OLÓGICO: : COMPONENTES Y MECANISMO DE ACCIÓN.

Transcripción

1 EL SISTEMA INMUNOLÓGICO OLÓGICO: : COMPONENTES Y MECANISMO DE ACCIÓN. 1. Introducción. 2. Las defensas del organismo: a) Defensas externas o Barreras Primarias. b) Defensas internas o Barreras Secundarias: Defensas no específicas Inflamación. Fagocitos. El complemento: vía clásica y vía alternativa. El interferón. Defensas específicas: EL SISTEMA INMUNITARIO. Los linfocitos. Los órganos linfoides. Mecanismo de acción de la inmunidad específica. Inmunidad Humoral o mediada por anticuerpos (=inmunoglobulinas): Los Linfocitos B. Las Inmunoglobulinas (=anticuerpos). Tipos de Ig. Funciones de las Ig. Inmunidad Celular o mediada por células (=Linfocitos). Características de la respuesta inmunitaria específica: la memoria inmunológica: Respuesta Inmune Primaria. Respuesta Inmune Secundaria. Los antígenos. El complejo principal de histocompatibilidad (MHC) 3. Tipos de inmunidad: a) Inmunidad natural. b) Inmunidad artificial o adquirida: I. Activa o Vacunación. I. Pasiva o Sueroterapia. 4. Alteraciones del sistema inmunitario: a) Deficiencias inmunitarias: Congénitas (=heredadas) y Adquiridas. b) La Hipersensibilidad: Tipo I (Inmediata o Anafiláctica): Las alergias. Tipo II (Citotóxica) Tipo III (Mediada por complejos inmunitarios) Tipo IV (Retardada) c) Enfermedades autoinmunes. 5. Papel del sistema inmunitario: a) En el cáncer. b) En los trasplantes de órganos. oooooooooooooooooooooooooooooo - 1 -

2 1. INTRODUCCIÓN Todos los organismos están formados por componentes moleculares propios, idénticos en su mayoría a los componentes moleculares de otros seres vivos (sobre todo si pertenecen a la misma especie). Estas moléculas que conforman su identidad bioquímica única son básicamente proteínas y los ácidos nucleicos que las codifican. Pero debido a la relación que los seres vivos mantienen con otros seres vivos y con el medio que los rodea, están constantemente expuestos al peligro de sufrir la invasión de moléculas ajenas a su organismo. La inmunología (de inmunitas= exento, libre) estudia todos los procesos implicados en el rechazo de los organismos a las sustancias extrañas o potencialmente dañinas. Para conservar su identidad biológica, los seres vivos cuentan con una serie de complejos mecanismos defensivos que, en conjunto, se denominan sistema inmunitario. Todos estos mecanismos les permiten protegerse de infecciones microbianas y rechazar moléculas extrañas a su organismo o propias que no son recocidas como tales (autoinmunidad) al sufrir éstas algún tipo de modificación. El funcionamiento del sistema inmunitario de todos los seres vivos se basa en su capacidad para reconocer moléculas extrañas al propio organismo y poner en marcha todos los mecanismos adecuados para eliminarlas o neutralizar su acción. El sistema inmunitario está altamente desarrollado en vertebrados (sobre todo en mamíferos y aves). Los invertebrados tienen mecanismos más sencillos. Los órganos que participan en estos procesos no tienen una continuidad anatómica, pero sí colaboran coordinadamente (=unidad funcional) cuando se ponen en funcionamiento. En este sistema participan células y moléculas producidas por algunas de ellas. Las células son fundamentalmente leucocitos, de los que existen distintos tipos. Todos ellos proceden de células madre de la médula ósea. Se pueden localizar en la sangre, la linfa, los ganglios linfáticos e incluso en los espacios intercelulares. Las moléculas inmunitarias son, básicamente, proteínas específicas (anticuerpos) sintetizadas contra los epítopos 1 (=determinante antigénico) de los antígenos extraños. Aunque en un principio se consideró que la única función del sistema inmunitario era la de rechazar la invasión de microorganismos patógenos, hoy se sabe que tiene muchos más cometidos: Rechazo de cualquier sustancia extraña, incluyendo órganos y tejidos trasplantados. Eliminación de células propias, pero alteradas, como las células tumorales. Reconocimiento de las moléculas propias de cada individuo. Mantenimiento de la identidad molecular del organismo. 1 epítopo: lugar específico del antígeno por el que se va a unir al receptor antigénico de la membrana plasmática. Las moléculas antigénicas tienen muchos epítopos, iguales o distintos entre sí

3 2. LAS DEFENSAS DEL ORGANISMO Antes de que se active el sistema inmunitario para dar respuesta a la entrada de un organismo extraño, los seres vivos cuentan con otros mecanismos muy eficaces también que les ofrecen una protección inmediata: son las defensas externas o barreras pasivas o primarias, de las que podemos distinguir: ESTRUCTURALES. Están formadas por la piel y las mucosas. La integridad de estas estructuras que recubren tanto la superficie corporal externa como las cavidades digestiva y respiratoria, es esencial para evitar la invasión por antígenos extraños, ya que una de las vías principales de invasión se produce cuando estas estructuras están dañadas (heridas, quemaduras, ulceraciones, etc.). El grosor de la piel puede variar desde los 0 5mm en los párpados hasta los 4 mm en las palmas de las manos y plantas de los pies. Los procesos de queratinización y descamación contribuyen a eliminar los microorganismos adheridos a ellas Consisten en sistemas de expulsión que favorecen el arrastre de microorganismos y otras partículas extrañas para evitar su fijación al organismo. Entre ellos destacan el sistema de cilios que recubren las vías respiratorias, cuyo movimiento dirigido hacia el exterior evita que partículas extrañas alcancen las vías respiratorias bajas. También se produce por el flujo de orina desde la vejiga hacia el exterior y por el movimiento intestinal, que permiten la expulsión y arrastre de numerosos microorganismo. MECÁNICAS. BIOQUÍMICAS. Se trata de algunas sustancias y secreciones que actúan como una barrera protectora contrarrestando o neutralizando la acción de ciertos agentes patógenos. Entre ellas destacan: a) La lisozima, enzima presente en lágrimas y saliva, así como en la orina de la mujer embarazada, que actúa rompiendo la pared bacteriana. b) Los ácidos grasos y el ácido láctico, segregados por las glándulas sebáceas de la piel, que al provocar un descenso del ph impiden el crecimiento de muchos microorganismos. c) El jugo gástrico segregado en el estómago protege de los microorganismos que pudieran encontrarse en los alimentos ingeridos, debido al ácido clorhídrico que contiene (al neutralizar la acidez con bicarbonato se ha observado que disminuye la eficacia de esta barrera y se favorece la infección). d) Las secreciones ácidas de la mucosa vaginal proporciona un ambiente desfavorable para la vida y proliferación de microorganismos, generando así una protección a la zona urogenital femenina. ECOLÓGICAS. Se localizan en la superficie externa del organismo y en los aparatos respiratorio y digestivo, donde la biota normal (formada por una flora bacteriana comensal autóctona) compite con cualquier microorganismo potencialmente patógeno impidiendo su entrada mediante la secreción de sustancias de carácter antibiótico que evitarán el asentamiento de bacterias distintas y potencialmente patógenas

4 Únicamente cuando estas barreras se franquean por alguna razón y el elemento invasor penetra en los tejidos del organismo hospedador, se ponen en marcha un segundo y eficaz sistema de defensas internas o barreras secundarias. Estas barreras secundarias o defensas internas pueden dividirse en dos grupos: Las defensas no específicas, que actúan de forma indiscriminada sobre cualquier estructura antigénica. Las defensas específicas, que actúan selectivamente contra antígenos concretos. Ambos mecanismos se encuentran interrelacionados y se complementan para conseguir una eficacia mayor. 1. LAS DEFENSAS NO ESPECÍFICAS. a) LA INFLAMACIÓN. Cuando una estructura extraña consigue atravesar las barreras pasivas de un ser vivo, éste pone en marcha rápidamente la respuesta inflamatoria, que, a su vez, activa y coordina las otras defensas no específicas. El proceso inflamatorio es un sistema muy eficaz para preparar los mecanismos de respuesta que se desencadenarán con posterioridad a la invasión por los antígenos invasores. La inflamación se manifiesta con unos síntomas característicos: calor, enrojecimiento, dolor y tumefacción (=hinchazón) de la zona afectada. El proceso se lleva a cabo en cuatro etapas: 1. Producción de un estímulo (que suele ser la entrada del microorganismo, de una sustancia tóxica u otro agente extraño). 2. Las células lesionadas liberan unas sustancias denominadas mediadores de la inflamación, entre las cuales se encuentran: - Factor de estimulación de la leucocitosis. Provoca el incremento de fagocitos al estimular su liberación a partir de la médula ósea. - Leucotrienos. Son sustancias producidas tanto por leucocitos basófilos como por los mastocitos (=células cebadas), relacionados con los anteriores, pero a diferencia de ellos no circulan por la sangre sino por los tejidos (especialmente en el conjuntivo y en las mucosas). Provocan una atracción (=quimiotaxis) sobre los fagocitos y aumentan la permeabilidad de los capilares sanguíneos. - Histamina y bradiquinina. Son vasodilatadores que también aumentan la permeabilidad capilar. También estimulan las terminaciones nerviosas provocando la sensación de dolor. - Prostaglandinas E. Provocan una vasodilatación prolongada, a la vez que atraen y activan a los fagocitos. También aumentan la sensibilidad de los receptores del dolor a la histamina y bradiquinina. - Los componentes del sistema de complemento, que provocan vasodilatación y atraen y activan a los fagocitos (sobre todo los componentes C3a y C5a). - Productos bacterianos. Algunas sustancias procedentes del metabolismo bacteriano cuando son destruidas atraen y activan a los fagocitos

5 3. Los mediadores actúan sobre los capilares de la zona afectada causando los siguientes efectos: - Incremento de los leucocitos circulantes en sangre. - Vasodilatación. - Aumento de la permeabilidad celular. - Activación de los fagocitos. - Quimiotactismo sobre éstos. 4. Aparición de las consecuencias de los efectos anteriores: - Un número mayor de leucocitos produce un incremento de las acciones defensivas. - La vasodilatación incrementa el riego sanguíneo de la zona afectada y la afluencia de elementos defensivos, tanto leucocitos como moléculas de anticuerpo y del complemento. - El incremento de la permeabilidad de los capilares favorece la salida de fagocitos, anticuerpos, complemento y fibrinógeno hacia los tejidos infectados. La salida de los fagocitos se consigue por la separación de las células endoteliales que forman la pared del capilar (=diapédesis). El fibrinógeno extravasado coagula y produce un aislamiento de la zona afectada, que dificulta la diseminación del agente invasor hacia otros lugares. - La activación de los fagocitos hace que sean más eficaces en la eliminación de los agentes invasores. - El quimiotactismo resulta esencial para localizar el lugar de la infección y atraer hacia él una gran cantidad de fagocitos. Como hemos visto, la respuesta inflamatoria facilita la llegada de las células (fagocitos) y de las moléculas (anticuerpos y componentes del sistema de complemento) que actuarán sobre el organismo invasor. La actuación de las moléculas de anticuerpos forma parte de las defensas específicas del organismo, mientras que la intervención de los fagocitos y las moléculas complemento lo son de las defensas no específicas. b) LOS FAGOCITOS. Son un tipo de leucocitos con la capacidad de realizar procesos de fagocitosis. Se trata de células con movimiento ameboide gracias a la presencia de pseudópodos y con capacidad de destruir tanto sustancias extrañas como células (envejecidas o tumorales), a las que engloban con sus pseudópodos para luego digerirlas en el citoplasma. Estas células pertenecen a dos categorías de leucocitos: a) Leucocitos de la línea mieloide, que se forman en la médula ósea. Hay dos grupos: - Granulocitos polimorfonucleares: Eosinófilos, Basófilos y Neutrófilos (=micrófagos). Presentan un núcleo polilobulado y con numerosos gránulos citoplasmáticos (que en realidad son fagosomas en plena actividad fagocítica)

