Los factores epidemiológicos y de riesgo que se han visto asociadas al melanoma son los siguientes:

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1 AUTORA: Dra. Noelia Martínez Jáñez Introducción El melanoma es un tumor maligno procedente de los melanocitos. La mayoría de los melanomas se localizan en la piel (95%) y menos frecuentemente (5%) en mucosas (oral, tubo digestivo, genital), retina o meninges. Un 3% de pacientes desarrollan melanomas ocultos (enfermedad metastásica sin evidencia de tumor primario). El melanoma representa el 4 % de todos los tumores malignos de la piel, aunque es el responsable de 80% de las muertes por este tipo de tumores. Epidemiología En los últimos años ha existido un crecimiento exponencial de los casos de melanoma. La incidencia en España ajustada por habitantes es de 9,7 por cada personas (con máxima frecuencia en Marbella (17,5) y mínima en Zaragoza (3,6) para el total de población. En el registro nacional de melanoma de la "Academia Española de Dermatología y Venereología" entre el periodo de 1998 y 2011 se observó que en nuestro país el melanoma es más común en las mujeres (57,2%), con una edad media en el momento del diagnóstico de 55 años en las mujeres y 57 años en los hombres, siendo el subtipo histológico más frecuente el de extensión superficial (60%). El incremento de incidencia afecta a todas las edades y es solo superado por los cánceres de hígado y de tiroides. Esta elevada incidencia, ha generado una alarma social y médica, que obliga a tener un abordaje multidisciplinario, orientado fundamentalmente a la prevención. A pesar del aumento del número de casos, la mortalidad permanece estable, probablemente en relación con la mejoría diagnóstica y precocidad quirúrgica. Los factores epidemiológicos y de riesgo que se han visto asociadas al melanoma son los siguientes: 1.- Edad: Puede a parecer a cualquier edad. Aunque cada vez se diagnostican en gente más joven, la mayor frecuencia se concentra en la edad media de la vida. El 41% de los melanomas se diagnostican antes de los 55 años. A partir de los 70 años son más frecuentes los melanomas nodulares y lentiginosos acrales (58%), mientras que en jóvenes, predominan los de extensión superficial (74%). También parece existir una correlación entre la edad y el 1 / 19

2 grosor: los pacientes ancianos tienen un grosor Breslow mayor que los jóvenes 2.-Sexo: el melanoma es ligeramente más frecuente en las mujeres, donde predomina en extremidades inferiores y zonas de mayor exposición al sol; y en general, tiene mejor pronóstico que en los varones. 3.- Factor racial: Existe una mayor incidencia en personas rubias, pelirrojas y de ojos claros. Los pacientes de raza negra tienen una incidencia 10 veces menor que los de raza blanca, y en estos individuos las localizaciones más frecuentes son las palmas de manos, las plantas de los pies, las mucosas y los ojos, lo que señala la importancia de la pigmentación como protección frente al melanoma. 4.- Presencia de nevus: La existencia de un número elevado de nevus se correlaciona con mayor probabilidad de padecer melanoma, sobre todo si existen nevus atípicos. Los nevus congénitos gigantes también son de mayor riesgo, sobre todo si se localizan en regiones paravertebrales. No obstante, el melanoma se desarrolla de "novo" en el 75% de los casos y en el 25% se desarrolla sobre un nevus preexistente. Los siguientes se consideran signos de sospecha en una lesión pigmentada: la asimetría (A); los bordes imprecisos (B); color cambiante (C); diámetro superior a 6 mm (D); elevaciones papulosas en la superficie del nevus (E); antecedentes familiares (F); grosor diferentes en diferentes zonas del nevus (G); presencia de hemorragia (H). La existencia previa de un melanoma incrementa en 70 veces el riesgo de desarrollar un nuevo melanoma. Los nevus melanocíticos congénitos o de múltiples nevus adquiridos representan también un factor de riesgo importante de desarrollo de melanoma maligno. Las personas que presentan más de 50 nevus melanocíticos comunes tienen un factor de riesgo 3 veces superior al de la población normal, y las personas que tienen más de 100 nevus tienen 7,6 veces más riesgo de desarrollar un melanoma. Los nevus melanocíticos congénitos gigantes tienen un riesgo de transformación maligna del 6% al 8%, y generalmente desarrollan melanoma antes de los 10 años de edad del paciente. Los nevus melanocíticos congénitos pequeños no parecen presentar un riesgo aumentado. 2 / 19

