Tratamiento de LES refractario Casos Clínicos Dr. Alberto Allievi Hospital Juan A. Fernández, Buenos Aires, Argentina
CURVA BIMODAL DE MORTALIDAD e. multisist. Grave enf. cardiovascular daño renal enf. cerebrovascular infección M.UROWITZ 1976 M.Ward et al. Arthr. & Rheum.,10 :1995 1969-1983 408 11 años Fallec.144 (35%) LES34% INF 22% CV 16% ACV 6% 134 causa conocida
BUSQUEDA DE NUEVOS TRATAMIENTOS
1. PRESENTACION DE UN CASO CLINICO 2. RESUMEN DE NUESTRA EXPERIENCIA CON RITUXIMAB 3. REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS 4. CONSIDERACIONES FINALES
CASO CLINICO Nro 1 Sexo femenino, 25 años de edad Antecedentes personales: Hipotiroidismo Antecedentes Familiares:abuela con AR,tia con LES en hemodiálisis,1 prima con LES con GNPD Edad de comienzo: 16 años (año 2000) Manifestaciones: Fiebre, artralgias, adenopatias, anemia, púrpura en miembros inferiores e hipermenorrea
Estudios complementarios Debut: FAN 1/640 Ho y Mo (+), antidna (+); anti -Ro y La (+), ATPO (+) 2001: Hto 33 Urea 27 C3 51 IgG 1670 Hb 11 Creat 0.55 C4 <10 IgM 95 Plaq 408.000 Glu 76 FR (-) IgA 168
Evolución Tratamiento previo: CF oral 100 mg/ día, deltisona 60 mg/ día, hidroxicloroquina 400 mg/ día Suspendó la CF antes de su llegada a nuestro hospital
Enero de 2002: Sindrome Vertiginoso vasculitis miembros inferiores fiebre poliartritis Sedimento nefritico, proteinuria 1gr/ 24 hs C3 41;C4 <10 crioglobulinemia (+), VHC y VHB (-), investigacion SAF (-)
RMN de encéfalo
Angiografía digital
Diagnósticos del episodio 1. Disección de arteria vertebral 2. Infarto cerebeloso 3. Vasculitis 4. Crioglobulinemia 5. Nefritis lúpica
Tratamiento Anticoagulación Ciclofosfamida IV 6 pulsos mensuales Azatioprina 100 mg/ día Recanalización arteria vertebral por angioresonancia (10 meses posterior al episodio), con la consiguiente suspensión de anticoagulación
Marzo de 2003: Brote nefrítico 1 PBR: Glomerulonefritis proliferativa focal con cambios mesangiales difusos, sin signos de cronicidad
9 glomérulos 1 oblea Aumento de la matriz e hipercelularidad mesangial leve Proliferación endocapilar segmentaria
Engrosamiento focal y segmentario de paredes capilares
Fibrosis intersticial y atrofia tubular < 10%
Diciembre de 2003: Se agregan 6 pulsos de ciclofosfamida IV La paciento continúa sintomática con sindrome nefrótico (proteinuria en rango nefrótico, dislipemia, hipoalbuminemia) y anemia de los trastornos crónicos refractaria al tratamiento 2 PBR: Glomerulonefritis proliferativa difusa con índice de actividad 7/24 y cronicidad 5/12
2003-setiembre 2005 Continua nefrótica, anémica con hipocomplementemia y recibiendo azatioprina 150 mgs/día
Septiembre de 2005: Hemorragia alveolar difusa Anemia severa Sindrome nefrótico Recibe pulsos de metilprednisolona
Noviembre de 2005: Se efectúa tratamiento con Rituximab (375 mg/ m 2 x 4 semanas) Citometría de flujo 30 dias post rituximab: CD20 1% (VN para la edad: 14 %)
Rx de Tórax
Evolución post rituximab 1. Mejoría de su cuadro clínico general 2. Marcada mejoría de la anemia 3. Control de su enfermedad respiratoria 4. Ascenso de C3 y C4 5. Descenso de la proteinuria 6. Evento Adverso: Sepsis por Salmonella con evolución favorable
Dada su excelente evolución clínica, su edad, la cantidad de CF recibida, y existiendo una disminución de su proteinuria (pero persistiendo aún en rango nefrótico), se decide instaurar un tratamiento prolongado con rituximab Se le efectuaron 4 dosis de 2 gramos cada uno (tiempo interdosis de 6 meses)
Agosto 2007: 3 PBR: Nefritis Lúpica difusa con escasa actividad 5/24 y alta cronicidad 9/12 (2 PBR GNPD actividad 7/24 cronicidad 5/12) 40 glomérulos (20 en oblea), 10 con esclerosis excéntrica, atrofia tubular intersticial y esclerosis intersticial Esclerosis subintimal de arterias medianas y pequeñas Inmunofluorescencia: IgG +++/4, Ig total+++/4, C1q++/4, C3++/4, IgM e IgA +/4, Fibrinogeno (-)
Agosto 2008: Asintomática, menstruación normal Actividad física normal, desarrolla estudios terciarios Normotensa Laboratorio: Proteinuria 300mg/ 24hs, ANA (+) 1/ 80, anti DNA (-) Hto36 Hb11 GB 14500 Urea 26 Creat 0.79 C4 15 Colest 218 Trigl 132 C3 112 IgG 692 IgA 164 IgM 39