6 - Monocitos: Carentes de gránulos citoplasmáticos y núcleo polilobulado. Cuando salen de los capilares sanguíneos (=diapédesis) hacia los tejidos circundantes incrementan su tamaño y su capacidad fagocítica y se transforman en macrófagos, que pueden desplazarse o permanecer fijos (en este caso pasan a llamarse histiocitos, ya que se distribuyen por todos los tejidos, apareciendo en mayor número en: alvéolos pulmonares, bazo, hígado -donde se denominan células de Kupffer-, y la piel -en las células de Langerhans-, formando el llamado Sistema Retículo Endotelial, aunque es más correcto utilizar la denominación de Sistema Mononuclear Fagocítico (SMF), ya que se ha comprobado que las células endoteliales y reticulares no tienen relación con la actividad de este sistema, ni siquiera con los macrófagos, principales componentes del SMF). b) Leucocitos de la línea linfoide (=linfocitos). Se van a formar en los órganos linfoides primarios, esto es, en el timo y en la médula ósea. Según donde se realice el proceso se producirán dos tipos distintos: los linfocitos T y los linfocitos B. Linfocitos T Linfocitos B Linfocitos no B no T Todas las células que participan en la respuesta inmunitaria, tanto en la específica como en la no específica, derivan de una célula madre hematopoyética pluripotencial (=stem cell), que reside en la médula ósea y en el hígado fetal. De ella se van a diferenciar las dos estirpes celulares mencionadas anteriormente. Funciones de los Fagocitos Forman una línea defensiva inespecífica y de gran importancia, ya que eliminan cualquier microorganismo o estructura extraña en los tejidos invadidos. Su actuación se lleva a cabo por fagocitosis. Para que la fagocitosis sea eficaz es necesaria la activación previa de los fagocitos, lo cual se consigue gracias a los mediadores de la inflamación (prostaglandinas, complemento y productos bacterianos), así como ciertas sustancias producidas por los linfocitos. Esta activación consiste en la producción de moléculas glucoproteicas en la membrana celular del fagocito que van a incrementar su capacidad de adhesión a cualquier partícula extraña. Los primeros fagocitos en actuar van a ser los histiocitos presentes en el propio tejido invadido; debido a su limitada capacidad fagocítica, enseguida comienza la acción de los neutrófilos sanguíneos (5-25 microorganismos antes de morir) de los capilares cercanos. Posteriormente acuden los macrófagos libres (con mayor capacidad fagocítica: hasta 100 microorganismos antes de morir)

7 El proceso fagocítico Ocurre en cuatro etapas: a) Unión a la partícula que se va a fagocitar mediante los receptores glucoproteicos. Esta unión se favorece por la presencia de unas moléculas denominadas opsoninas, que sirven como puentes entre los receptores del fagocito y la pared bacteriana. Las bacterias que estén previamente opsonizadas (= recubiertas de opsoninas) serán fagocitadas con más facilidad. Las opsoninas más importantes son los anticuerpos y ciertos componentes del sistema de complemento, que se han unido a la superficie de las bacterias al detectarse su presencia. b) Ingestión por medio de pseudópodos, con la formación de un fagosoma. c) Muerte y digestión intracelular del microorganismo mediante la acción de los enzimas lisosómicos (como la lisozima), que al liberarse en el fagosoma pasa a formar el fagolisosoma. d) Expulsión de los restos no digeridos (por exocitosis). El conjunto de restos bacterianos, fagocitos y otras células muertas constituye el pus, que va a supurar en las heridas infectadas. Algunos microorganismos han desarrollado mecanismos para resistir la fagocitosis; entre estos destacamos: La presencia de cápsulas protectoras (en Streptococcus pneumoniae). La capacidad de supervivencia y reproducción dentro de los mismos fagocitos (Mycobacterium tuberculosis o bacilo de Koch, causante de la tuberculosis). Cuando los patógenos son demasiado grandes para ser fagocitados (como es el caso de parásitos: tenias y otros parásitos invertebrados) se lleva a cabo un proceso denominado desgranulación, que es llevado a cabo por los eosinófilos, y que consiste en la liberación de una serie de productos tóxicos para atacar a los patógenos que se encuentren en sus cercanías

8 Estos eosinófilos actúan como inhibidores en los procesos inflamatorios, sobre todo en los de orígen alérgico, mediante la secreción de enzimas que destruyen la histamina y los leucotrienos. Algunos leucocitos, como los basófilos y mastocitos (derivados de éstos), liberan histamina, que es un mediador de la inflamación. Los macrófagos (=monocitos extravasados) cooperan con los linfocitos, produciendo un conjunto de sustancias que los activan y así favorecen el reconocimiento e identificación de los distintos antígenos. Existe, por tanto, una clara interrelación entre las defensas específicas y no específicas de nuestro organismo. c) EL SISTEMA COMPLEMENTO El complemento es un sistema de proteínas (cerca de 30, a las que se llama componentes), presentes en el plasma sanguíneo, que colaboran eficaz y rápidamente en el proceso defensivo. Su nombre deriva de la capacidad para complementar y potenciar la acción de los anticuerpos. Este sistema va a desempeñar tres funciones importantes: a) Actuar como mediador en la inflamación, gracias a la acción de los componentes C3a y C5a. b) Interviene en la opsonización de células extrañas facilitando la acción por los fagocitos y los anticuerpos. El componente C3b es el más importante. c) Provoca la lisis de las células invasoras por rotura de su membrana plasmática. En este proceso participan varios componentes que forman un complejo proteico adherido a ella. Para que todas estas acciones se puedan realizar es necesario que se lleve a cabo su activación. Este proceso consiste en la interacción de unos componentes con otros por medio de reacciones en cascada, donde el producto final de una reacción cataliza la reacción de la siguiente. De esta forma se consigue amplificar notablemente el proceso con muy pocas moléculas iniciales. La activación del complemento Puede iniciarse de dos formas: 1. Vía Clásica: La activación se produce por la aparición de anticuerpos unidos a los antígenos correspondientes. Debido a la necesidad de anticuerpos, este proceso está implicado en la inmunidad específica humoral. 2. Vía Alternativa: No es necesaria la presencia de anticuerpos, por lo que es importante en las primeras etapas de la infección, cuando aún no se han producido éstos. La activación se desencadena al unirse algunos componentes a los polisacáridos que se encuentran sobre la superficie de las bacterias. Esta vía está incluida únicamente en la inmunidad no específica

9 La activación provoca la escisión del componente C3 en dos subunidades: C3a y C3b; la primera es un mediador de la inflamación y la segunda es una opsonina). Además, este componente C3b desencadena la llamada vía terminal del complemento, en la que el componente C5 se escinde en C5a (que también es un mediador de la inflamación) y C5b. A partir de éste y tras varias etapas, se origina un complejo proteico (formado por 14 moléculas del componente C9) que se adhiere a la membrana bacteriana y forma un canal que la perfora. Como consecuencia se produce la lisis celular. La vía terminal participa también en la eritrolisis producida por incompatibilidad entre diferentes grupos sanguíneos, tanto del sistema ABO como del sistema Rh. d) EL INTERFERÓN Se denomina interferón a un conjunto de pequeñas proteínas plasmáticas producidas por algunos tipos celulares como los linfocitos T, las células asesinas naturales (NK), los leucocitos o los fibroblastos, cuando son atacadas por algún virus, impidiendo así que la infección se propague. En el ser humano hay tres tipos de interferón: α, β y γ. Los interferones α y β se producen y se liberan si los leucocitos y fibroblastos quedan infectados por un virus. Al unirse a otras células vecinas las estimulan para que produzcan unas proteínas denominadas proteínas antivirales (AVP) que actuarán bloqueando la replicación de los virus cuando sean infectadas por ellos. El interferón γ es producido por linfocitos T y por células asesinas sanas cuando son sensibilizadas por antígenos extraños de virus, bacterias o células tumorales. Este interferón parece potenciar el efecto de los linfocitos, células asesinas y macrófagos para destruir células infectadas o tumorales. El interferón actúa, pues, en dos niveles: - por un lado evita la replicación vírica de células aún sanas. - por otro favorece la destrucción de las células ya infectadas o tumorales

10 Las moléculas de interferón realizan otras acciones: activan a los macrófagos y linfocitos B. modulan la síntesis de anticuerpos y otras sustancias reguladoras (linfocinas). El interferón es menos efectivo ante determinados virus muy virulentos que inhiben la síntesis proteica de la célula infectada, antes de que ésta haya podido sintetizar estas proteínas. Es característica del interferón la acción protectora frente a todos los virus que puedan infectar a las células de los organismos de una especie; en cambio, no presenta acción protectora en las células de los individuos de otra especie, es decir, presenta una especificidad a nivel de organismo invadido, no de virus. Por ingeniería genética se ha podido obtener interferón humano, que se aplica satisfactoriamente en el tratamiento de herpes, algunas hepatitis crónicas y ciertos tipos de leucemias. 2. LAS DEFENSAS ESPECÍFICAS: EL SISTEMA INMUNITARIO. A diferencia de las anteriores, éstas únicamente se producen frente a un tipo concreto de antígenos; para cada antígeno extraño se genera una respuesta que actúa de forma específica contra él. Además de la especificidad, esta respuesta tiene otra característica importante: una vez detectado el antígeno, se crea una memoria inmunitaria que permite rechazar el mismo antígeno, incluso con mayor efectividad, cuando vuelve a aparecer. Las células implicadas en esta respuesta específica son los linfocitos. LOS LINFOCITOS Son los leucocitos de la serie linfoide; a diferencia de otros linfocitos, no pueden formar pseudópodos, por lo que no son móviles ni tampoco fagocitan. Sin embargo tienen la capacidad de reconocer antígenos específicos; por este motivo producen una respuesta inmune específica. Existen tres tipos: Linfocitos B. Sintetizan proteínas específicas (=anticuerpos) ante la presencia de antígenos. Como la mayoría de estos anticuerpos se pueden difundir por los líquidos orgánicos, la inmunidad que producen se denomina humoral (=humor líquido)

11 Linfocitos T. Son los responsables de la inmunidad celular, pues no producen anticuerpos, sino que provocan la muerte de ciertas células alteradas (=no deseadas). También algunos de ellos regulan la actuación del sistema inmunitario. Linfocitos no-b no-t. También destruyen células diana, pero de una forma más inespecífica que los anteriores. LOS ÓRGANOS LINFOIDES Son aquéllos que están relacionados con la formación, maduración o acumulación de linfocitos. Se distinguen dos tipos según la función que desempeñan: a) Órganos Linfoides Primarios: Son aquéllos en los que se produce la maduración definitiva de los linfocitos. A este grupo pertenecen: la médula ósea roja y el timo (en aves se denomina bolsa de Fabrizio, una zona localizada en el intestino posterior, de ahí lo de linfocitos B). Médula ósea roja. En adultos se encuentra en el interior de los huesos planos, huesos cortos y en las epífisis de los huesos largos. Aquí se encuentran las células madre precursoras de los linfocitos. Estas células madre pueden madurar en la propia médula ósea, transformándose en linfocitos B, o salir de ella. Timo. Glándula importante para el desarrollo de los linfocitos T, situada detrás del esternón, que alcanza su máximo desarrollo durante la pubertad, para luego ir atrofiándose. Algunas células madre de la médula ósea migran hasta el timo y en él se transforman en linfocitos T. Aquí son sometidos a una intensa selección, que provoca que el 95% de ellos sean eliminados y que sólo el 5% restante migre a los órganos linfoides secundarios donde acabarán convirtiéndose en linfocitos T. b) Órganos Linfoides Secundarios: Son aquéllos en los que se van a producir todas las transformaciones necesarias para que se conviertan en células activas, de modo que los linfocitos puedan reaccionar contra antígenos específicos. A este grupo pertenecen: el bazo, los ganglios linfáticos y el tejido linfoide difuso o con folículos linfáticos. El bazo. Es un órgano de unos 200 gramos en la especie humana, encargado de filtrar la sangre, eliminando eritrocitos y leucocitos defectuosos. También presenta unas zonas ricas en linfocitos B y T. Los ganglios linfáticos. Su función es similar a la del bazo. Se encargan de filtrar la linfa, gracias a las células macrofagocitarias de su interior. En el ser humano se concentran en las ingles, las axilas, la zona cervical y subclavicular. Su inflamación es indicio de la existencia de una infección microbiana y de la acción del sistema inmunológico