3 Los nevus melanocíticos atípicos son un marcador de riesgo de desarrollar melanoma. En estos casos, el riesgo de melanoma varia de 2 a 28 veces, dependiendo del número de nevus. Estos individuos deben ser vigilados de forma muy estrecha con dermatoscopia de por vida. 5.- Factores Genéticos: siempre que hay historia familiar de melanoma, existe un riesgo hasta 12 veces superior. En la actualidad se conocen 2 genes de susceptibilidad para el melanoma: el gen CDKN2A (p16), localizado en el cromosoma 9; y el CDK4, localizado en el cromosoma 14. El 20 % de familias con melanoma, presentan mutaciones en CDKN2A. El desarrollo de melanoma familiar asociado a estas mutaciones probablemente representa menos del 1% de los casos de melanoma. 6.- Luz solar y situación demográfica: existe una relación directa entre la exposición solar y la incidencia de melanoma, por lo que es más frecuentes en zonas cercanas al ecuador. Sin embargo, para considerar la relación luz solar- melanoma, es necesario que el paciente haya tenido res o más quemaduras solares, con ampollas, antes de los 20 años. Tampoco existen dudas de que la radiación ultravioleta es un factor de riesgo para los nevus y melanoma. Todas las longitudes de onda tienen peligro, pero especialmente las que están entre nm. Las personas que usan bronceado artificial con camas UVA reciben el doble de irradiación que aquellas que se exponen a luz solar en la playa al mediodía y en verano. También hay mayor prevalencia entre aquellas personas que tienen exposiciones solares intermitentes e intensas. 7.- Inmunodepresión: hay mayor riesgo de tener melanoma en pacientes con leucemias, linfomas, trasplantes de órganos, infección por VIH o cualquier otra situación de inmunosupresión patológica o medicamentosa. Factores que aumentan el riesgo de desarrollar melanoma Aumentan mucho Número elevado de nevus Presencia de nevus atípicos en pacientes con antecedentes familiares de melanoma (2) Lesiones pigmentadas con cambios clínicos Moderadamente aumentado Historia previa de melanoma Historia familiar de melanoma Nevus atípicos sin historia familiar de melanoma fototipo de piel clara Discretamente aumentado 3 / 19

4 Quemadura solar fácil, sin pigmentación Lentigos múltiples Inmunosupresión por trasplante Historia natural e Histogénesis La mayoría de melanomas se originan sobre nevus preexistentes; menos de 30% son lesiones de novo. Inicialmente tienen un crecimiento radial (melanoma léntigo maligno, melanoma de extensión superficial y acral lentiginoso) y después un crecimiento vertical, que implica un peor pronóstico, por la posibilidad de invasión linfática y hematógena. En la fase de crecimiento radial, el comportamiento es indolente y con escasas posibilidades de metastatizar, por lo que es curable desde el punto de vista quirúrgico. Este proceso puede durar meses o años. El crecimiento vertical suele seguir al radial, aunque a veces ocurre desde el inicio, como en el caso del melanoma nodular, donde casi no existe crecimiento radial, por lo que entraña un peor pronóstico (Figura 1). El crecimiento vertical define los niveles de invasión de Clark y las medidas de grosor tumoral de Breslow, siendo estos dos parámetros los principales valores histológicos con valor pronóstico. Finalmente, el método que se usa para estadificar el melanoma se basa principalmente en el grosor del tumor y en el hecho de que el cáncer se haya diseminado hasta los ganglios linfáticos o hasta otras partes del cuerpo, estadificándose en 4 estadios: Estadio 0 Las células anormales se encuentran solamente en la capa externa de la piel sin invadir los 4 / 19

5 tejidos más profundos. Estadio I El tumor tiene un grosor máximo de 2 milímetros y no afecta a los ganglios linfáticos Estadio II El tumor tiene un grosor de más de 2 milímetros y no afecta a los ganglios linfáticos. Estadio III Cualquiera de las situaciones siguientes: o Ganglios linfáticos afectos. o Presencia de tumores satélites alrededor de la lesión principal. Estadio IV El tumor afecta a órganos a distancia. Figura 1 Fases de crecimiento del melanoma 5 / 19

