MELANOMA CUTÁNEO Factores pronósticos y predictivos anatomopatológicos JJ Ríos Martín Hospital Univ. Virgen Macarena Sevilla
The poverty of prognosis studies June 2, 2013 by P. Hall Editor in Chief Journal of Pathology
Factores pronósticos (biomarcadores) Diagnóstico correcto Biomarcadores pronósticos Morfológicos (tisulares) Melanoma 1º Estado ganglionar Inmunohistoquímicos Moleculares
Diagnóstico correcto Simuladores de melanoma Melanoma desmoplásico, nevoide, spitzoide Nuevos marcadores diagnósticos SOX10 DEK M desmoplásico. SOX10 +
Nevus Melanoma
Biomarcadores tisulares (7ª AJCC) Espesor en mm (Breslow) Ulceración Mitosis Estado ganglionar T1: T2: T3: T4: < 1mm 1,01-2 mm 2,01-4 mm > 4mm Ta Tb T1a: sin mitosis T1b: 1 mitosis Número de ganglios + Macromtx Micromtx Satelitosis
T1: T2: T3: T4: Breslow mm < 1mm 1,01-2 mm 2,01-4 mm > 4mm
Espesor de Breslow
Espesor de Breslow: melanomas T1 - Riesgo Bajo - No ulcerados - < 0,75 mm - Clark II-III - Riesgo Medio - No ulcerados - > 0,75 mm - ó Clark IV-V - Ulcerados - Bajo riesgo - Riesgo alto - Ulcerados - Excepto riesgo medio
n= 3.373 pacientes 2000-2009 14 centros SSPA Proyecto TEDIMELA FIS-PI10/1929 6 0 0 5 0 0 4 0 0 3 0 0 2 0 0 1 0 0 0 1 2000 2 2001 3 2002 4 2003 5 2004 6 2005 7 2006 8 2007 9 2008 1 0 2009
Proyecto TEDIMELA FIS-PI10/1929 n= 3.373 pacientes 2000-2009 14 centros SSPA
varía la medición? se escapan células?
60%: > Breslow con IHQ - 42% > 0,2 mm 33% de MM in situ se reclas ficaron como MM invasivos - 0,15 a 0,35 mm
Ulceración
Ulceración. Extensión? PUNTO DE CORTE - 5 mm - 70% del diámetro MM
por qué peor pronóstico? La ulceración es consecuencia de un atributo biológico intrínseco del MM Mayor proliferación celular Vascularización (Kashani-Sabet M et al 2002) Invasión linfovascular (Egger ME et al. 2011) La úlcera modifica el microambiente tumoral Fenotipo celular es menos inmunogénico Disminución en el número de células dendríticas en GLC (Elliot B et al. 2012) Mejor tasa de respuesta con INFa-2b
Necrosis
Melanomas T4 (> 4mm) Proponen clasificar a los T4 en a y b según exista o no NECROSIS
Mitosis
MITOSIS sólo en T1? - Sólo en el 17% de los T1 existen mitosis en la dermis y casi siempre sólo 1. - En T1 < 0,5 mm son muy raras. En los T1 < 0,25 mm no existen. - Variabilidad interobservador
PHH3: fosfohistona 3. Marca todas las fases de la mitosis T1a 14% casos T1b
La actividad mitósica en MM 1º localizado es un factor pronóstico independiente y el 2º después del espesor en mm (Breslow).