12 El tejido linfoide difuso o asociado a las mucosas (MALT). Suelen estar formados por agregados de folículos linfáticos, donde se pueden encontrar linfocitos, células plasmáticas y fagocitos aislados. Se suelen asociar con el epitelio de revestimiento de cavidades internas, por lo que se denominan también estructuras linfoepiteliales. Las más importantes son: las amígdalas, el apéndice, las adenoides y las placas de Peyer del intestino delgado. MECANISMO DE ACCIÓN DE LA INMUNIDAD ESPECÍFICA La respuesta inmunitaria específica engloba un conjunto de procesos muy complejos en los que participan numerosos tipos de células y sustancias. Entre ellos se establecen relaciones, de forma que todos estos componentes participan de forma directa o indirecta en el resultado final sobre el organismo. A pesar de esta complejidad, la respuesta específica sigue siempre las siguientes fases: 1. Identificación y reconocimiento del antígeno extraño. El primer paso es detectar la presencia de sustancias extrañas que hayan podido entrar en el organismo, que se realiza mediante el contacto de los antígenos con unas determinadas moléculas existentes en la membrana de los linfocitos. Estas moléculas son anticuerpos (en el caso de los linfocitos B) y receptores de antígenos TCR- (en el caso de los linfocitos T). El mecanismo de identificación consiste en un acoplamiento espacial entre los determinantes antigénicos y los receptores de los linfocitos. Se trata, pues, de un reconocimiento morfológico. Aunque en algunos casos los antígenos son reconocidos directamente, lo habitual es que sea necesaria la intervención de las llamadas células presentadoras de antígenos (CPA), que tienen la capacidad de fagocitar las estructuras antigénicas (bacterias, y otras sustancias) y, tras su digestión intracelular, sitúan determinados fragmentos de estos antígenos sobre su superficie. Ahora estas células se van a dirigir a los órganos linfoides donde se encuentran los linfocitos. Así, los antígenos son presentados a los linfocitos para un reconocimiento rápido y eficaz. 2. Activación de los linfocitos Tras el reconocimiento del antígeno, los linfocitos sufren unos cambios metabólicos y fisiológicos y comienzan a dividirse activamente. Se produce ahora un importante aumento en el número de linfocitos y se ponen en marcha una serie de mecanismos para activarlos. En esta activación también participan los macrófagos. 3. Desencadenamiento de la respuesta inmunitaria Una vez activados, los linfocitos llevan a cabo su función defensiva. Los linfocitos B se van a transformar en células plasmáticas, que producen gran cantidad de anticuerpos específicos contra el antígeno correspondiente

13 Por su parte, los linfocitos T atacan a las células portadoras del antígeno (=células diana) y causan su destrucción (=lisis). La respuesta inmunitaria debe estar perfectamente regulada para evitar una actuación defensiva excesiva o deficitaria, lo que se consigue mediante la acción de otros tipos de linfocitos T. LA INMUNIDAD HUMORAL (=MEDIADA POR ANTICUERPOS) Se denomina inmunidad humoral al conjunto de mecanismos inmunitarios en los que intervienen proteínas específicas fabricadas contra los antígenos que se difunden por los fluidos del organismo. Estas proteínas son los anticuerpos y su difusión se realiza por la sangre, la linfa, los líquidos intersticiales y las secreciones donde llevan a cabo su acción. La síntesis de estos anticuerpos se realiza por los linfocitos B. Los linfocitos B También llamados células inmunocompetentes, se forman y diferencian en la médula ósea, donde adquieren la capacidad para producir anticuerpos. Proceden de linfoblastos pre-b, localizados hacia las 8-9 semanas de gestación en el hígado fetal y más tarde en la médula ósea, donde maduran (en las aves se originan en un órgano llamado bolsa de Fabricio, de ahí que se llamen B, ya que fue aquí donde se descubrieron). Adquieren receptores de membrana, denominados BCR, capaces de reconocer a los antígenos. Cuando se activan se transforman en células plasmáticas productoras de anticuerpos. En la médula ósea se generan millones de linfocitos B, genéticamente diferentes, donde cada uno fabricará anticuerpos distintos, debido al proceso de fragmentación y posterior reagrupamiento que sufre parte de su ADN (=reordenamiento génico). Cada linfoblasto pre-b adquiere un lote de genes distinto, que se mezclan y recombinan al azar durante el proceso de maduración en la médula ósea. Así, cada linfocito B maduro contiene una combinación génica única, que se va a expresar bajo la forma de un único receptor de membrana que permitirá el reconocimiento de un único tipo de antígeno. Los genes implicados en el ser humano se localizan en los cromosomas 2, 14 y 22. De esta forma, a partir de unos pocos genes iniciales, se obtiene una gran cantidad de combinaciones génicas distintas, lo que explica la gran variedad de anticuerpos existentes (se calcula que se pueden sintetizar unos mil millones de anticuerpos distintos, aunque cada linfocito, y su línea de descendencia, produce un único tipo de anticuerpo específico)

14 Tras la unión específica del antígeno con su anticuerpo correspondiente, los linfocitos B se activan. Esta activación consiste en una rápida división de estas células para dar lugar a una serie o clon de células iguales productoras del mismo anticuerpo. De esta manera aumenta tanto el número de linfocitos como el de anticuerpos fabricados. Así, la propia aparición del antígeno sería la causa de una selección clonal por la que se obtiene un gran número de linfocitos B. Algunos anticuerpos permanecen fijos sobre la membrana del linfocito y otros se liberan. Esta teoría de la selección clonal, elaborada por F. M. Burnet, permite explicar por qué se producen grandes cantidades de anticuerpos específicos tras la introducción de un determinado antígeno; es el propio antígeno el que, por su unión específica al linfocito, de entre los millones existentes, induce a éste a originar un clon encargado de rechazarlo. Los linfocitos que no contactan con el antígeno específico no se activan, pero siguen disponibles por si éste aparece en un futuro. Las células plasmáticas producidas se caracterizan por su elevado tamaño y por una enorme capacidad de producción de anticuerpos ( moléculas/célula/minuto). Pero no todas sintetizan anticuerpos, algunas quedan como linfocitos B de memoria, con vida ilimitada y que forman una reserva inmunitaria para exposiciones futuras al mismo antígeno. Tanto unas como otras se acumulan en la zona cortical de los ganglios linfáticos del organismo, desde donde pasan a la linfa y de ésta a la sangre. La activación de los linfocitos B se intensifica mucho por la acción de las interleucinas, sustancias generadas por los macrófagos y algunos tipos de linfocitos T. Las Inmunoglobulinas (=gammaglobulinas) o Anticuerpos Se trata de proteínas del grupo de las globulinas que contienen una pequeña parte glucídica, que se unen específicamente a los antígenos. Como se ha dicho, son producidos por los linfocitos B. Cada molécula consta de cuatro cadenas polipeptídicas, dos de mayor tamaño o cadenas pesadas (H) y dos más pequeñas o ligeras (L). Cada cadena pesada consta de unos aa, mientras que las ligeras solo tienen aa, existiendo dos clases de cadenas pesadas y cinco clases de cadenas ligeras. Las cuatro cadenas de cada Ig son iguales dos a dos (las dos pesadas y las dos ligeras)

15 Existen puentes disulfuro entre las dos cadenas pesadas, así como entre las cadenas pesadas y las cadenas ligeras, que le proporcionan estabilidad y le confieren una estructura en forma de Y. Cada molécula de anticuerpo (Ac) posee una región constante, idéntica para cada uno de los tipos de Ig, pero diferentes entre ellos. Esta región constante es la encargada de la unión a la membrana de los linfocitos B, a los fagocitos o al complemento, según los casos. Está formada por una parte de las cadenas pesadas y de las ligeras. También hay una región variable, diferente en cada anticuerpo específico, localizado en el extremo opuesto de las cadenas ligeras y pesadas. Esta región corresponde a los extremos de los brazos de la Y, donde se sitúan los extremos amino terminal de las cadenas polipeptídicas 1. Cadena ligera. 2. Cadena pesada. 3. Zona variable cadena H. 4. Zona constante cadena H. 5. Zona variable cadena L. 6. Zona constante cadena L. 7. Parátopos. 8. Zona bisagra. 9. Puentes disulfuro. 10. Glúcido. De este modo, cada molécula de anticuerpo pude unirse a dos moléculas de antígeno y se dice que su valencia es 2. Algunos tipos de anticuerpo pueden formar asociaciones (dímeros o pentámeros) formados por dos o por cinco monómeros unidos. La parte glucídica del anticuerpo se halla unida covalentemente a la región constante; su función no está clara, aunque se cree que interviene en la secreción de la Ig o en su protección ante el ataque enzimático. Los anticuerpos se encuentran en la sangre, en muchas secreciones (saliva, mucus, leche, semen), así como en los líquidos intersticiales y en la membrana de los linfocitos B. Según su localización, los anticuerpos pueden dividirse en dos categorías: a) Anticuerpos de superficie: son los receptores de los antígenos, que quedan adheridos a la membrana del linfocito B. b) Anticuerpos libres: Circulan por la sangre y son segregados al exterior de la célula, donde pueden llegar a constituir el 20% de las proteínas totales del plasma sanguíneo

16 TIPOS DE INMUNOGLOBULINAS Según la composición y estructura de sus cadenas polipeptídicas, su localización y su función, se distinguen 5 tipos de anticuerpos: Inmunoglobulinas G (Ig G) Son monoméricas y se localizan en la sangre y en los líquidos extracelulares.). Funcionan como antitoxinas, ya que neutralizan las exotoxinas al unirse a ellas. Son las más abundantes en la respuesta inmunitaria secundaria, que se produce siempre que se detecta un antígeno con el que ya ha existido un contacto anterior. Atraviesan la placenta materna, por lo que inmunizan el feto contra los antígenos para los que la madre gestante es inmune. En la especie humana pueden llegar a alcanzar el 75% de los anticuerpos circulantes. Están formadas por dos cadenas pesadas y dos ligeras a las que se unen moléculas de oligosacáridos. Además de unirse a los antígenos, estas gammaglobulinas son capaces de activar tanto el complemento como a los fagocitos sanguíneos (macrófagos y micrófagos), pues actúan como opsoninas. Inmunoglobulinas M (Ig M) Son pentaméricas, formadas por cinco monómeros de anticuerpos unidos por puentes disulfuro y por una cadena polipeptídica denominada J. Se encuentran en la sangre y los líquidos extracelulares, así como en la superficie de los linfocitos B, donde reconocen a los antígenos. Son muy eficaces en la activación del complemento y provocan la precipitación de antígenos solubles. Son los primeros en formarse tras la primera exposición a un antígeno nuevo (respuesta inmunitaria primaria). Representan un 10% del total de las Ig circulantes en sangre. Las Ig M tienen 10 lugares de unión para los antígenos, así como una gran avidez por moléculas o microorganismos antigénicos polivalentes, como los virus. También se encargan de activar el complemento y los macrófagos. Inmunoglobulinas A (Ig A) Representan el 10% de las Ig circulantes en sangre. Están formadas por cuatro cadenas polipeptídicas, dos cadenas L y dos cadenas H, aunque este monómero puede asociarse con otro o con dos más mediante una cadena J, dando dímeros o trímeros. Además presenta una cadena polipeptídica denominada componente secretor, por eso también se conoce como Ig A secretora

17 Se forman en estructuras linfoides subepiteliales y aparecen tanto en sangre como en secreciones (leche, mucus, saliva, lágrimas), colaborando en la eficacia de las barreras primarias de defensa. Su función básica consiste en proteger las mucosas de la invasión microbiana; esta acción es fundamental para evitar la fijación de los virus, pues las Ig A se unen a lugares de la cápsida del virus por los que éstos se adhieren a las células del hospedador. Su componente secretor impide que estas Ig sean hidrolizadas por las enzimas proteolíticas del líquido en el que se encuentren. Inmunoglobulinas D (Ig D) Son monoméricas. Se componen de dos cadenas L y dos H. Son anticuerpos de la superficie de los linfocitos B que sirven como receptores de antígenos específicos, participando también en la estimulación de la producción de otros anticuerpos. Inmunoglobulinas E (Ig E) También aparecen como monómeros. Pueden encontrarse en la sangre y en los líquidos extracelulares. Al unirse a la membrana de los leucocitos eosinófilos provocan su desgranulación, es decir, la secreción de enzimas digestivas y de otras moléculas que actúan sobre estructuras que no pueden ser fagocitadas debido a su tamaño (parásitos, por ejemplo). También se unen a los basófilos y a los mastocitos, lo que causa también su desgranulación. Como consecuencia, se producen alteraciones no deseadas (alergias). Su concentración en sangre es muy baja. FUNCIONES DE LAS INMUNOGLOBULINAS La unión de los anticuerpos a los antígenos específicos se traduce en una serie de efectos, tanto directos como indirectos