6 Los melanomas se inician en la epidermis con la proliferación de melanocitos en la unión dermo-epidérm Se han descrito clásicamente 4 formas clínico-patológicas de melanoma cutáneo en relación a la localización anatómica y a su evolución. Tres de ellas (extensión superficial, léntigo melanoma maligno y acro-lentiginoso) tienen una fase de crecimiento intraepidérmica larga, en la cual el tumor está completamente limitado a la epidermis. El cuarto tipo de melanoma, el melanoma nodular, tiene una fase de crecimiento intraepidérmica muy corta. En la actualidad se considera el melanoma como una sola entidad que puede evolucionar hacia una forma clínico-patológica u otra dependiendo de varios factores no bien establecidos como la localización anatómica, y/o el daño solar asociado. 1. Melanoma de extensión superficial: El melanoma de extensión superficial es la forma más frecuente de melanoma ya que representa el 70% de los casos de melanoma. Puede localizarse en cualquier zona del cuerpo, siendo más frecuente en el torso de los varones y en las extremidades inferiores de las mujeres. La edad media en el momento del diagnóstico es de 44 años, y generalmente la lesión tiene una evolución de entre 1 y 5 años. La lesión clínica suele ser una placa pigmentada, palpable, de 1 a 2,5 cm de diámetro, de color marrón oscura, negra o parduzca, que puede presentar áreas claras que reflejan regresión tumoral. 2. Melanoma nodular: El melanoma nodular es la segunda forma de melanoma en frecuencia, representando un 10-15% de los casos de melanoma. Puede desarrollarse en cualquier localización, siendo discretamente más frecuente en torso de los varones y en las piernas de las mujeres. El melanoma nodular tiene una fase de crecimiento corto, entre 6 y 18 meses. Clínicamente la lesión suele tener entre 1 y 2 cm de diámetro y aparece como una lesión pápulo-nodular, pigmentada, de coloración marrón oscura, negra con áreas sonrosadas. 3. Lentigo Melanoma: El lentigo melanoma consiste en una lesión pigmentada que se observa en áreas expuestas (con daño solar intenso), especialmente en cara y el cuello de personas mayores. 4. Melanoma lentiginoso acral: El melanoma lentiginoso acral es el menos frecuente, representando un 2-8% de los melanomas, pero es la forma más frecuente de melanoma en personas de raza negra y asiáticos. Esta forma de melanoma se localiza especialmente en palmas, plantas, y región periungeal. Generalmente se observa en personas mayores, con una edad media de 65 años y un período de evolución de 2,5 años. Hay otras formas menos frecuentes de melanoma: 1. Melanoma de mucosas: los melanomas en mucosas pueden localizarse a nivel de la 6 / 19

7 mucosa genital, oral, tubo digestivo o conjuntiva ocular. Suelen tener una fase de crecimiento radial o pagetoide semejante a la del melanoma de crecimiento superficial. 2. Melanoma desmoplásico: Es una variante clínico-patológica poco frecuente, que se presenta clínicamente como una lesión banal, que posteriormente desarrolla un tumor profundo, fibroso, con predominio de células fusiformes, caracterizado por una tendencia a las recidivas locales múltiples y con gran capacidad de infiltración local y desarrollo de metástasis. 3. Melanoma ocular: supone menos del 5% de los melanomas y no parece guardar relación con la exposición solar. Puede afectar a la coroides, el cuerpo ciliar y, raramente, al iris. El patrón de mutaciones de estos melanomas difiere del de los cutáneos o mucosos. La mortalidad es elevada por la tendencia a la diseminación, especialmente hepática. Diagnóstico El diagnóstico clínico de melanoma se basa en el reconocimiento de las características clínicas de las formas de melanoma, es decir el reconocimiento e identificación de la transformación de un nevus preexistente, por el crecimiento asimétrico, de bordes imprecisos y coloración abigarrada con áreas negras y áreas menos pigmentadas y azuladas que representan áreas de regresión. La utilización sistemática de los criterios clínicos resumidos en el acrónimo ABCD (A: Asimetría; B: bordes irregulares; C: coloración heterogénea; D: diámetro mayor de 6mm), que resulta útil para discriminar entre las lesiones benignas y aquellas en las que existe un grado de sospecha. Cuando existen nevus previos la observación de cambios en los mismos también ha de alertar sobre la existencia de melanoma. Los cambios más iniciales son la presencia de cambios en su coloración, prurito, aumento de tamaño y desarrollo de satélites. En lesiones más evolucionadas pueden observarse la aparición de hemorragia y/o ulceración. Además del examen clínico, la realización de dermatoscopia bien mediante dispositivos de aumento o mediante el análisis digital computarizado de las lesiones pigmentadas, han aumentado la sensibilidad en el diagnóstico de las lesiones sospechosas de melanoma. Cuando existe la sospecha clínica de que una lesión cutánea puede ser un melanoma, la técnica de diagnóstico recomendada es la realización del estudio histológico mediante la práctica de una extirpación-biopsia incluyendo toda la lesión, con un margen de piel sana. 7 / 19