Y la inmunohistoquímica Biomarcadores tisulares: progresión tumoral Breslow Mitosis Ulceración puede ayudar la inmunohistoquímica /marcadores moleculares? Mutaciones en los genes que regulan: Proliferación celular Diferenciación celular La apoptosis
Modelo de progresión (Carlson JA et al. Clin Dermatol 2009;27:75-102)
BUEN PRONÓSTICO MAL PRONÓSTICO Ki67 + P16 - - P53 + + Ecadherina
Tissue Microarrays en Melanoma l Tiempo desde el diagnóstico hasta el fallecimiento por la enfermedad l 60 melanomas en fase vertical sin metástasis al momento del diagnóstico 1.00 1. Bajo riesgo : p16+ y el resto negativos 0.75 2. Riesgo intermedio : p16+ y bcl6- con cualquiera Ki 67>20% y/o p21+ 0.50 0.25 3. Alto riesgo P16 - y/o BCL6 + 0.00 1 2 3 4 5 6 Years Grupo de pacientes con supervivencia más corta : p16 y/o bcl6 + (No cambia si se incluye el espesor de Dr. JL Rodríguez Peralto Breslow) -
CD10 - : SUPERVIVIENTES LARGOS (vivos a los 3 años de la primera metástasis) CD10 + : RAPIDAMENTE PROGRESIVOS (muertos en el 1º año de la primera metástasis)
Factor pronóstico : MUTACIÓN DE BRAF (V600)?
Sensibilidad del 100% y especificidad del 97%
BRAF mutado: - similar intervalo libre desde el diagnóstico - menor supervivencia - 1º marcador molecular pronóstico en MM? (Long et al, 2011)
UTACIÓN DE BRAF: factor pronóstico?
Otros factores pronósticos Infiltrado inflamatorio (TIL) Regresión tumoral Invasión vascular Microsatelitosis (N2c) Nódulo tumoral > 0,5 mm separado por dermis normal al menos por 0,3 mm del melanoma primario.
> 0,3 mm Microsatelitosis
Linfocitos T4 Linfocitos T8 Linfocitos Treg Células dendríticas - CD11c (mejor pco) - CD123 (peor Sólo buen pronóstico en la FASE VERTICAL
Sólo es importante en melanomas en FCR (infravaloración del Breslow) (mayor densidad linfática)
Biomarcador en inmunoterapia Anti CTLA-4 Anti PD-1 Mecanismos de supresión de la fc de los T: Receptores de inhibición: CTLA-4 y PD-1 Presencia de linfocitos Treg (FoxP3) Otros: Disminución de nutrientes (triptófano) Galectina Citoquinas inmunosupresoras
Activación célula T Inhibición célula T Potenciación célula T CTLA-4 T cell T cell CD28 TCR MHC APC T cell CD28 TCR B7 MHC APC CTLA-4 = cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen-4 CTLA-4 CTLA-4 B7 TCR MHC APC B7 IPILIMUMAB bloquea CTLA-4 Fong L, Small EJ. J Clin Oncol 2008;26:5275 5283
PD-1: supresor de la actividad inmunitaria Activación CPA Linfo T B7.1 CD28 (+) 2ª señal CMH-Ag RCT 1ª señal (-) (-) (-) PD-1 PD-L1 Inhibición Tumor Tumor Keir ME et al, Annu Rev Immunol 2008; Pardoll DM, Nat Rev Cancer 2012
PD-1: supresor de la actividad inmunitaria Activación CPA Linfo T B7.1 CD28 (+) 2ª señal CMH-Ag RCT 1ª señal (-) (-) (-) PD-1 PD-L1 Inhibición Tumor Tumor Keir ME et al, Annu Rev Immunol 2008; Pardoll DM, Nat Rev Cancer 2012 AntiPD-1
98% de MM PD-L1 positivos tienen TIL 28% de MM PD-L1 negativos tienen TIL
FoxP3: factor de transcripción (Treg) Inhiben la actividad citolítica de los linfocitos T Su expresión se asocia a peor pronóstico
Mensajes Melanomas T1 Ulcera Necrosis Medir la extensión Mitosis En todos los Panel IHQ pronóstico Ki67, p16, p53, Ecadherina, CD10 y bcl6 Valorar TIL Melanomas T4 IHQ necesaria para medir el Breslow Mejor IHQ para valorar mitosis Valorar Breslow : 0,75 mm Subpoblaciones linfoides: Treg (FoxP3) IHQ: PDL-1 Mutación de BRAF IHQ en MM 1º
The poverty of prognosis studies June 2, 2013 by P. Hall Editor in Chief Journal of Pathology factor pronóstico es la longitud del informe d
Muchas gracias por su atención