18 1. Efectos Directos: Tras esta unión se desencadenan las denominadas reacciones antígenoanticuerpo o reacciones serológicas, entre las que se distinguen las siguientes: a) NEUTRALIZACIÓN: La unión elimina los efectos negativos que tiene sobre el organismo invadido. Se incluyen en este tipo de reacciones los anticuerpos que actúan como antitoxinas, bloqueando las exotoxinas producidas por algunos microorganismos, así como a otros productos tóxicos que pudieran haber invadido el organismo. También se incluyen aquí las acciones de algunos anticuerpos cuando se unen a las cápsidas de algunos virus, impidiendo la adhesión de éstos a las superficies celulares. b) PRECIPITACIÓN: Cuando un antígeno presenta dos o más sitios de unión a los anticuerpos se forma un gran agregado de ambos tipos moleculares. Esto va a permitir que los antígenos solubles precipiten, haciéndose más fácil el ataque de los fagocitos. La precipitación es máxima cuando las concentraciones de antígeno y anticuerpo son iguales, y disminuye cuando son distintas. Este hecho se utiliza en laboratorio para investigar la existencia de un antígeno y averiguar la concentración en la que se encuentra un determinado anticuerpo en la sangre. c) AGLUTINACIÓN: Siempre que los antígenos forman parte de una célula o de una partícula, la unión con los anticuerpos origina puentes entre ellas. Como consecuencia se forman agregados, lo que facilita su destrucción. Los antígenos de la superficie celular que provocan la aglutinación se denominan aglutinógenos, mientras que sus anticuerpos específicos se llaman aglutininas. Existe un tipo de aglutinación, denominada aglutinación pasiva, que consiste en la adherencia de antígenos solubles a la membrana de algunas células (ej. los eritrocitos); más tarde los anticuerpos se unen a esos antígenos para producir la aglutinación de estas células. También se usa esta prueba en estudios de laboratorio (ej. reconocimiento de grupos sanguíneos). 2. Efectos Indirectos: La unión del anticuerpo al antígeno permite una acción posterior que facilita su eliminación mediante una serie de efectos, entre los que se encuentra la opsonización (que facilita su fagocitosis) y la activación del complemento por la vía clásica (que origina mediadores de la inflamación y también opsoninas)

19 LA INMUNIDAD CELULAR (=MEDIADA POR CÉLULAS) Además de la acción de los anticuerpos sobre los antígenos, existe otro proceso defensivo denominado inmunidad celular, en el que no hay producción de anticuerpos, sino que son un tipo de células muy concreto las que se van a encargar de llevarla a cabo. Las células implicadas en ente tipo de respuesta son los linfocitos T y los linfocitos no-b no-t. Este proceso resulta muy eficaz en la destrucción de: Células extrañas a un organismo que proceden de otro distinto, aunque sea de la misma especie (ej. en órganos trasplantados). Células propias tumorales. Células infectadas por virus. Células que contienen un microorganismo de crecimiento intracelular (ej. bacteria Gén. Mycobacterium, o el protozoo Gén. Leishmania). Los linfocitos T Proceden de linfoblastos pro-t de la médula ósea, que van a migrar hacia el timo, donde se produce el proceso de maduración, caracterizado, entre otras cosas, por la adquisición de receptores de membrana particulares, denominados TCR (=receptores de células T). Como consecuencia de este proceso se diferencian básicamente tres estirpes de linfocitos T, según el tipo de molécula que lleve en su membrana plasmática o molécula CD (=cluster of differentiation grupo de diferenciación): 1.- LINFOCITOS CD4, también llamados T4. En esta estirpe destacan: 1.1. Linfocitos T H (Helpers, auxiliares o cooperadores). Son los que actúan en primer lugar, activando a otros linfocitos T y linfocitos B, por lo que son los responsables del desencadenamiento de la respuesta inmunitaria, aunque no se activan hasta que una célula presentadora de antígeno (ej. un macrófago) les muestra el antígeno procedente de un agente infeccioso Linfocitos T D. Provocan un aumento del número y de la actividad de los macrófagos. Intervienen en los procesos de hipersensibilidad de tipo IV o retardada, ya que aparece horas después del contacto con el antígeno, en individuos sensibilizados por un contacto anterior. 2. LINFOCITOS CD8, también llamados T8. También se distinguen dos estirpes: 2.1. Linfocitos T C (citotóxicos). Provocan la destrucción de las células extrañas portadoras del antígeno específico o las células propias que hayan sido infectadas, especialmente por un virus, y contengan dicho antígeno, mediante la liberación de citotoxinas (como las perforinas), que provocan la aparición de poros en la membrana de la célula diana; también son responsables de la hipersensibilidad retardada y del rechazo a injertos

20 2.2. Linfocitos T S (supresores). Actúan mediante un proceso inverso al de los linfocitos T H. Su misión consiste en atenuar la respuesta inmunitaria, y entran en juego cuando se trata de detenerla, una vez eliminado el antígeno. De esta forma impiden una respuesta inmunitaria excesiva o desproporcionada. Todos los linfocitos T actúan de forma específica contra las células diana que portan antígenos extraños en su superficie. Poseen receptores de antígenos, los cuales poseen una región constante unida a la membrana celular y una región variable encargada de reconocer y unirse al antígeno. A diferencia de los receptores de antígenos de los linfocitos B, los receptores de los linfocitos T no pueden identificar antígenos libres y, además, deben reconocer simultáneamente el antígeno extraño y una molécula propia (=autoantígeno) de la célula diana en la que se encuentran. Cómo se produce el proceso de reconocimiento de antígenos por los linfocitos T? Una célula del hospedador, habitualmente un fagocito, captura un elemento extraño y, tras su digestión intracelular, sitúa alguno de sus antígenos sobre su propia membrana plasmática. Este determinante antigénico (=epítopo) suele ser un pequeño péptido derivado de la molécula que el fagocito acaba de digerir y que ha sido procesada sólo parcialmente. Una vez en la membrana se va a combinar con una glucoproteína específica de cada individuo, denominada autoantígeno, para dar lugar a un complejo antigénico. Esto va a convertir a este fagocito en una célula presentadora de antígenos. El complejo antigénico formado se une ahora al receptor antigénico del linfocito T, produciéndose la activación de éste. Los autoantígenos son codificados por el llamado complejo principal de histocompatibilidad (MHC), que es una región de nuestro genoma localizada en el cromosoma 6 (lo veremos más adelante). Se distinguen dos clases de autoantígenos codificados por el MHC: a) Los de la clase I (=MHC tipo I). Se encuentran en todas las células nucleadas del organismo. b) Los de la clase II (MHC tipo II). Solo se localizan en las células presentadoras de antígenos y en los linfocitos B. Los receptores antigénicos de los linfocitos T8 (tanto los T c como los T s ) únicamente son capaces de reconocer los complejos antigénicos formados por antígenos extraños y autoantígenos MHC de la clase I. Por el contrario, los receptores antigénicos de los linfocitos T4 (T h y T d ) sólo reconocen los de la clase II

21 Una vez producido el reconocimiento por parte de los linfocitos T, estos se activan. En el proceso interviene un complejo proteico de la propia membrana, denominado CD3, que transmite (aún no se conoce cómo) una señal al interior del linfocito. Los primeros en activarse son los linfocitos T H. Esta activación se potencia por la presencia de interleucina-1 (IL-1) (una sustancia que producen y liberan los macrófagos). Cuando los linfocitos T H se activan, liberan también otra sustancia, la interleucina-2 (IL-2), que incrementa notablemente su estimulación, es decir, se produce una autoestimulación de los T H por medio de la IL-2, que es más potente que la de la IL-1. Además, durante el periodo de activación, se van formando sobre la membrana de los linfocitos T H nuevos receptores para la IL-2 (pasan de 100 recep/linfocito a recep/linfocito). La IL-2 también activa a los linfocitos T C y T S

22 Funciones de los Linfocitos T Una vez han sido activados, los linfocitos T provocan una acción citotóxica y regulan la respuesta inmunitaria. a) CITOTOXICIDAD La acción citotóxica consiste en la lisis de las células diana por los linfocitos T C. Las células diana pueden ser cualquier célula del propio individuo que tenga en su superficie complejos antigénicos formados por autoantígenos del MHC de la clase I + antígenos extraños (como ocurre en las células infectadas por virus), o bien antígenos anormales (caso de las células cancerosas). Tras la unión entre la célula diana y el linfocito T C, éste segrega unas proteínas denominadas perforinas, que producen orificios en la membrana de la célula diana, semejantes a los que produce el complemento; como resultado, la célula diana muere. También se puede producir la activación de las endonucleasas de la célula diana, lo que provoca igualmente su muerte. b) REGULACIÓN DE LA RESPUESTA INMUNITARIA Los linfocitos T H y T S desempeñan una función reguladora del sistema inmunitario para que actúe con la máxima eficacia impidiendo acciones inadecuadas. Los linfocitos T H (cooperadores) intensifican la respuesta inmunitaria de tres formas diferentes: Producen interleucina-2, que estimula la activación de los linfocitos T C. Activan a los linfocitos B mediante la secreción de interleucinas 2, 4, 5 y 6, o uniéndose directamente a ellos. Aumentan la estimulación de los fagocitos al segregar la IL-2. dos formas: Los linfocitos T S (supresores) disminuyen la respuesta del sistema inmunitario de Desactivan los linfocitos activados por medio de la formación de unos factores supresores. Esto ocurre cuando se ha conseguido controlar a los agentes antigénicos o cuando la respuesta inmunitaria es excesiva y podría ser peligrosa para el organismo

23 Producen una tolerancia inmunológica a los autoantígenos para evitar el ataque a las propias células del organismo. Un funcionamiento anómalo de los linfocitos T S puede originar alergias y enfermedades autoinmunes (se verán más adelante). Los linfocitos no-b no-t Son células minoritarias (menos del 3% de los linfocitos sanguíneos). Presentan algunas características diferentes al resto: a) Presentan gránulos citoplasmáticos y tienen una actuación inespecífica, pues no reconocen antígenos específicos. b) Tras la estimulación, su número no aumenta ni originan memoria inmunológica. Se incluyen en este grupo (en el de los linfocitos T) porque pertenecen a la serie Linfoide. Podemos distinguir dos tipos de esta clase de linfocitos no-b no T: Células K (killer) o células asesinas. Van a atacar a las células recubiertas por anticuerpos y segregan perforinas, como los linfocitos T C, para destruirlas. A pesar de producir la muerte sólo de aquéllas células recubiertas por anticuerpos (células diana), las células K tienen una actuación inespecífica, ya que no van a diferenciar a los distintos tipos de anticuerpos. Las células asesinas (K) no son un tipo morfológicamente distinto de células. Más bien una célula K es cualquier célula efectora en la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpo (ADCC). En la ADCC el anticuerpo actúa como enlace para acercar a la célula K con su blanco y permitir que la citotoxicidad ocurra. Las células K tienen en su superficie receptores para la región Fc de los anticuerpos y por lo tanto pueden reconocer unirse y matar a células blanco cubiertas con anticuerpos específicos. Dentro de las células K que tienen receptores Fc se incluyen a las NK, LAK y macrófagos que tienen receptores Fc para IgG y los eosinófilos, con receptores para Fc de IgE. Células NK (natural killer) o células asesinas naturales. Las células asesinas naturales (NK) se conocen también como linfocitos granulares grandes (LGL, por sus siglas en inglés) ya que se asemejan morfológicamente a los linfocitos, excepto que son ligeramente más grandes y tienen numerosos gránulos