8 Estadificación del melanoma EEl estudio anatomo-patológico de la lesión primaria y las exploraciones complementarias, nos llevará a la clasificación por estadios como paso previo a planificación terapéutica. El espesor de Breslow mide el crecimiento vertical del melanoma (T: tamaño). Las exploraciones complementarias valoran la afectación ganglionar (N) y las metástasis a distancia (M). Con todo ello se confecciona la estadificación. Actualmente rige la americana del año 2009 AJCC/UICC ( American Join Cancer Comision ). De forma resumida, se habla de estadios localizados en los estadio I y II, enfermedad ganglionar en el estadio III y enfermedad a distancia en el estadio IV. Se pueden usar las siguientes pruebas y procedimientos en el proceso de estadificación: 1. Exploración física. 2. Mapeo de ganglios linfáticos y biopsia de ganglio linfático centinela: procedimiento mediante el cual se inyecta una sustancia radiactiva cerca del tumor. La sustancia viaja a través de los conductos linfáticos hasta el ganglio o los ganglios linfáticos centinela (el primer ganglio o ganglios linfáticos hasta donde es probable que el cáncer se haya diseminado). El cirujano extrae solo aquellos ganglios marcados con la sustancia radiactiva y un patólogo observa una muestra de tejido al microscopio para ver si hay células cancerosas. Si no hay células cancerosas no es necesario extirpar más ganglios. 3. TAC (tomografía axial computarizada): procedimiento mediante el cual se toma una serie de imágenes detalladas del interior del cuerpo, como el cuello, el pecho y el abdomen, desde ángulos diferentes. 4. Exploración con PET (exploración con tomografía por emisión de positrones): procedimiento para detectar células de tumores malignos en el cuerpo. Se inyecta en una vena una cantidad pequeña de glucosa radiactiva. El escáner rota alrededor del cuerpo y toma una imagen de los lugares del cuerpo que utilizan la glucosa. Las células de tumores malignos tienen aspecto más brillante en la imagen porque son más activas y absorben más glucosa que las células normales. El PET es una prueba diagnóstica extraordinariamente sensible cuando existe sospecha de enfermedad metastásica. 5. Imágenes por resonancia magnética con gadolinio (RNM): procedimiento en el que se utiliza un imán, ondas de radio y una computadora para crear una serie de imágenes detalladas de áreas internas del cuerpo, como el cerebro. Se inyecta en una vena una sustancia que se llama gadolinio. El gadolinio se acumula alrededor de las células cancerosas y las hace aparecer más brillantes en la imagen. 6. Análisis de la sangre: la lactato-deshidrogenasa (LDH) se relaciona con la carga 8 / 19

9 tumoral en los estadios avanzados. Factores pronósticos Los factores pronósticos son un instrumento fundamental, ya que nos individualiza el pronóstico; y nos ayuda a planificar el tratamiento. El propio estadio tumoral, según la clasificación AJCC es un factor pronóstico claro, con evidente correlación con la supervivencia, a cinco años. La supervivencia es inversamente proporcional al el estadio. Conviene recordar la existencia de recurrencias tardías. Existen factores clínicos, histológicos, moleculares y bioquímicos, que iremos desarrollando, según estadio localizado (Figura 3), estadio III o estadio IV o metastásico. Figura 3: Factores Pronósticos en estadios localizados Factores histológicos Factores clínicos Espesor de Breslow Estadio Ulceración Sexo 9 / 19

