Características clínicas e histológicas del endometrio en el Síndrome de Lynch Rosa Guarch Hospital Virgen del Camino (CH Navarra) Congreso Nacional de la SEAP Cadiz, Mayo de 2013
Síndrome de Lynch Generalidades Datos clínicos y morfológicos del carcinoma endometrial en el Sindrome de lynch Implicaciones para test genético
Síndrome de Lynch (Carcinoma colorrectal hereditario no asociado a poliposis) (HNPCC) Es un síndrome de subceptibilidad genéticamente determinada a diferentes tipos de tumores siendo frecuente el carcinoma colorrectal (CCR) y el carcinoma endometrial (CE)
Síndrome de Lynch Herencia dominante, alta penetrancia Más frecuentes: cáncer colorrectal y endometrial Otros cánceres frecuentes: gástrico y ovárico Infrecuentes: intestino delgado, pancreas, ureter, pelvis renal, tracto biliar, tumores cerebrales
Síndrome de Lynch (Bases genéticas) Mutación en uno y raramente más de uno de los genes reparadores de errores de replicación del DNA (MMR) (MLH1, MSH2, MSH6, PMS1, PMS2)
Síndrome de Lynch (Mutación de genes MMR) MSH2 ~ 60% MSH6 (rare) PMS2 (rare) PMS1 (rare) MLH1~ 30%
Carcinoma endometrial en mujeres con Síndrome de Lynch
Síndrome de Lynch El conocer que pacientes con carcinoma endometrial (CE) tienen Sindrome de Lynch (LS) permite el control para la prevencion de otros tumores asociados al sindrome de Lynch, particularmente el carcinoma de colon(ccr). Beneficiando al propio paciente y a su familia
Síndrome de Lynch Carcinoma Endometrial Los datos clinicopatológicos son escasos y difíciles de evaluar Es el tumor más frecuente que ocurre en mujeres con Síndrome de lynch portadoras de mutación La mayoría de los autores coinciden que el CE ocurre dos décadas antes que el carcinoma endometrial esporádico La mayoría corresponden al tipo endometrioide Frecuentemente se pueden presentar en el segmento inferior uterino Puede presentarse de forma síncrona a carcinoma de ovario
Síndrome de Lynch Prevalencia de la mutación germinal de genes reparadores del DNA en la población general: 1:2000-1:600 de la Chapelle A, Fam.Cancer 2005; 4:233
Síndrome de Lynch (HNPCC) Carcinoma Endometrial Mutaciones de la línea germinal MMR Mutaciones entre pacientes no seleccionados con CE: 1.8% - 2.3% (Hampel H y cols. Cancer Res 2006)( Ollikainen M y cols J Clin Oncol 2005) En pacientes menores de 50 años la incidencia se incrementa hasta el 9% (Lu KH y cols J Clin Oncol 2007)
Riesgo de Cancer en Sindrome de Lynch 100 % con cancer 80 60 40 20 Colorectal 78% Endometrial 43% Gastrico 19% Biliary tract 18% 0 0 Aarnio M et al. Int J Cancer 64:430, 1995 20 40 60 80 Edad (años) Ovario 9% ASCO
Riesgo de desarrollo de cáncer en familias con mutación identificada en genes reparadores del DNA Vasen, H F A et al. J Med Genet 2007;44:353-362 Cáncer colorrectal (varones): 28 75% Cáncer colorrectal (mujeres): 24 52% Cáncer endometrial: 27 71% [2.3%] Cáncer ovárico: 3.6 13% [ 1.8%] Cáncer gástrico: 2 13% Cáncer del tracto urinario : 1 12% Tumores cerebrales: 1 4% Cáncer tracto biliar: 2% Cáncer de Intestino delgado : 4 7%
Síndrome de Lynch Carcinoma Endometrial Las mujeres que desarrollan CE y CCR, en el 51% de los casos el debut es el CE, antecediendo en 11 años al CCR. Constituyendo este cáncer ginecológico la primera manifestación o cáncer CENTINELA de esta enfermedad (Lu KH, y cols. Fam Cancer 2005).