24 Las células NK se identifican por la presencia de los marcadores de superficie CD56 y CD16 y la ausencia del marcador CD3. Las células NK son capaces de matar células blanco infectadas con virus y células malignas aunque son relativamente poco eficientes para hacerlo. Sin embargo, cuando se incuban con IL-2 e IFN-gamma, las células NK se convierten en células activadas por linfocinas (LAK, por sus siglas en inglés), las cuales son capaces de matar células malignas. La exposición continua a IL-2 e IFN-gamma capacita a las células LAK para matar a células transformadas así como a células malignas. La terapia con células LAK es uno de las estrategias para el tratamiento del cáncer. Cómo distinguen las células NK y LAK a las células normales de las infectadas por virus o las malignas? Las células NK y LAK tienen dos tipos de receptores en su superficie un receptor activador de la citotoxicidad (KAR) y un receptor inhibidor de la citotoxicidad (KIR). Cuando el KAR encuentra su ligando, un ligando activador (KAL) en la célula blanco, las células NK o LAK son capaces de matar a las blanco. Sin embargo, si el KIR se une también a su ligando entonces la citotoxicidad es inhibida aunque el KAR se encuentre unido al KAL. Los ligandos del KIR son las moléculas del MHC clase I. Por lo tanto, si una célula blanco expresa moléculas MHC clase I no será destruida por las células NK o LAK aunque ésta tenga KAL que se una al KAR. Las células normales expresan constitutivamente moléculas MHC clase I en su superficie, sin embargo, las células malignas y las infectadas por virus regulan negativamente la expresión de las moléculas MHC clase I. Por lo tanto, las células NK y LAK matan selectivamente células infectadas por virus y células malignas sin afectar a las células normales. Actúan de manera semejante a las anteriores, destruyendo células afectadas por virus o cancerosas, así como las que pertenecen a órganos trasplantados. Como se dijo anteriormente, el interferón producido por las células atacadas por virus favorece la actuación de las células NK. Su estímulo es la ausencia de las proteínas correctas del MHC de la clase I. Actualmente se sabe que las células NK están siempre activas, pero se desactivan al unirse a las células normales del individuo (es decir, las que tienen las proteínas normales del MHC de la clase I). Las células NK también producen linfocinas que regulan a los linfocitos B y T. CARACTERÍSTICAS DE LA RESPUESTA INMUNITARIA ESPECÍFICA (=ADQUIRIDA=ADAPTATIVA): LA MEMORIA INMUNOLÓGICA La detección de moléculas extrañas de tipo inmunogénico, como el que poseen los microorganismos patógenos, pone en marcha todo el complejo mecanismo de proliferación y maduración de células inmunocompetentes y de producción de anticuerpos. Este proceso se conoce en general como respuesta inmune, y se conocen dos tipos:

25 1. Respuesta Inmune Primaria Se produce ante el primer contacto con un determinado antígeno. Al cabo de unos días empiezan a aparecer anticuerpos en la sangre del individuo infectado, cuya producción va en aumento exponencial hasta la llamada fase estacionaria, tras la cual empiezan a disminuir. Los anticuerpos que se forman en esta fase son del tipo Ig-M e Ig- G. Tras varias semanas, estas inmunoglobulinas son casi imperceptibles en la sangre. 2. Respuesta Inmune Secundaria Si el sistema inmune detecta por segunda vez la presencia del mismo antígeno, origina una respuesta distinta a la anterior, hay menos retraso entre la entrada del antígeno y la aparición de anticuerpos, que son principalmente del tipo Ig-G. Además su producción es más rápida, los valores de concentración de estas inmunoglobulinas en la sangre son mayores y su persistencia en ella es muy superior. Este tipo de respuesta inmune indica que existe una memoria inmunológica. Esta respuesta secundaria también se denomina inmunidad adaptativa. La inmunidad adaptativa, que se desarrolla cuando los agentes infecciosos logran evadir los mecanismos innatos de defensa y está generada por la penetración de una dosis inicial de antígenos, se hace efectiva sólo después de varios días; tiempo requerido para que los linfocitos T y B reconozcan a dichos antígenos, se diferencien y se conviertan en células efectoras. Sus características, a diferencia de la inmunidad innata son: Especificidad El antígeno selecciona un clon de linfocitos T H que se encargan de coordinar la respuesta adaptativa, un clon de linfocitos T C que destruyen células infectadas y un clon de linfocitos B responsables de la respuesta humoral, pues más tarde, tras su diferenciación en células plasmáticas, dará lugar a la producción masiva de un determinado anticuerpo que se unirá específicamente con el antígeno. Tolerancia (reconocimiento de lo no propio) El hecho de que los componentes moleculares propios no desencadenen la respuesta inmunitaria se explica según la hipótesis de la selección clonal, porque durante la etapa embrionaria todos los linfocitos que producen anticuerpos frente a los antígenos propios son destruidos y solo sobreviven aquellos que no reconocen los antígenos presentes en esta etapa de desarrollo

26 Así, el sistema inmunitario se hace tolerante frente a los antígenos propios y no reacciona frente a ellos, solo actúa cuando reconoce lo no propio. Una alteración del sistema de reconocimiento ocasionada por una mutación puede dar lugar a la aparición de enfermedades autoinmunes. Memoria Cuando los linfocitos son activados por los antígenos, se diferencian en dos poblaciones: una de linfocitos efectores (encargados de poner en marcha la respuesta adaptativa) y otra de linfocitos de memoria o mnésicos, que guardan el recuerdo del antígeno. Así, ante el supuesto de un segundo contagio, son capaces de intervenir más rápidamente y originar una respuesta más intensa. Son responsables del estado de inmunidad del individuo, que puede durar más o menos, en función del tiempo de vida de estos linfocitos, desde unos meses o años hasta toda la vida, como en el caso de la viruela. 3. Los Antígenos -Un antígeno (=inmunógeno) es cualquier sustancia que sea capaz de desencadenar una respuesta inmunitaria. Según su procedencia podemos distinguir: a) Heteroantígenos. Son macromoléculas ajenas al organismo que producen la respuesta inmunitaria. Por ejemplo, todas las que pertenecen a los microorganismos (las que se encuentran sobre las paredes bacterianas, sobre las cápsulas víricas, o las que son liberadas por ellos). b) Isoantígenos. Son moléculas de otro individuo de la misma especie. Ej: las mucoproteínas del sistema ABO sanguíneo humano. c) Autoantígenos. Son moléculas del propio individuo. Cuando ocurre, se produce el fenómeno denominado autoinmunidad, en el que el propio sistema inmunológico se vuelve contra el propio organismo, ocasionando graves enfermedades (ej. Lupus, artritis reumatoide, etc.) ESTRUCTURA DE LOS ANTÍGENOS En el antígeno existe una parte denominada determinante antigénico o epítopo, que corresponde a la zona en la cual se unen específicamente los receptores de membrana de linfocitos y anticuerpos. En los antígenos proteicos, el determinante suele estar formado por cuatro o cinco aminoácidos. Según el número de determinantes, el antígeno puede ser de dos tipos: Univalente. Cuando solo tiene un determinante antigénico, de modo que solo se puede unir a él un anticuerpo. Polivalente. Cuando presenta varios determinantes antigénicos, con lo que pueden unirse varios anticuerpos

27 LOS HAPTENOS Los haptenos son pequeñas moléculas que tienen capacidad para unirse a anticuerpos específicos (tienen capacidad antigénica), pero por sí solos no son inmunogénicos (carecen de capacidad inmunógena), es decir, no estimulan a las células inmunocompetentes ni la producción de anticuerpos. Sin embargo, los haptenos pueden adquirir propiedades antigénicas cuando se unen a unas moléculas transportadoras, generalmente proteínas. PROPIEDADES DE LOS ANTÍGENOS Inmunogenicidad: Es la capacidad de producir una respuesta inmunitaria. Antigenicidad: Es la capacidad de unión de cada determinante antigénico o epítopo con su correspondiente receptor específico o paratopo. 4. El Complejo Principal de Histocompatibilidad (MHC) Las células presentadoras de antígenos (ej. un macrófago), después de captarlos, degradan sus proteínas a péptidos sencillos. Estos péptidos se asocian a unos antígenos proteicos de la superficie de sus membranas y que son característicos de los tejidos a los que pertenecen; se denominan antígenos de histocompatibilidad o complejo principal de histocompatibilidad (MHC). En las personas, las proteínas MHC se denominan HLA (=antígeno asociado al leucocito humano). Así, las proteínas del MHC unidas a los péptidos antigénicos quedan expuestas en la membrana plasmática de estas células. El MHC es, por tanto, un grupo de genes que codifican a las proteínas que acompañarán a los péptidos antigénicos. Se trata de un complejo poligénico y polimórfico: cada gen presenta muchas formas alélicas distintas entre los individuos de la misma especie. El elevado número de genes y su gran variabilidad hacen muy improbable que existan dos individuos con el mismo conjunto de proteínas de histocompatibilidad; actúan a modo de carné de identidad molecular. Tanto las proteínas como los correspondientes genes de histocompatibilidad se dividen en dos grandes grupos que se diferencian tanto en su estructura como en su función: a) Proteínas de la Clase I (MHC clase I). Están presentes en todas las células nucleadas del organismo y se encuentran implicadas en la presentación antigénica a las células T citotóxicas (las de tipo CD8). Éstas células responden ante antígenos endógenos (=proteínas fabricadas por las misma célula que las presentará luego en su membrana), formados por 8-10 aminoácidos. En el ser humano, cualquier célula, a excepción de los eritrocitos, infectada por un virus o transformada en una célula cancerosa, sintetiza proteínas específicas, víricas o tumorales, que los linfocitos T citotóxicos (T8) pueden reconocer como extrañas. b) Proteínas de la Clase II (MHC clase II). Se van a expresar en las llamadas células presentadoras de antígenos (APC, en inglés) del sistema inmunitario

28 Estas células son, entre otras cosas, macrófagos, células dendríticas, células de Langerhans de la epidermis y la mucosa bucal, células reticuloepiteliales y células B. Todas ellas están implicadas en el procesamiento de antígenos exógenos (proteínas externas al individuo con una longitud entre 12 y 24 residuos) y la posterior presentación antigénica a las células T4 (CD4). Las células presentadoras de antígenos sintetizan y liberan citocinas (=citoquinas), capaces de actuar sobre las células diana. LAS CITOCINAS La eficacia del sistema inmunitario está ligada a la capacidad que muestres sus células de comunicarse entre sí con el fin de coordinar sus acciones. Esta comunicación se lleva a cabo mediante un conjunto de moléculas de naturaleza proteica, denominadas citocinas, que actúan como mensajeros químicos y controlan numerosos procesos biológicos como: proliferación y diferenciación celular, la quimiotaxis, la inflamación, la secreción de anticuerpos, la reparación tisular, la hematopoyesis, etc. Estas moléculas reciben distintos nombres según las funciones que desempeñan: Interleucinas: Actúan como mensajeros entre leucocitos; se llaman linfoquinas si están producidas por linfocitos y monoquinas si lo están por los monocitos. Factores de crecimiento celular: Estimulan la proliferación y diferenciación celular, como la eritropoyetina (EPO) o el factor estimulante de los monocitos (MSCF). Quimioquinas: Atraen por quimiotaxis a otros tipos de leucocitos al lugar de la infección. Factores de necrosis tumoral (TNF): Estimulan la fase aguda de la reacción inflamatoria. Interferones: Son producidos por distintos tipos de células como respuesta a la infección vírica y a la presencia de células cancerígenas. 3. LOS TIPOS DE INMUNIDAD La inmunidad que un individuo desarrolla frente a determinados antígenos puede deberse a procesos naturales o bien a la aplicación de ciertas técnicas médicas. En el primer caso se habla de inmunidad natural y en el segundo de inmunidad artificial. LA INMUNIDAD NATURAL (=INNATA) Depende de los mecanismos de defensa inespecíficos de la respuesta innata, carece de memoria inmunológica y está presente incluso antes de la exposición a los agentes infecciosos. Además, esta inmunidad no aumenta por tales exposiciones y no discrimina entre unos antígenos y otros. Entre los mecanismos implicados en este tipo de inmunidad están: - Las barreras físicas. - La mucosidad segregada por algunas células epiteliales de cavidades internas. - Las células fagocíticas. - El sistema complemento. - Los linfocitos NK, etc