10 Nivel de invasión de Clark Edad Fase de crecimiento Localización anatómica Infiltración perineural Infiltración linfocitaria Regresión Sateliosis microscópica Índice mitótico A: Estadios localizados: El estadio I tiene un pronóstico excelente, con una tasa de supervivencia del 95% a 10 años. A medida que aumenta el espesor de Breslow disminuye la supervivencia. Por ejemplo, si el tumor supera los 4 mm de espesor la supervivencia no alcanza el 60% 10 / 19

11 1. Espesor de Breslow: se mide en milímetros y hay una estrecha relación entre el espesor y la supervivencia. Es el factor pronóstico más importante en la enfermedad localizada. 2. Ulceración: es el 2º factor en importancia y su presencia entraña peor pronóstico. 3. Niveles de invasión de Clark: existen 5 niveles, siendo su interpretación más subjetiva. Actualmente ya no se utiliza ni tiene valor pronóstico. 4. Fase de crecimiento: la primera fase es radial y la segunda fase es vertical o en profundidad, comprometiendo el pronóstico. En la fase superficial, la posibilidad de curación es del 100%, mientras que a mayor grado de invasión, menor supervivencia. 5. Invasión perineural: es más frecuente en el melanoma desmoplásico y tiene mayor frecuencia de recurrencia local. 6. Infiltración linfocitaria: un infiltrado linfocitario denso, en el seno del melanoma, confiere un mejor pronóstico. 7. Regresión: Aparece el 20% de los casos y tiene peor pronóstico. 8. Satelitósis microscópicas: son nidos de células tumorales de 0.05 mm, separados del tumor primario. Se correlacionan con una peor supervivencia. 9. Índice mitótico: se define como la cantidad de mitosis por mm2, medida en la zona tumoral de mayor cantidad de mitosis. A mayor número de mitosis, peor pronóstico. 10. Factores clínicos: El sexo femenino tiene mejor pronóstico, que el masculino, sobre todo en tumores menores a 1.5 mm. La edad avanzada también tiene menor supervivencia, sobre todo a partir de los 60 años. Los melanomas localizados en las extremidades tienen mejor pronóstico que los localizados en cabeza, cuello o tronco. B: Estadio III: 1. Adenopatías locorregionales afectadas: son el factor pronóstico más importante, siendo en general la supervivencia del 45% a los 5 años cuando hay ganglios afectos. Además, el pronóstico empeora al aumentar el número de ganglios: 1 ganglio, SV del 65% a los 3 años; 4 ganglios: 22%. El pronóstico también empeora si la afectación en macroscópica o si hay afectación de la cápsula o del tejido extracapsular. 2. Presencia de metástasis en tránsito o satelitosis: presentan también un peor pronóstico. C: ESTADIO IV: El pronóstico afortunadamente ha cambiado en los últimos años. La mediana de supervivencia en los últimos ensayos clínicos ha alcanzado 25 meses y conocemos que hay aproximadamente un 50% de pacientes vivos a 3 años con los diferentes tratamientos, expuestos posteriormente. 11 / 19

12 Los siguientes factores influyen en el pronóstico: 1. Localización metastásica: Actualmente hay una tendencia la clasificación clínica de metástasis pulmonares vs otras localizaciones de metastasis viscerales, ya que presentan un pronóstico diferente, aunque tampoco esta tan claro, ya que influyen otros factores con los niveles de LDH. 2. Número de localizaciones metastásicas. 3. Estado general: el deterioro del estado general condiciona peor pronóstico. 4. Niveles de LDH: un valor elevado de LDH se correlaciona con peor supervivencia. Tratamiento El diagnóstico precoz es esencial para la curación del melanoma. En cuanto al tratamiento vamos a hablar de 3 opciones: la quirúrgica; tratamiento adyuvante y tratamiento del melanoma metastásico. A: Tratamiento quirúrgico: La extirpación del melanoma cuando éste está limitado a la epidermis y no sobrepasa la membrana basal supone una supervivencia del 100%. Cuando el melanoma rompe la membrana basal e inicia su fase de crecimiento vertical el pronóstico empeora y debe realizarse un tratamiento del tumor primitivo, de la afectación ganglionar y de las metástasis si existen. El tratamiento quirúrgico inicial consiste en la extirpación amplia hasta la fascia muscular, con un margen de 2-5 mm de piel normal. Tras la biopsia-extirpación inicial, y una vez conocidos los datos básicos como el espesor de Breslow, se ha de proceder a una ampliación de la extirpación de entre 1 y 2 cm de margen. El objetivo de esta ampliación es reducir la posibilidad de recidiva tumoral y de enfermedad residual. 12 / 19

