 Média de los scores desde la linea de base 68 para los dos grupos FAS: Full analysis set; PGWBI: Psychological General Well-being Index; 1.Stable - Davis SR. J Sex Med 2013;10(12): );

31 STABLE: Objetivos secundarios variación promedio por visita en el CGI Evaluación del investigador (FAS) 1 Objetivos secundarios: CGI* evaluación del investigador (FAS) Subjects with improvement by visit and treatment (%) Much/very much improved Minimally improved *CGI = Clinical Global Impression. Qlaira No change Minimally worse Qlaira Much worse Much/very much improved Microvlar Minimally improved No change Minimally worse Microgynon Cycle 2 Cycle 4 Cycle 6 Much worse CGI: Clinical Global Impression; FAS: Full analysis set; 1.Stable - Davis SR. J Sex Med 2013;10(12): );.

32 STABLE: Objetivos secundarios Variación promedio por visita no CGI Evaluación de la paciente (FAS) 1 Objetivos secundários: CGI avaliação individual (FAS) Subjects with improvement by visit and treatment (%) Much/very much improved Minimally improved Qlaira No change Minimally worse Qlaira Much worse Much/very much improved Microvlar Minimally improved No change Minimally worse Microgynon Cycle 2 Cycle 4 Cycle 6 Mais pacientes com Qlaira relataram sentir-se melhor no ciclo 6 em comparação c/ o COC adrogênico Microvlar. Much worse CGI: Clinical Global Impression; FAS: Full analysis set; 1.Stable - Davis SR. J Sex Med 2013;10(12): );

33 STABLE: Objetivos secundários Média do ph Vaginal por visita (FAS) 1 Objetivos secundários: Ph vaginal médio por visita (FAS*) % of women by visit and treatment Qlaira < < Qlaira Microvlar Microgynon Qlaira mostrou, em média, melhora semelhante nos sintomas vaginais comparado c/ COC androgênico Microvlar. Baseline Cycle 2 Cycle 6 Final examination FAS: Full analysis set; 1.Stable - Davis SR. J Sex Med 2013;10(12): );

34 STABLE: Objetivos secundarios Variación promedio desde la partir da línea de base en el ASQ (FAS) 1 Objetivo secundario: Reducción promedio de los síntomas vaginales en relación al basal en el QSA (Cuestionario de Síntoma de Atrofia) 0 Change from baseline in ASQ scores Qlaira Microvlar Disminución del score = MEJORIA de los síntomas ASQ: Atrophy Symptom Questionnaire; FAS: Full analysis set; 1.Stable - Davis SR. J Sex Med 2013;10(12): );

35 STABLE: Conclusiones DSF asociada al uso de AOC es compleja y su causa multifactorial Otros efectos de los AOC s deben ser tenidos en cuenta y no solo la naturaleza androgénica de la progestina Resultados fueron contrarios a la creencia de que las progestinas antiandrogénicas, como o DNG, son asociadas a un impacto mayor en la función sexual femenina La sustitución del AOC por Qlaira en pacientes con DSF relacionada al uso de los AOC s resultó en efectos equivalentes al gold standard en términos de la mejora en el deseo sexual y excitación, reducción del disconfort y síntomas vaginales relacionados

36 Como Qlaira puede impactar en la sexualidad Aumento menos pronunciado del SHBG 1 Producción de andrógenos residual por el ovario² Disminución del volumen de sangrado menos anemia³ Menor impacto vaginal 4 Régimen dinámico con niveles estables del estradiol ymenor ILH menos síntomas menstruales 5 Por su buena tolerabilidad esta asociado con mejoría del bienestar físico y psicológico de las pacientes. 6 1 Junge W. Clin Drug Investig 2011; 31 (8): Oettel M. et al. Eur J Contracep Reprod Health Care.1999;4(1): Fraser IS. Et al. Hum Reprod. 2011;26(10); Davis SR. J Sex Med 2013;10(12): Jensen JT. Et al. Eur J Contracep Reprod health care. 2013;18: Nappi RE. Minerva Gynecol 2012;64(1):41 52

37 e Obrigado / Gracias