29 En ambos casos, la inmunidad puede ser activa y pasiva, según sea la procedencia de los anticuerpos: a) I. Natural Activa: Son los propios mecanismos inmunológicos del organismo los que logran la inmunidad. Se consigue después de superar una enfermedad infecciosa, ya que el organismo queda cargado con los anticuerpos sintetizados y, sobre todo, con los linfocitos de memoria, por lo que durante un tiempo (a veces toda la vida) se evita la reinfección. b) I. Natural Pasiva: En este caso la inmunidad la adquiere el individuo por la transferencia de anticuerpos procedentes del exterior; es el caso de la transferencia de la madre al feto y al niño lactante, a través de la placenta y de la leche materna, respectivamente. Así, el niño recibe anticuerpos de forma constante en un periodo en el que su sistema inmunológico aún no está completamente desarrollado. La leche materna durante los primeros días tras el alumbramiento se denomina calostro, y es muy rica en anticuerpos. El proceso es así: los antígenos pasan a la madre y estimulan la selección de linfocitos B específicos que, tras su proliferación en células plasmáticas, producirán anticuerpos Ig-A, que pasarán al bebé a través del calostro. LA INMUNIDAD ARTIFICIAL, ADQUIRIDA O ADAPTATIVA Depende de mecanismos de defensa inducidos o estimulados por la exposición a los antígenos a los que se va a someter al individuo. Son mecanismos altamente específicos para los distintos antígenos y aumentan su magnitud y capacidad defensiva con las exposiciones sucesivas, debido a que presenta memoria inmunológica. A este tipo de inmunidad también se le llama proceso de inmunización. Al igual que el anterior, este tipo de inmunidad puede adquirirse de forma activa o pasiva. a) I. Artificial Activa: Es el tipo de inmunización que se consigue tras la administración de una vacuna, por lo que también se denomina vacunación. Se basa, pues, en la estimulación artificial del sistema inmunológico del individuo mediante el suministro de los antígenos necesarios para que el organismo pueda sintetizar por sí mismo los anticuerpos específicos para ellos. Con la vacunación se produce esta estimulación pero sin que el organismo desarrolle la enfermedad (=respuesta primaria). Así, si el individuo queda expuesto de nuevo a estos antígenos, sus células de memoria sintetizarán rápidamente los anticuerpos específicos para combatirlos entre 10 y 100 veces mayor- (respuesta secundaria) Se trata, pues, de un método preventivo, no curativo. Gracias a la vacunación se han obtenido unos resultados espectaculares en la lucha contra las enfermedades infecciosas, algunas de la cuales, como la viruela, han sido erradicadas. Actualmente se dispone de vacunas contra una gran cantidad de enfermedades como: el cólera, el tétanos, la rabia, el sarampión, la meningitis, la tuberculosis, etc. También se están realizando importantes investigaciones para desarrollar vacunas efectivas contra el VIH y la hepatitis C

30 Para que una vacuna pueda ser suministrada debe cumplir dos requisitos básicos: a) Que presente capacidad inmunógena. La vacuna debe ser capaz de provocar una respuesta inmunitaria eficaz, aunque ninguna vacuna posee una efectividad inmunógena del 100%, el nivel de protección que debe proporcionar debe ser suficiente. b) Debe ser segura y no producir efectos secundarios. Si tras la inoculación provoca el desarrollo de la enfermedad o la aparición de otros problemas, no debe ser utilizada. TIPOS DE VACUNAS Según el origen y la naturaleza de los antígenos utilizados, se distinguen varios tipos de vacunas: 1. Atenuadas. Contienen organismos vivos, aunque debilitados, que se van a reproducir dentro del individuo inoculado y van a originar una infección muy limitada. El individuo, como respuesta, va a producir una gran cantidad de anticuerpos y linfocitos B de memoria, que le van a proporcionar una inmunidad intensa y de larga duración. Los microorganismos atenuados son cepas mutantes no virulentas del agente patógeno, o bien se obtienen a partir de cepas normales cultivadas en condiciones subóptimas, hasta que pierden los elementos implicados en su patogenicidad (por ejemplo, los plásmidos que portan la información para la síntesis de toxinas. En estos casos los antígenos no se alteran. Son ejemplos de este tipo: las vacunas contra la poliomielitis, sarampión y rubéola. 2. Inactivadas. En este caso los microorganismos (antígenos) están muertos, por lo que no pueden reproducirse dentro del organismo al que se vacuna, siendo preciso suministrar una dosis mayor de vacuna para que contenga los antígenos suficientes. Con frecuencia es necesario aplicar dosis de recuerdo para estimular a los linfocitos B de memoria. La inactivación se produce con productos químicos como el formol, o por la aplicación de calor intenso. En este último caso también se modifica la superficie celular (donde reside la antigenicidad), por lo que no suele emplearse este método. Las vacunas contra la rabia, la fiebre tifoidea, la tos ferina y la difteria, pertenecen a esta categoría. 3. Acelulares. No están formadas por células completas; sólo contienen partes o productos de los microorganismos. Pertenecen a esta categoría las siguientes: - Los toxoides: Se trata de toxinas alteradas por efecto del calor o de agentes químicos, aunque conservan su capacidad inmunógena, por lo que estimulan la síntesis de anticuerpos (=antitoxinas) específicos. Se utilizan en la inmunización contra microorganismos productores de potentes exotoxinas (Chlostridium tetani tétanos; Corinebacterium diphteriae difteria). - Antígenos aislados: Sólo contienen el antígeno específico, por lo que no van a provocar reacciones adversas. Entre ellos se encuentran algunos polisacáridos con capacidad inmunógena que se utilizan en la preparación de la vacuna contra el neumococo (Streptococcus pneumoniae)

31 Gracias a las técnicas de ingeniería genética, se dispone en la actualidad de vacunas de este tipo para la hepatitis B (virus de la familia Hepadnavirus) y para la meningitis meningocócica (Neisseria meningitidis). La vacuna contra la malaria desarrollada por el inmunólogo colombiano Manuel Patarroyo constituye un caso especial, ya que se ha obtenido uniendo tres fragmentos antigénicos del protozoo Plasmodium, causante de la enfermedad: es decir, se ha creado una molécula sintética nueva con capacidad inmunógena para distintos antígenos. Una vacuna de uso reciente, la del virus causante del papiloma humano, se ha obtenido por ingeniería genética de la proteína mayoritaria de la cápsida vírica y su posterior ensamblamiento. Las cápsidas tienen capacidad antigénica y, al no contener material genético, son inocuas. - Antiidiotípicas: Estas vacunas utilizan como moléculas antigénicas anticuerpos producidos contra otros anticuerpos. El método consiste en obtener anticuerpos contra el antígeno para el que se desea la inmunización. Los anticuerpos sintetizados por un organismo (Ab1), a su vez, son inmunógenos para otro organismo y tras su inoculación se forman nuevos anticuerpos (Ab2 o antiidiotípicos) contra ellos. Los Ab2 se pueden emplear como vacunas, ya que poseen zonas altamente específicas con la misma estructura química que el antígeno original, y pueden inducir inmunidad. Estas vacunas están libres de antígenos y son inocuas. Se han usado con éxito contra la rabia y otras enfermedades en animales de laboratorio y se prevé su uso futuro en el ser humano. a) I. Artificial Pasiva: Consiste en la introducción en el organismo de anticuerpos sintetizados previamente por otra persona o animal (con frecuencia se utiliza el caballo). Entre las ventajas que presenta este procedimiento están: - Proporciona protección inmediata, importante en casos de extrema urgencia. - Al no producirlas el organismo, resulta útil en individuos inmunodeficientes. Entre los inconvenientes: - La inmunización tiene una duración limitada. - Existen riesgos de contagio de enfermedades padecidas por el organismo donante. - Se pueden producir reacciones de rechazo si los anticuerpos proceden de la sangre, debido a la presencia de algunas proteínas con capacidad antigénica. Para llevar a cabo este tipo de inmunización pasiva es preciso obtener previamente los anticuerpos. Para ello se inocula el antígeno concreto al animal, que se encargará de fabricar los anticuerpos específicos. Una vez que está purificado y esterilizado, el suero se inyecta a la persona afectada por el microbio en cuestión. En este tipo de inmunización pasiva se emplean dos tipos de sustancias: a) Sueros (o antisueros): Contienen solo los anticuerpos específicos. b) Gammaglobulinas. Son mezclas de anticuerpos obtenidos de la sangre de un organismo inmune, entre los que se encuentran los que interesan

32 La inmunización pasiva tiene una gran utilidad en la lucha contra la rabia, el tétanos y la difteria, en personas no vacunadas, ya que son enfermedades muy graves que se desarrollan con rapidez. Resulta también adecuada para enfermedades para las que no existen vacunas eficaces, como es el caso de la hepatitis A. 4. ALTERACIONES DEL SISTEMA INMUNITARIO En ocasiones se producen errores y alteraciones que se traducen en una serie de anomalías en el funcionamiento del sistema inmune. Esto puede provocar graves enfermedades en el organismo. Podemos distinguir dos tipos de alteraciones: a. Debidas a una acción insuficiente del sistema inmune (INMUNODEFICIENCIAS). b. Debidas a una respuesta excesiva o innecesaria (HIPERSENSIBILIDAD). a) LAS INMUNODEFICIENCIAS Una inmunodeficiencia es la incapacidad de desarrollar una respuesta inmunitaria adecuada frente a la presencia de antígenos extraños. Como consecuencia, las estructuras antigénicas pueden causar graves lesiones en el hospedador. Este hecho es especialmente importante en el caso de los microorganismos invasores, ya que las personas padecerán infecciones recurrentes según su grado de deficiencia. Podemos distinguir dos clases de inmunodeficiencias: congénitas y adquiridas. 1. INMUNODEFICIENCIAS CONGÉNITAS O HEREDADAS. No son frecuentes pero son muy graves. Se desarrollan en los primeros años de la vida y tienen carácter genético. Sus síntomas son ciertas enfermedades graves y de tipo repetitivo que aparecen en el niño desde su nacimiento o a los pocos meses de edad. Se produce debido a varias causas: - Defectos en los linfocitos B, incapaces de producir anticuerpos normales. - Anomalías en los linfocitos T. - Fallos en la síntesis de proteínas que forman el complemento. - Desarrollo anormal de los órganos linfoides. Las anomalías pueden afectar tanto a las defensas inespecíficas como a las específicas. Entre las que afectan a las defensas inespecíficas podemos destacar: a) Enfermedad granulomatosa crónica: Enfermedad hereditaria ligada al cromosoma X. Los neutrófilos son incapaces de fagocitar, por lo que se producen frecuentes infecciones bacterianas. b) Deficiencia en el componente C5 del complemento

33 Entre las anomalías que afectan a las defensas específicas están: a) Agammaglobulinemia: Enfermedad ligada al cromosoma X. Se trata de una deficiencia en los linfocitos B que impide la producción de anticuerpos. En algunos casos solo se impide la producción de Ig-A, en otros de todas ellas. b) Síndrome de Di George: El individuo afectado carece de timo, por lo que la deficiencia afecta a la función de los linfocitos T. c) Inmunodeficiencia combinada grave: Existe deficiencia de linfocitos B y T, lo que provoca infecciones graves y continúas, que causarán la muerte a menos que se realice un trasplante de médula ósea. 2. INMUNODEFICIENCIAS ADQUIRIDAS Son más frecuentes que las anteriores; la deficiencia inmunitaria no tiene origen genético y puede aparecen en cualquier momento de la vida, como consecuencia de diversos factores como: leucemia, exposición a radiaciones o largo tratamiento con inmunosupresores (como los esteroides). Entre las inmunodeficiencias adquiridas más graves (ya que aún no se dispone de un tratamiento efectivo para combatirlas) está el SIDA, producido por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), que ataca y destruye los linfocitos T H. La inmunodeficiencia provoca una defensa ineficaz contra los antígenos microbianos y contra las células tumorales, por lo que la persona afectada sufre infecciones importantes y desarrolla algunos tipos de cáncer. El VIH es un virus del grupo de los retrovirus (igual que el de la gripe), tiene dos cadenas idénticas de ARN monocatenario protegido por una cápsida icosaédrica (=20 caras) y una cubierta compleja de lipoproteínas. En 1981 varios casos de neumonía detectados en homosexuales en la ciudad de Los Ángeles producida por el protozoo Pneumocistis carynii, generalmente inofensivo, iba acompañada de otras infecciones y de sarcoma de Kaposi, un tipo de cáncer maligno de la piel. Al poco tiempo se detectaron nuevos casos en Nueva York y San Francisco, siempre en hombres homosexuales jóvenes. En todos ellos se encontró una cantidad anormalmente baja de linfocitos T4, por lo que estos desordenes se asociaron con una inmunodeficiencia. Al poco tiempo se detectaron nuevos casos no solo en homosexuales, sino también en drogadictos, en hemofílicos, en personas que habían mantenidos relaciones sexuales con personas con sida e incluso en niños nacidos de madres afectadas