Síndrome de Lynch Las mujeres con CE asociado al SL tienen un riesgo de desarrollar una segunda neoplasia del 25% en 10 años y de un 50% a los 15 años del diagnóstico inicial de CE (Lynch HT,y cols. Cancer 1977 )
Sindrome de Lynch: endometrial versus colon cancer Endometrial CA (EMC) (Sindrome de Lynch) CA Colorectal Edad de presentacion 45-55 años 35-45 años Mutaciones DNA MMR hmsh6>hmsh2>hmlh1 hmlh1= hmsh2> hmsh6 Historia familiar 30% 80%
Ca.Endometrial en S. de Lynch versus Ca. Endometrial Esporádico CE en SL CE Esporádico Edad de presentacion 45-55 años 65 años Indice de masa corporal Comportamiento clínico Bajo Probablemente agresivo Alto Baseline
Frecuencia de mutaciones en genes MMR-DNA en carcinoma endometrial asociado a S. de lynch Hampel H y cols.cancer Research 2006 543 CE no seleccionados. MSI:118 (21,77%). 9 defecto mutacional germinal (1,8%) MLH1 27% (1) MSH2 40% (3) MSH6 71% (5) Lu KH y cols. J Clin Oncol 2007 100 CE mujeres menores de 50 años. 9 defecto mutacional germinal (9%) MSH1 10% (1) MSH2 70% (7) MSH6 10% (1) Carcangiu ML y cols. Int J Surg Pathol 2010 23 CE con defecto mutacional germinal MSH1 (7/23) MSH 2 (15/23) MSH1 y MSH2 (1/23)
Riesgo de Carcinoma de Endometrio S de Lynch Hendriks y cols 2006 MMR Gen Riesgo acumulativo de Carcinoma de Endometrio (70 años) Edad media de diagnóstico de Carcinoma de Endometrio MLH1 27% 48 años MSH2 40% 49 años MSH6 71% 54 años Población general: 2.3%
Tipos histológicos de CE en S de Lynch (Van den Bos 2004, Garg K 2009, Carcangiu ML 2010) Endometrioide Mucinoso No endometrioide (células claras, seroso) Tumor Mulleriano Mixto Maligno (componente epitelial endometrioide de bajo grado) Carcinoma diferenciado/carcinoma desdiferenciado (transición abrupta) Carcinoma indiferenciado puro
Tipos histológicos de CE en S de Lynch Carcinoma Endometrioide MHL1 MSH2
Tipos histológicos de CE en S de Lynch Carcinoma Mucinoso MSH2
Tipos histológicos de CE en S de Lynch Carcinoma de células claras MSH2 MSH6
Tipos histológicos de CE en S de Lynch Carcinoma diferenciado/ca. desdiferenciado EMA MSH2
Tipos histológicos de CE en S de Lynch Carcinoma Indiferenciado MLH1
Tipos histológicos de CE en S de Lynch Carcinoma Seroso MSH6
Tipo endometrioide de CE en S de Lynch Van den Bos M y cols. Am J Surg Pathol (2004).6 pacientes con S de Lynch Boks DE y cols (2002). Int J Cancer. 50 paciente con S de Lynch Broaddus RR y cols.cancer (2006). 40 pacientes con S de lynch MLH1
Síndrome de Lynch Carcinoma Endometrial HISTOLOGY AND GENE MUTATION IN LYNCH SYNDROME- RELATED ENDOMETRIAL CANCERS HISTOLOGIC TYPE MLH1 MSH2 MLH1 MSH2 TOTAL(%) ENDO-METRIOID 5 (38.4%) 7 (53.8%) 1 (7.6%) 13 NON-ENDOME-TRIOID 2 (20%) 8 (80%) 0 10 TOTAL 7 15 1 23 : INCLUDING 6 CASES WITH COMBINED NEEC AND ECC HISTOLOGY Carcangiu ML, Radice P, Casalini P et al. Int J Surg Pathol. 2010
Carcinoma mixto: endometrioide y células claras