13 En cuanto a la afectación ganglionar, la presencia o no de metástasis linfáticas regionales en los pacientes con melanoma tiene un valor pronóstico y el riesgo de desarrollar metástasis linfáticas está en relación con el espesor del tumor primario. Los tumores in situ no presentan riesgo, los tumores delgados ( 1 mm) tienen un riesgo bajo (<5%) y los tumores de espesor medio (1-4 mm) tienen un riesgo de entre un 20-25% de tener metástasis ganglionares. En los pacientes en los que clínicamente por palpación se detecte la presencia de afectación ganglionar, debe realizarse la extirpación mediante una disección ganglionar terapéutica. En los pacientes con riesgo de desarrollar metástasis linfáticas pero sin evidencias clínicas de esta afectación, puede realizarse un vaciamiento ganglionar de la cadena linfática regional con el objetivo de extirpar las metástasis ganglionares presentes pero clínicamente ocultas, lo que se conoce como disección linfática electiva. Sin embargo, la linfadenectomía electiva está prácticamente abandonada a favor de la extirpación del ganglio centinela. Solo se completa la linfadenectomía si el ganglio centinela está afecto. Para poder diferenciar entre los pacientes con afectación ganglionar clínicamente oculta y los pacientes sin metástasis linfática, se ha desarrollado una técnica que se conoce como ganglio centinela. Esta técnica se basa en el concepto de que la progresión del cáncer se realizaría de una forma ordenada y que en un primer estadio las metástasis se localizarían en los ganglios linfáticos. El primer ganglio al cual las células neoplásicas metastatizan,se denomina ganglio linfático centinela. Por medio de la utilización de colorantes o de isótopos inyectados en la zona del tumor original, se puede localizar dicho ganglio y estudiarlo histológicamente, lo que permite identificar a aquellos pacientes en los que existe metástasis linfáticas clínicamente ocultas. De acuerdo con esta teoría un ganglio centinela negativo puede predecir con un alto grado de confianza la ausencia de metástasis en el resto de ganglios en la cadena ganglionar de drenaje. En la actualidad, la biopsia del ganglio centinela es la técnica más sensible y específica para la estadificación ganglionar y constituye el factor predictivo más importante para predecir la supervivencia, teniendo gran valor para la toma de decisiones terapéuticas. La indicación de esta técnica es para melanomas de más de 1 mm o para aquellos de más de 0,75 mm que cumplan alguno de los siguientes criterios: presencia de mitosis, satelitósis microscópica o ulceración. Más de la mitad de los pacientes con un tumor de más 4 mm tiene afectación del área ganglionar. B: Tratamiento adyuvante: La justificación del tratamiento adyuvante después de la cirugía, se basa en el mal pronóstico en los pacientes de alto riesgo, con índices de recaídas entre el 50-80%. Se han utilizado muchos tipos de tratamientos: quimioterapia, inmunoterapia inespecífica (tratamiento con el Bacilo de Calmette-Guerin, levamisol), inmunoterapia activa específica, inmuno-quimioterápia, perfusión quimioterápica aislada en un miembro para melanomas de extremidades y radioterapia. Sin embargo, ninguna de estas modalidades terapéuticas ha mejorado la 13 / 19