34 El virus fue aislado por primera vez en 1983 por el equipo de Luc Montagnier, en el Instituto Pasteur de París, por el que recibió el premio Nobel de medicina en En la actualidad se conocen dos cepas del virus: a) Retrovirus VIH-1: El más generalizado en el mundo y el que produce los efectos más devastadores en las personas afectadas. b) Retrovirus VIH-2: Encontrado en poblaciones de África Occidental, es menos virulento y se diferencia del anterior en algunas proteínas de la cápsida. El material genético del virus está sometido a constantes mutaciones en su ARN, lo que se traduce en modificaciones en la estructura de su cápsida, que actúan como antígenos de superficie. 1.- El VIH penetra en el cuerpo de una persona sana procedente de otra infectada. El virus se localiza en la sangre y otros fluidos corporales como el semen y las secreciones vaginales. Las vías de transmisión son: - Directamente a través de la sangre (transfusiones, jeringuillas contaminadas, etc.). - Mediante relaciones sexuales en las que el semen y las secreciones vaginales entran en contacto con microheridas y erosiones por las que el virus entra. - De madre a hijo, durante la gestación o el parto. No se transmite mediante alimentos, picadura de insectos ni durante las relaciones habituales de convivencia en los centros escolares, trabajo o en la familia. 2.- Una vez está en el sistema circulatorio del nuevo hospedador se une a los linfocitos T4; esta unión se efectúa entre una proteína de la cubierta del virus (gp120) y el receptor CD4 de los linfocitos T4. También puede producirse la unión con los macrófagos. 3.- Se produce la fusión de la envoltura del virus con la membrana celular del linfocito, y el ARN del virus así como su transcriptasa inversa penetran en el citoplasma del linfocito. 4.- Gracias a esta enzima (se trata de una ADN polimerasa) se formará ADN bicatenario a partir del ARN viral, que se incorporará al genoma del linfocito infectado, formándose un provirus, de forma que cada vez que el linfocito se divide, el ADN viral integrado en el ADN del linfocito, se va a transmitir a las células hijas. Durante esta etapa no se observan alteraciones en las células con el ADN vírico, pero todos los linfocitos tendrán una copia de este en su genoma. Se produce una multiplicación lenta del virus por gemación. Los linfocitos no sufren daños inmediatos, pero sí a largo plazo

35 5.- En cierto momento, los linfocitos T4 infectados mueren. Su descenso es lo que provoca la inmunodeficiencia (cuando existen menos de 150 linfocitos T4/mm 3 de sangre; en una persona sana hay 500 por mm 3 ). El tiempo que suele transcurrir desde la infección hasta la aparición de la enfermedad oscila entre 5-10 años. Al cabo de 1 a 4 meses tras la infección, la persona infectada comienza a producir anticuerpos anti-vih, aunque no los suficientes. A partir de ese momento las personas son portadoras de anticuerpos anti-vih o seropositivas. En la última etapa del desarrollo de la enfermedad, las personas afectadas desarrollan: - Encefalopatías: Son afecciones neurológicas que provocan pérdida de fuerza muscular, parálisis, disminución de las funciones mentales, de la agudeza visual y descoordinación. - Caquexia: Estado de extrema desnutrición, acompañado de diarreas continuas, pérdida de apetito, cansancio y debilidad. - Infecciones oportunistas e incidencia de cáncer oportunista: Aparece sarcoma de Kaposi, así como numerosas infecciones como tuberculosis y neumonía. Diagnóstico y Tratamiento del SIDA El diagnóstico se efectúa por el método ELISA, que consiste en la extracción de sangre, cuyo suero se pone en contacto con antígenos del retrovirus VIH, para detectar la presencia de anticuerpos anti-vih. En la actualidad no existe ningún medicamento que destruya al virus y lo elimine del organismo, pero se han elaborado fármacos con los que se frena el progreso de la enfermedad y se alarga la supervivencia del enfermo. Estos fármacos se denominan antirretrovirales (ARV), que inhiben los complejos enzimáticos del virus, como la transcriptasa inversa y la proteasa, lo que ralentiza la reproducción del virus. Se suelen tomar varios de estos fármacos juntos, formando los llamados cócteles de antirretrovirales. La obtención de una vacuna eficaz contra el sida está siendo dificultada por las rápidas mutaciones a las que se ve sometido el material genético del virus. El español Mariano Esteban, del CSIC, ha conseguido una vacuna contra el sida que ha sido probada con éxito en animales y está siendo probada en voluntarios sanos. Hoy día, el mejor tratamiento sigue siendo la prevención mediante campañas informativas y de concienciación ciudadana. b) LA HIPERSENSIBILIDAD La hipersensibilidad se produce cuando el sistema inmunológico desencadena una respuesta excesiva que provoca lesiones en los tejidos del propio organismo. En este caso, los procesos inmunitarios no ocasionan un beneficio al organismo, sino un efecto perjudicial. Esta acción lesiva puede ser causada tanto por anticuerpos como por linfocitos T

36 Según el efecto producido, el proceso inmunitario causante y el tiempo que tarda en aparecer tras el contacto con el antígeno, se distinguen cuatro tipos de hipersensibilidad: 1. Hipersensibilidad Inmediata o Anafiláctica (Tipo I). Conocida también como reacción alérgica o alergia. El desarrollo de esta hipersensibilidad es muy rápido (entre tras la exposición al antígeno, que ahora pasa a llamarse alérgeno). Entre los alérgenos más comunes están: - Veneno de abejas (concretamente la fosfolipasa A) - Proteínas de las células del polen. - Esporas de mohos. - Heces de ácaros presentes en el polvo. - Pelo de animales. - Algunos medicamentos (como la penicilina). - Ciertos alimentos (marisco, cacahuetes, etc.) La reacción alérgica se desarrolla así: Sensibilización: La primera exposición al alérgeno provoca un estímulo de los linfocitos T H, los cuales van a inducir la activación de los linfocitos B, los cuales fabrican Ig-E; esta Ig-E se va a unir por su zona constante a los leucocitos basófilos y a los mastocitos (que se encuentran cerca de los capilares), fijándose a la superficie de su membrana. Ahora es cuando se ha producido la sensibilización, que va a depender de la producción de Ig-E. La causa última de sensibilización al alérgeno aún no se conoce, pero parece que depende de la información genética del individuo. También se ha atribuido esta sensibilización a una deficiencia de los linfocitos T S, encargados de evitar una actuación excesiva del sistema inmune. Nueva exposición al alérgeno: Producida la sensibilización y tras una nueva exposición al alérgeno, éste se une a la Ig-E fijadas previamente a los mastocitos y leucocitos basófilos, lo cual provoca la desgranulación de éstos (=secreción de sustancias que se encuentran en su citoplasma). Para que esto ocurra, el alérgeno de unirse, al menos, a dos moléculas de Ig-E. Las sustancias expulsadas son mediadores de la inflamación: histamina, prostaglandinas y leucotrienos. Los síntomas y manifestaciones del proceso alérgico derivan de la acción de estas sustancias, que pueden desencadenar reacciones locales (inflamación con enrojecimiento, edema y picor, unido a un aumento de la secreción nasal y lacrimal) o reacciones generalizadas (contracción de los músculos bronquiales y bronquiolares, generando asma y una importante vasodilatación general). En este último caso se puede producir la muerte por asfixia o por un descenso acusado de la presión sanguínea (=shock anafiláctico)

37 Tratamiento Se basa en la administración de antihistamínicos y otros medicamentos que ayuden a aumentar la presión sanguínea y dilatar los bronquios. La solución ideal es desensibilizar al individuo con técnicas de inmunoterapia: se hacen pruebas cutáneas para detectar el alérgeno causante y se van administrando dosis crecientes hasta conseguir la desensibilización; de esta forma se forman unos anticuerpo bloqueantes Ig-G que al unirse al alérgeno impiden que éste se una a la Ig-E. También puede estar implicada la producción de T S, que provoca una disminución de la síntesis de Ig-E. 2. Hipersensibilidad Citotóxica (Tipo II) En estas reacciones, los anticuerpos Ig-M o Ig-G se unen a unos antígenos que pertenecen a células humanas, lo cual activa el complemento por la vía clásica y la lisis por la vía terminal. La activación también favorece la fagocitosis. En este grupo se encuadran algunas enfermedades autoinmunes que se verán más adelante. En ellas se produce un fallo en la tolerancia inmunitaria, creándose anticuerpos contra antígenos propios. En este grupo se incluyen el rechazo a órganos trasplantados y la incompatibilidad entre diferentes grupos sanguíneos. 3. Hipersensibilidad Mediada por Complejos Inmunitarios (Tipo III) Es parecida a la anterior, pero los antígenos a los que se unen los anticuerpos no forman parte de las células, sino que circulan libres por la sangre. La reacción se produce porque los complejos antígenoanticuerpo creados no son eliminados por los macrófagos, como ocurre normalmente. Se produce una activación excesiva del complemento y una respuesta inflamatoria en la que se liberan enzimas que van a ejercer una acción destructiva sobre los tejidos, por lo que algunos órganos pueden sufrir daños importantes. Algunas infecciones crónicas causan este tipo de hipersensibilidad. También se producen reacciones de este tipo en la inmunización pasiva realizada con un suero procedente de un animal, debido a las proteínas que contiene (=enfermedad del suero). Algunas enfermedades autoinmunes pertenecen a este tipo de hipersensibilidad

38 4. Hipersensibilidad Retardada (Tipo IV). Se denomina así porque su desarrollo se produce más tarde que en los otros tipos (incluso varias semanas después de la exposición al antígeno). A diferencia de las otras, en las de tipo IV no intervienen anticuerpos, sino un clon de células iguales. Tras una segunda exposición al antígeno, los linfocitos T D de este clon celular liberan linfoquinas que provocan la estimulación de los macrófagos y desencadenan un proceso inflamatorio. Este tipo de hipersensibilidad es la causante de las dermatitis de contacto originadas por algunos productos cosméticos, prendas de vestir, bisutería o plantas en contacto con la piel, cuyas proteínas se unen con haptenos presentes en todos estos productos y originan los antígenos desencadenantes de la reacción. Como los síntomas son similares a los de tipo I (picor, erupción) se las suele llamar alergias de contacto, aunque el término alergia solo se debería aplicar a la de tipo I. La reacción granulomatosa es un proceso muy grave de hipersensibilidad retardada. Produce daños en los tejidos internos como consecuencia de la formación de nódulos en los que existe una inflamación continua con presencia de macrófagos y monocitos. Las lesiones tisulares que caracterizan a la tuberculosis y a la lepra se deben a reacciones granulomatosas. PRUEBA DE LA TUBERCULINA Este método de diagnósticos se emplea para detectar si una persona padece un proceso de tuberculosis o está inmunizada contra esta enfermedad, se basa en la hipersensibilidad de tipo IV. Se inyecta en la piel una pequeña cantidad de antígeno (Mycobacterium tuberculosis o Bacilo de Koch) causante de la enfermedad. Si el individuo ha tenido contacto con este bacilo, a los 2-3 días se produce una reacción de hipersensibilidad que se manifiesta como una induración (=endurecimiento) en la zona de la inoculación. Si la reacción no se produce, no ha habido exposición previa al bacilo y, por tanto, el sujeto no está inmunizado contra la tuberculosis ni padece la infección