TRATAMIENTO ACTUAL Meprednisona 6 mg/día Azatioprina 150 mg/día Hidroxicloroquina 400 mg/día Enalapril 10 mg/día Acido fólico 5 mg/día T 4 125 mcg/día Ibandronato, Ca 2+ y Vit D
Debut Disecc. vertebral ACV cerebeloso Vasculitis Crioglobulinemia Nefritis GN proliferativa focal (marzo) con cambios mesangiales y difusa (dic) HAD Sdr. nefrótico Anemia Nefritis difusa con baja actividad Proteinuria 300mg/ 24hs Evolucion favorable 2000 2002 2003 2005 2008 CF IV x 6 Azatioprina ACO CF IV x 6 GCCI V Rituximab 2gr x 4
Uso de Rituximab en pacientes con formas clínicas graves de Lupus Eritematoso sistémico Refractarios a tratamientos convencionales
Nº paciente Edad/Sexo Duración/años Manifestaciones Clínicas Laboratorio 1/ES 24-F 9 Anemia, ACV isqúemico C3, C4 bajos GNF IV, Capilaritis pulmonar ANA +, DNA+ 2/RS 23-F 13 TVP/TEP, GNF IV, SNC C3, C4 bajos, ANA + DNA+, LAC y ACL + 3/RA 24-F 9 Anemia, GNF III, Epilepsia C3, C4 bajos, ANA + ACV isquémico, SNC DNA -, IL y ACL + 4/BM 23-F 11 Piel, SNC refractario C3, C4 bajos, ANA + Leucopenia DNA + 5/AS 23-F 11 Neumonitis, paniculitis, GNF IV Anemia C3, C4 bajos, ANA+ DNA+ 6/SA 33-F 21 Anemia, GNF IV, Miastenia Gravis C3, C4 Bajos, ANA+ Mononeuritis múltiple, TVP LAC +, ACL-, ACRA+ 7/PL 31-F 3 Anemia hemolítica autoinmune ANA +, anti-dna + Purpura tombótica trombocitopénica LAC +, ACL + 8/PE 38-F 7 TEP recurrente, trombo en AD ANA +, LAC +, ACL + 9/OP 35-F 6 Anemia hemolitica autoinmune ANA +, anti-dna + GNF clase III7V, Pericarditis Sm +, RNP +
Nº paciente Tratamientos previos Dosis de Rituximab Nº de ciclos 1 CS, CF, HCQ, AZA, Gamma 375 mg/m2 cada 4 sem 4 2 CS, HCQ, CF, AZA, MFL 375 mg/m2 cada 4 sem 1 3 CS, HCQ, CF, AZA 375 mg/m2 cada 4 sem 1 4 CS, HCQ, CF, Gamma, AZA 375 mg/m2 cada 4 sem 1 5 CS, HCQ, CF, AZA, MFL 375 mg/m2 cada 4 sem 2 6 CS, HCQ, CF, AZA 375 mg/m2 cada 4 sem 1 7 CS, HCQ, Gamma, Esplenectomia 375 mg/m2 cada 4 sem 3 8 CS, HCQ, ACO 375 mg/m2 cada 4 sem 2 9 CS, HCQ, MTX, MFL, CSP A, AZA 375 mg/m2 cada 4 sem 1
Resultados Remisión clínica y de laboratorio Pacientes 1, 3, 4, 5, 6, 7, 8 (total: 7) Paciente 2 reacción durante la infusión (debió suspenderse su administración) Paciente 9 recién infundida (no resultados aún)
Eventos adversos 1 reacción anafiláctica severa 1 sepsis grave por Salmonella 1 hipogamaglobulinemia (IgG: 250 mg/dl) 2 sinusitis aguda 3 dermatoficias Total: 8 episodios; 2 graves
Rituximab Mecanismo de acción
Anti -B Anti -T Otros AINEs Corticoides Leflunomida x x x Azatioprina x x (bajas dosis) (altas dosis) MTX x x (bajas dosis) (altas dosis) OH-cloroq x x x Micofenolato x x x
Células B como blanco del trat. en LES EXPLORER LUNAR -- rituximab --TROMB Trial FIII? -- +
UpToDate Treatment of resistant disease The approach to patients who are considered resistant to initial therapy (ie, who have ongoing evidence of active nephritis) varies with the agent used for induction therapy (eg, mycophenolate mofetil [MMF] or cyclophosphamide) and the severity of disease. In general, we treat cyclophosphamide-resistant patients with MMF, and MMF-resistant patients with cyclophosphamide. The induction and maintenance regimens used in resistant LN are the same as those used for primary therapy. Patients who fail treatment with both cyclophosphamide and MMF may be treated with rituximab. (See "Therapy of diffuse or focal proliferative lupus nephritis", section on Induction therapy).
UpToDate In terms of overall relapse rates, the most relevant data come from trials that used the current recommended approach of induction followed by maintenance immunosuppression. Three trials of intravenous cyclophosphamide or mycophenolate mofetil (MMF) induction followed by azathioprine or MMF maintenance for one to three years reported relapse rates of 28 percent at 41 months [20], 23 percent at six years [1], and 32 percent at four years to five years [23].
UpToDate Patients with both diffuse proliferative and membranous lesions may respond better to combined induction therapy with mycophenolate mofetil (MMF) plus tacrolimus
MUCHAS GRACIAS