14 supervivencia de los pacientes afectos. Los pacientes de alto riesgo (estadios IIB, IIC y III) deben se valorados para tratamiento adyuvante con altas dosis de interferon α2b, por ser el único agente en la actualidad que ha demostrado una mejora en la supervivencia libre de enfermedad y la supervivencia global,. El esquema más utilizado en nuestro medio es el de dosis altas, que consiste en una inducción de Interferon alfa 2b a dosis de 20 millones /m2 intravenosos durante 5 días a la semana y durante 4 semanas; seguido de un tratamiento de mantenimiento de interferon alfa2b, a dosis de 10 millones/m2 subcutánea, 3 veces en semana, durante 48 semanas. Los efectos secundarios de este tratamiento no son desdeñables (solo completan el tratamiento un 60% de los pacientes en las mejores series): astenia, síndrome pseudogripal alteración de las enzimas hepáticas, depresión, mielosupresión, vitíligo, etc. La indicación es recomendada a pacientes con buen estado general y ausencia de comorbilidad significativa. La radioterapia puede contribuir a reducir el número de recaídas locales. Se indica en casos de márgenes afectos, ganglios con invasión extraganglionar, más de 4 ganglios afectos, tamaño del ganglio afecto superior a 3 cm o satelitosis.. C: Tratamiento del melanoma metastásico: Dado que el melanoma metastásico es por lo general incurable, la finalidad de los tratamientos es paliativa. En la actualidad, el tratamiento de la enfermedad diseminada tiene que ir precedido por la determinación de la mutación V600E de BRAF en el tejido tumoral, presentado la activación de la mutación, entre 40-60% de los melanomas cutáneos, ya que es clave para valorar el enfoque terapéutico. Los pacientes sin mutación de BRAF reciben tratamiento con diferentes anticuerpos monoclonales inmunoterápicos. Los pacientes BRAF mutados también tienen beneficio de la 14 / 19

15 inmunoterapia, y en la actualidad no se conoce la mejor secuencia de tratamiento entre los fármacos dirigidos y la inmunorerapia. Otros tratamientos como la quimioterapia, la radioterapia y la cirugía, pueden utilizarse en situaciones seleccionadas. La quimioterapia citotóxica no tiene un papel establecido en el manejo de pacientes con melanoma avanzado, solo conserva un papel como terapia para los pacientes cuya enfermedad ya no puede ser controlada con inmunoterapia o agentes dirigidos, aun sabiendo que no ha demostrado que aumente la supervivencia global, tanto los regímenes de combinación como la monoterapia, y solo se han asociado con respuestas objetivas en una minoría de pacientes; por lo que se puede dejar como una opción de tratamiento de los largos supervivientes, con buena situación basal. Los enfoques que han demostrado proporcionar un beneficio clínicamente importante para los pacientes con melanoma diseminado en pacientes seleccionados apropiadamente incluyen inmunoterapia, inmunoterapia con inhibidores de punto de control dirigidos a CTLA-4 o la proteína de muerte celular programada 1 (PD1) y la terapia dirigida a la vía de MAP quinasa con inhibidores BRAF y MEK en pacientes cuyos tumores contienen una mutación V600 en el gen BRAF. 1.- Inmunoterapia: La inmunoterapia es una modalidad de tratamiento sistémico importante para el melanoma metastásico. Los anticuerpos contra la proteína PD-1 (Nivolumab y Pembrolizumab) han demostrado aumentar supervivencia, tiempo hasta la progresión y tasa de respuestas frente a quimioterapia y frente a Ipilimumab, un anticuerpo anti CTLA-4, y se consideran un tratamiento estándar en primera línea. El anticuerpo anti-citotóxico asociado a linfocitos T (CTLA-4): ipilimumab ha demostrado 15 / 19

16 aumento de supervivencia en segunda línea. La combinación de anti PDL1 más anti CTLA-4 es una alternativa con mayor tasa de respuestas, pero de mayor toxicidad, fundamentalmente gastrointestinal y hepática, que puede considerarse en pacientes jóvenes sin comorbilidades. 2.-Terapia molecular dirigida: En el enfoque general del tratamiento del melanoma avanzado, la integración de la terapia dirigida con una modalidad terapéutica es una realidad para el subgrupo de pacientes con mutación de BRAF. La inquietud científica en este grupo de pacientes, es conocer la mejor secuencia de tratamiento, ya que la inmunoterapia también ha demostrado ser eficaz a pesar de presentar la mutación. Parece bien establecido comenzar la terapia molecular dirigida, que ahora desglosaremos y en caso de progresión ofrecer inmunoterapia. 2.1: Inhibidores específicos de tirosina-quinasa: Vemurafenib o Dabrafenib. Ambos fármacos son superiores a la quimioterapia clásica en tasa de respuestas, tiempo hasta la progresión y supervivencia global. Se administran de forma oral todos los días: Vemurafenib 960 mg cada 12 horas y Dabrafenib 150 mg cada 12 horas. 2.2: Inhibidores de MEK: Trametinib y Cobimetinib, también son útiles para tratar el melanoma mutado en BRAF, mejorando supervivencia libre de progresión y supervivencia global en monoterapia frente a la quimioterapia clásica. Se administran de forma oral todos los días: Trametinib 2mg cada 24 horas y Cobimetinib 60 mg cada 24 horas. La combinación de un inhibidor de BRAF y uno de MEK es superior a cualquiera de ellos por separado, mejorando la supervivencia, por lo que la combinación se ha convertido en el tratamiento habitual del melanoma mutado en BRAF, siendo las combinaciones actuales Dabrafenib más Trametinib o Vemurafenib mas Cobimetinib. 16 / 19