Síndrome de Lynch (HNPCC) Carcinoma Endometrial COMPARISON OF THE FREQUENCY OF HISTOLOGIC TYPES AND FIGO GRADES OF ENDOMETRIAL CANCERS IN LYNCH SYNDROME PATIENTS AND CONTROLS LYNCH SYNDROME-RELATED EC (23) CONTROLS (46) ENDOMETRIOID 13 (56.5%) 1 44 (95.6%) 1 FIGO GRADE I 3 (23.0%) 2 20 (45.4%) 2 FIGO GRADE II 4 (30.7%) 2 19 (43.1%) 2 FIGO GRADE III 6 (46.1%) 2 5 (11.3%) 2 NON -ENDOMETRIOID 10 (43.4%) 1 2 (4.3%) 1 CLEAR CELL 5 (50.0%) 0 SEROUS 2 (20.0%) 1 MMMT 2 (20.0%) 0 NEUROENDOCRINE 1(10.0%) 1 EC:endometrial cancer 1 : P<0.0001 by Fisher s exact test 2 : P= 0.0368 by Chi-square test Carcangiu ML, et al. Int J Surg Pathol. 2010
Síndrome de Lynch Carcinoma Endometrial (Boks y cols 2002, Van den Bos M y cols 2004, Broaddus y cols 2006, Walsh MD y cols 2008, Carcangiu ML y cols, 2010, Palacios J y cols 2010,Soslow R 2011 Shih KK y cols 2011) La frecuencia de CE de tipo no endometrioide (puro o mixto) es alta entre tumores uterinos en S. de Lynch, comparado con los casos de CE esporádico. Destacando este tipo en un grupo de edad donde este tipo es raro Existen discrepancias respecto a los rasgos anatomopatológicos pronósticos de los CE asociados con S. de Lynch en relación a su contrapartida esporádica (grado histológico, invasion linfovascular y estadío avanzado
Síndrome de Lynch Carcinoma Endometrial Topografía: segmento uterino inferior 3-6% de CE 10 (29%) de las 35 mujeres con CE localizados en segmento uterino inferior tenían Lynch syndrome (Westin, S. N. et al. Journal of Clinical Oncology, 26, 2008:5965-5971Carcinoma of the Lower Uterine Segment: A Newly Described Association With Lynch Syndrome) S de lynch Esporádico Endometrioide 6 (60.0%) 21(84.0%) No endometrioide 4 (40.0%) 4 (16.0%)
Síndrome de Lynch Carcinoma Síncrono de Endometrio y Ovario Carcinoma síncrono de ovario y endometrio se da en el 10% de mujeres con cáncer de ovario y en el 5% de mujeres con carcinoma de endometrio 7% de 59 pacientes, S de Lynch (clínicos y moleculares) (Mutación germinal en MLH1 o MSH2) (Soliman PT y cols. J Clin Oncol 2005) 3,3% de 45 pacientes, MSI (Shannon C y cols.clin Cancer Res 2003)
Síndrome de Lynch Mujer de 42 años con Carcinoma Síncrono de Endometrio (endometrioide) y Ovario (células claras). Leiomiomatosis Peritoneal Diseminada. Carcinoma Colorrectal MSH2
Carcinoma síncrono endometrio y peritoneal ( Ghezzi F y cols Int J Gynecol Pathol 2013) Carcinoma síncrono endometrio y tubárico (Palma L y cols Gynecol Oncol 2008)
Diagnóstico de Síndrome de Lynch Demostración de la mutación en uno, o más raramente en más, de los genes reparadores de los errores de replicación del DNA (MLH1,MSH2,MSH6,PMS2) CCR: MLH1 y MSH2 CE: MSH2 y MSH6
Diagnóstico de S de Lynch Mutacion del gen DNA MMR gene - Caro Tiempo Requiere consentimiento informado
Sospecha de Síndrome de Lynch Carcinoma Endometrial 1/Datos Clínicos Amsterdan I(1990) y II(1999),Bethesda(1996-2002),SGO (2007)? 2/Datos Moleculares y Genéticos Inestabilidad de Microsatélites (MSI) Expresión inmunohistoquímica (IHQ) de las proteinas MMR- DNA Metilación del promotor hmlh1 3/Rasgos morfológicos, incluida la ambigüedad morfológica
Criterios de sospecha para el diagnóstico genético de Lynch o HNPCC