39 c) ENFERMEDADES AUTOINMUNES En condiciones normales, el sistema inmunológico de un animal es capaz de reconocer moléculas de su propio cuerpo y distinguirlas de las que son extrañas, produciendo anticuerpos solo contra las extrañas. Pero a veces, el sistema inmunitario fabrica anticuerpos contra elementos del propio organismo: aparece el fenómeno de la autoinmunidad. Se trata, pues, de un fallo del sistema inmune consistente en la incapacidad de reconocer como propias determinadas moléculas, originando las enfermedades autoinmunes, en las que se generan abundantes autoanticuerpos y células autorreactivas (=linfocitos autorreactivos). Las moléculas del organismo que provocan la autoinmunidad se denominan autoantígenos. La tolerancia inmunológica hacia estos autoantígenos aparece durante el proceso de maduración de los linfocitos, en el que aquéllos que originan una reacción destructiva sobre las células del organismo son eliminados. Así, los únicos linfocitos que permanecen son los que provocan acciones lesivas sobre los antígenos extraños, pero no sobre los propios. Algunas proteínas que están recluidas en órganos concretos del organismo pueden actuar como autoantígenos (ej. proteínas situadas en el cristalino del ojo, en el tejido cerebral o en los espermatozoides). Algunas enfermedades autoinmunitarias están causadas por una hipersensibilidad de tipo II o de tipo III. No se conoce la causa última de este fallo, aunque se cree que la activación de linfocitos autorreactivos tiene lugar por los siguientes motivos: Cambios en los autoantígenos, que impide que el sistema inmune los reconozca como propios. Aparición de antígenos extraños que tengan un gran parecido con los autoantígenos (=mimetismo molecular). La autoinmunidad puede venir originada por factores genéticos, que pasan de padres a hijos o por otros factores, como el sexo, ya que hay enfermedades que afectan más a las mujeres que a los hombres (quizás por causas hormonales). Otros factores son los nutricionales, ambientales o el estrés. Cómo se produce la respuesta autoinmunitaria? Las proteínas que actúan como autoantígenos se ubican en zonas del cuerpo situadas a cierta distancia de los órganos linfoides, lo que impide que los linfocitos lleguen a alcanzarlas, por lo que no se desarrollan mecanismo de tolerancia para ellas. Siempre que se liberan estas proteínas a la circulación sanguínea, debido a alguna lesión de estos órganos, se produce la respuesta autoinmunitaria. Durante el desarrollo del sistema inmune se forman linfocitos autorreactivos que no distinguen las moléculas propias de los antígenos externos (=heteroantígenos). En condiciones normales, estos linfocitos se eliminan en el timo, pero excepcionalmente pueden emigrar desde el timo, los ganglios linfáticos o desde el bazo a la circulación sanguínea y llegar a algunos órganos del cuerpo donde se desarrollan fenómenos de autoinmunidad

40 Los linfocitos B autorreactivos forman anticuerpos específicos para moléculas propias y, al producirse el complejo antígeno-anticuerpo, se originan anomalías de autoinmunidad. También se ha observado la presencia de linfocitos T autorreactivos. Muchos microbios han desarrollado la estrategia de formar complejos moleculares, principalmente proteínas, muy parecidos a los que existen en el cuerpo del animal al que van a infectar. Este fenómeno se denomina mimetismo molecular. Un ejemplo comprobado de esto lo produce el adenovirus de tipo 2, en el que las proteínas de su cápsida tienen secuencias aminoacídicas muy similares a las que existen en las proteínas de las vainas de mielina de los axones neuronales. Por este motivo, el sistema inmunitario, que ataca a los adenovirus de tipo 2, puede verse engañado por este mimetismo molecular y llegar a atacar sus propias vainas de mielina. ENFERMEDADES AUTOINMUNITARIAS EN EL SER HUMANO Estructuras Enfermedad Hipersensibilidad Consecuencias afectadas Síndrome de Goodpasture Tipo II Riñón Insuficiencia renal Enfermedad de Graves Tipo II Tiroides Hipertiroidismo Lupus eritematoso sistémico Tipo III Todos los tejidos Alteraciones generalizadas Diabetes juvenil (diabetes mellitus) Páncreas Diabetes insulinodependiente Enfermedad de Hashimoto Tiroides Hipotiroidismo Esclerosis múltiple Sistema nervioso central Múltiples y graves trastornos nerviosos Miastenia grave Músculos estriados Debilidad muscular grave Enfermedad de Addison Glándulas Fatiga, hipotensión, alteraciones suprarrenales gastrointestinales 5. IMPORTANCIA DEL SISTEMA INMUNITARIO - En los trasplantes de órganos. - En el cáncer. EL SISTEMA INMUNE Y LOS TRASPLANTES DE ÓRGANOS. Los trasplantes de órganos (riñón, corazón, hígado, etc.) constituyen un procedimiento cada vez más frecuente. La mayor dificultad del trasplante no está en el proceso quirúrgico sino en un posible rechazo por el organismo receptor, debido a los antígenos presentes en las células del órgano trasplantado. Una excepción es el trasplante de córnea, que debido a que esta estructura ocular carece de circulación linfática y sanguínea, por lo que los linfocitos no acceden fácilmente a ella. Hay distintos tipos de trasplantes, en relación con la procedencia y el destino del órgano trasplantado: - Autotrasplante, autoinjerto o injerto autólogo: Es el trasplante de un tejido u órgano procedente del mismo individuo

41 - Isotrasplante o isoinjerto: El donante y el receptor pertenecen a la misma especie genéticamente idénticos (caso de gemelos univitelinos). - Alotrasplante, aloinjerto o injerto alogénico: El donante y el receptor son individuos de la misma especie, pero genéticamente diferentes. - Xenotrasplante o xenoinjerto: Es el trasplante en el que el donante y el receptor son individuos de especies diferentes. El rechazo es una respuesta inmunitaria celular específica desarrollada por los linfocitos T, que reconocen los antígenos del MHC que están presentes en el injerto y tratan de destruirlo. La capacidad para aceptar un trasplante depende de que el individuo receptor comparta los genes de histocompatibilidad con el donante, por lo que el grado de rechazo depende del origen del órgano trasplantado: - En los autotrasplantes y los isotrasplantes no existe rechazo, puesto que las células del donante y las del receptor son genéticamente iguales. - En los alotrasplantes y xenotrasplantes, las diferencias dan lugar al rechazo, que en el caso de los xenotrasplantes es muy rápido (rechazo hiperagudo). Inmunología del rechazo a los trasplantes Las moléculas del MHC alogénico pueden ser reconocidas directamente por diferentes clones de linfocitos T que son específicos para los complejos formados entre un péptido extraño y una molécula del MHC propio. Las células presentadoras de antígenos (CPA) procesan las moléculas del MHC alogénico y las presentan como péptidos asociados a moléculas del MHC propio que son reconocidos por linfocitos T H y T C. Los linfocitos T H activan a los linfocitos B que, una vez activados, dan lugar a células plasmáticas capaces de segregar anticuerpos específicos contra las células del injerto. Cómo se produce el rechazo? Se produce en tres etapas sucesivas: Los linfocitos T H son activados por las CPA y van a segregar distintos tipos de citoquinas. La IL-2 y el interferón gamma dan lugar a la activación de los linfocitos T citotóxicos (T C ). Las IL-2, IL-4 y IL-5 activan a los linfocitos B mientras que el interferón gamma y la linfotoxina participan en la activación de los macrófagos. La activación de los linfocitos T C, de los macrófagos y de los anticuerpos en unión con el complemento, desencadenan el rechazo al producir la lisis celular, lesiones en los vasos, hemorragia e inflamación

42 El proceso de rechazo puede iniciarse 48 horas después del trasplante. Esto se debe a una hipersensibilidad de tipo II (rechazo hiperagudo), o bien al cabo de unas semanas o meses como resultado de una hipersensibilidad de tipo IV, originada por el contacto prolongado con los linfocitos T D (rechazo tardío). Para evitar el rechazo se administran fármacos inmunosupresores que inhiben la respuesta inmunitaria, principalmente esteroides, que actúan sobre los macrófagos; y también ciclosporina, que bloquea los receptores de las interleucinas. En la actualidad se está investigando la aplicación de anticuerpos selectivos contra los linfocitos que participan en el rechazo, así como la inoculación repetida con antígenos del donante que potencie su tolerancia en el receptor. EL SISTEMA INMUNE Y EL CÁNCER. El sistema inmune actúa activamente en la inhibición del desarrollo del cáncer. Un cáncer se inicia cuando ciertas células, por causas aún no aclaradas suficientemente, sufren una transformación que las induce a dividirse de forma rápida y descontrolada. Como consecuencia se origina una masa celular sin las características propias de las que proceden, con un metabolismo intenso y acelerado. Esta masa de células se llama tumor e invade los tejidos circundantes ocasionando su destrucción. Cuando el crecimiento está delimitado se habla de tumor benigno, en caso contrario se habla de tumor maligno o cáncer. Se ha comprobado que las células transformadas tienen en su superficie antígenos distintos a los de las células normales, por eso el organismo no las considera como propias y desarrolla mecanismos, tanto específicos como inespecíficos para destruirlas. Las defensas inespecíficas están formadas por los macrófagos y por las células NK, que eliminan a las células tumorales más eficazmente cuando tienen anticuerpos unidos a su membrana; también participan en la acción antitumoral algunas sustancias citotóxicas, como el factor de necrosis tumoral (TNF) producido por varias células del sistema inmunitario. Las defensas específicas celulares consisten en la acción citotóxica causada por los linfocitos T C, que se unen a las células con antígenos alterados y provocan su destrucción. Además, los linfocitos T H liberan linfocinas que favorecen la acción de los linfocitos T C y la activación de los macrófagos y de los linfocitos B. Las defensas específicas humorales son los anticuerpos, que tras unirse a las células tumorales, favorecen la acción de los macrófagos y también de las células NK, así como la activación del complemento por la vía clásica. De esta forma, según la teoría de vigilancia inmunitaria, el sistema inmune eliminará estas peligrosas células antes de que se multipliquen, aunque no siempre ocurre. Se ha escrito mucho sobre la causa de este fenómeno, no existiendo aún una explicación satisfactoria. Las hipótesis más aceptadas en la actualidad son: Las células cancerosas producen y segregan moléculas que interfieren con las defensas inmunitarias, desactivando a los linfocitos T C, o provocando la estimulación de los T S, con lo cual disminuiría la eficacia de la respuesta

43 Los antígenos de las células alteradas no son detectados por el sistema inmunitario debido a la falta de alguna de las moléculas necesarias para la presentación antigénica o bien porque están ocultos por otras moléculas que impiden su identificación. La existencia de una gran cantidad de antígenos en las células cancerosas provocaría el bloqueo, quizá irreversible, de todos los receptores de los linfocitos, impidiendo el reconocimiento de las células alteradas. La respuesta inmunitaria se desencadena con lentitud. Esto resulta evidente en casos de inmunodeficiencias debidas a la edad avanzada, a la infección por VIH o incluso algunos tratamientos antitumorales que debilitan las defensas inmunitarias. Por todo ello, el tratamiento contra el cáncer se basa en: Extirpación quirúrgica. Radioterapia. Quimioterapia. Los fármacos que se administran, al actuar de forma inespecífica, ocasionan la destrucción de otras células no cancerosas, como las del intestino, médula ósea, bulbos pilosos, etc., con los consiguientes efectos secundarios. Actualmente se está comenzando a aplicar un conjunto de técnicas basadas en la acción inmunitaria, denominada inmunoterapia antitumoral, entre las que destacan: Administración de interferón para tratar algunas leucemias. Extracción de linfocitos del enfermo que posteriormente se activan por medio de linfocinas y se vuelven a reintroducir en el organismo. Creación de vacunas contra antígenos tumorales. Desarrollo de técnicas de biotecnología aplicada a la inmunoterapia. En la actualidad está en fase experimental el uso de anticuerpos purificados, específicos contra las células cancerosas, que están ligados a fármacos letales. Así se producirá la destrucción de forma selectiva de las células tumorales sin dañar las sanas