17 La combinación de Encorafenib mas binimetinib también ha demostrado aumento de supervivencia, tiempo a la progresión y tasa de respuestas frente a vemurafenib en monoterapia, aunque aún no se encuentre comercializado. Actualmente la investigación clínica va dirigida al estudio de los mecanismos de resistencia que aparecen en la mayoría de estos pacientes, lo que representa un nuevo crecimiento del tumor, tras unos meses de terapia; así como a la identificación de nuevas terapias dianas terapéuticas. Para el grupo de subgrupo de melanomas sin mutación BRAF, o para los mutados en BRAF que hayan progresado al tratamiento previamente mencionado, existen agentes que estimulan la actividad antitumoral de los linfocitos T citotóxicos. Lo hacen bloqueando dos frenos naturales del sistema inmune: CTLA-4 y PD-1. Hay numerosas moléculas promotoras frente a la angiogénesis, ya que se ha visto sobrexpresado el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF), factor de crecimiento fibroblástico (FGF) e interleucina 8 (IL-8). Los ensayos clínicos que utilizan estos enfoques han demostrado sólo una actividad limitada y ninguno de los agentes tiene actualmente un papel en el tratamiento de los pacientes con melanoma metastásico 3.-Quimioterapia: La quimioterapia clásica con fármacos como dacarbacina, temozolomida, fotemustina, platinos o taxanos, ha quedado relegada a los casos en los que los otros fármacos no funcionan o no están disponibles. 4.-Radioterapia: La radioterapia está indicada para el control sintomático de las metástasis óseas dolorosas, la 17 / 19

18 compresión medular o las metástasis cerebrales. También puede indicarse en el tratamiento local de recidivas tumorales y de las metástasis en tránsito. 5.- Cirugía: En algunos pacientes con enfermedad metastásica localizada, la extirpación quirúrgica de las metástasis puede prolongar su supervivencia, siempre y cuando sean accesibles, de pequeño-mediano tamaño y una o pocas localizaciones. En ocasiones, la resección completa, permite administrar un tratamiento adyuvante.. Prevención La prevención debe incluir medidas para preservar la capa de ozono, regularizar la utilización y publicidad de cabinas de UVA con fines cosméticos e insistir en la educación pública sobre protección solar y uso de filtros solares, especialmente en niños y adolescentes. La utilización de filtros solares parece prevenir el desarrollo de cáncer cutáneo no melanoma, pero es importante un uso adecuado, puesto que la aplicación de estos productos puede dar una falsa sensación de seguridad y llevar a una exposición solar demasiado prolongada. Seguimiento Una vez se diagnostica a un enfermo de melanoma, este debe seguir controles médicos periódicos, con los objetivos principales de detectar precozmente una recidiva de la enfermedad y detectar un posible segundo melanoma. La recidiva de la enfermedad puede presentarse en forma localizada o en tránsito (25% de 18 / 19

19 casos), en forma de enfermedad regional (25% de casos) o a distancia (50% de casos). Los métodos más eficaces para detectar la enfermedad recurrente son la realización de la historia clínica y el examen físico, estando en estudio el valor que puede tener la realización de ecografía linfática. Asimismo, debe enseñarse a los enfermos a realizarse controles, ya que en un porcentaje elevado son ellos mismos los que detectan la recidiva. Por lo tanto, se deduce que la anamnesis y la exploración física son las bases del seguimiento en los pacientes con enfermedad localizada. Las pruebas de imagen y análisis sanguíneos, son secundarias y con menor índice de rentabilidad. Para la enfermedad avanzada, el control suele ser clínico, analítico y radiológico fundamentalmente con TAC y/o PET-TAC. La periodicidad depende muchas variables, pero fundamentalmente del tipo de tratamiento y la evolución clínica del paciente, por lo tanto el seguimiento es individualizado y puede ser cada 4 meses, mensual o incluso semanal. 19 / 19