Diagnóstico de Síndrome de Lynch Criterios para seleccionar test genético Historia familiar y personal -70% fallo Edad joven(<50 años) -60% fallo Otros métodos o técnicas alternativas para seleccionar test genético
Datos Moleculares y Genéticos de S. de Lynch Mutación del gen MMR-DNA Hipermetilación del promotor (hml1) MLH1 Errores de replicación del DNA MSI IHQ Proteinas MMR-DNA
DNA MMR fallo Puede dar lugar a inestabilidad de microsatelites (MSI) Normal Microsatellite instability Addition of nucleotide repeats
Inestabilidad de microsatélites (MSI) MSI:CCR(100%),CE (70%) Insuficientemente sensible en CE de SL -MSH6( MSI-S) Insufficientemente específico LS EMC 20% of CE esporádico son MSI-H Epigenetica versus Inactivation genética de hmlh1 MLH1
Inmunohistoquímica de las Inmunohistoquímica de las proteinas MMR-DNA en proteínas MMR-DNA Carcinoma Endometrial de Carcinoma Endometrial S. de Lynch
Inmunohistoquímica en CE de S de Lynch (Proteinas DNA-MMR(MLH1,MSH2,MSH6,PMS2) Ausencia de expresión nuclear en 1/3 parte de los CE La mayor parte de los casos por hipermetilación del promotor de MLH1. El resto por mutación del gen MLH1,MSH2,MSH6,PMS2 Es un método de screening y no es test Diagnóstico de S de Lynch Pérdida de expresión completa del epitelio, con un control positivo en el mismo sitio. (estroma, linfocitos y glándulas con núcleo teñido inequívocamente)
DNA MMR INMUNOHISTOQUÍMICA (IHC-MMR) De Jong AE, et al. Clin Cancer Res, 2004 - Perdida de expresión de culaquiera de los 4 marcadores (4-marker panel): - 91% sensibilidad y 83% especificidad para MSI-H - hmsh6 mutation Modica I, et al. Am J Surg Pathol 2007 May;31(5):744-51
Hablando de forma práctica Pérdida de expresión de MSH2 y/o MSH6 indica DNA-MMR mutacion del gen Alto riesgo de Syndrome de Lynch Pérdida de expresión de MLH1 y/o PMS2 puede indicar DNA-MMR mutacion del gen Bajo riesgo de Syndrome de Lynch
IHC MMR DNA Patrones de expresión -Pérdida de MLH1 y PMS2 -MSH2 y MSH6 -MSH6 solo -PMS2 solo -Rara pérdida de más de 2 marcadores
Inmunohistoquímica de las proteínas MMR-DNA Carcinoma Endometrial MHL1 MHL1 NORMAL
Inmunohistoquímica de las proteínas MMR-DNA Carcinoma Endometrial MSH2 MSH2 PATOLÓGICO
Criterios alternativos de S. de Lynch Datos Morfológicos ( Van den Bos 2004, Garg K,2009, Carcangiu ML 2010) Infiltrado inflamatorio linfocitario peritumoral e intratumoral Heterogeneidad tumoral Carcinoma diferenciado/carcinoma desdiferenciado Todos los tipos histológicos (endometrioide, células claras, seroso y TMMM )
Infiltrado inflamatorio peritumoral Datos morfológicos
Infiltrado inflamatorio intratumoral Datos morfológicos
Heterogeneidad tumoral Datos morfológicos Vimentina MSH6
Carcinoma diferenciado/carcinoma desdiferenciado Datos morfológicos
Carcinoma indiferenciado Datos morfológicos MLH1
Recomendaciones de la SEGO (2010) Se recomienda a las pacientes afectas síndrome de Lynch un cribado anual con biopsia endometrial, a partir de los 35 años, valorando la opción de histerectomía una vez cumplido el deseo genésico.
Propuestas de screening Boland CR y cols.gastroenterology 2010 Testar todos los nuevos casos de CE mediante IHQ Garg y cols. J Clin Pathol 2009 Testar todos los nuevos casos de CE en pacientes menores de 50 años mediante IHQ y en pacientes mayores de 50 años con tumores con morfología sugestiva, localizacion en SIU,historia familiar, o carcinoma sincrono Kwon y cols.j Clin Oncol 2011 Testar todos los nuevos casos de CE a cualquier edad con al menos un familiar de primer orden con un tumor asociado a SL mediante IHQ
Propuesta actual Testar todos los nuevos casos de CE mediante IMS O IHQ, independiente de su edad, historia familiar Hampel H. J Natl Compr Canc Netw 2010, 8:597-601. Point: justification for Lynch syndrome screening among all patients with newly diagnosed colorrectal cancer Kwon JS y cols. J Clin oncol 2011,29:2247-52. Testing women with endometrial cancer to detect lynch syndrome Resnick K, Straughn JM Jr, Backes F, 114:530 536Lynch syndrome screening strategies among newly diagnosed endometrial cancer patients. Obstet Gynecol. 2009; Hampel H y cols. Cancer Prev Res (Phila) 2011,4:1-5. The search for unaffected individuals with lynch Sindrome: do the ends justify the means Vasen HF y cols. Gut. 2013 Feb 21 Revises guidelines for the clinical management of Lynch syndrome (HNPCC): recommendations by a group of European experts
Lesiones preneoplásicas y endometrio normal en SL De forma análoga a lo observado en el CE asociado al SL,algunos estudios sugieren que además podrían darse cambios moleculares y de la expresión IHQ en el endometrio normal (EN) y preneoplásico (HCA y HCSA), que podrían preceder al CE en portadoras del SL
Nieminen y cols 2009 Human Cancer Biology
Nieminen y cols 2009 Human Cancer Biology
IHQ Proteinas MMR-DNA Endometrio secretor HC MSH2 MLH1 ES MSH2
IHQ Proteinas MMR-DNA Hiperplasia compleja sin atipia HC MLH1 HCSA
Evolución MLH1 MSI MLH1
Conclusiones La combinación de historia familiar y personal (tumores asociados al SL, edad) y rasgos del tumor (morfología,ihq,msi,metilación), constituye una base eficaz para el diagnóstico de S de Lynch en mujeres con carcinoma endometrial Los rasgos patológicos consistentes en localización en SIU, linfocitos peritumorales, intratumorales y areas de desdiferenciación del carcinoma endometrial pueden estar asociados a Síndrome de Lynch y por tanto candidatos a test DNA MMR Una de las propuestas actuales más ampliamente aceptadas es el screening es proteinas MMR-DNA por IHQ a todo los los CE no seleccionados En mujeres portadoras de SL, en endometrio, lesiones preneoplásicas (HC) e incluso endometrio de características normales presentan alteraciones inmunohistoquímicas de las proteinas reparadoras del DNA que pudieran ser indicativas de desarrollo carcinogenético.
MUCHAS GRACIOS POR SU ATENCION