Avances en Inmunoterapia del Melanoma Estrategias de Combinación Luis de la Cruz Merino Sº Oncología Médica HUVMacarena
Índice 1) Inmunoedición del cáncer 2) Inmunogenicidad del melanoma 3) Inmunoterapia y estrategias de combinación activadores 3.1 3.2 3.3 3.4 4) Conclusiones Citokinas (IL-2, GM-CSF ) Quimioterapia y Radioterapia ITKs AcMo co-represores/co-
Inmunoedición: nuevo hallmark Hallmarks of Cancer: The Next Generation Infiltración tumoral por linfocitos (variable) Cáncer en inmucomprometidos Teoría basada en modelos murinos Tumores generan mecanismos de evasión: MDSC, Tregs, TGFβ.. Inmunoedición, emerging hallmark Hanahan D, Weinberg RA. Cell,2011. Volume 144, Issue 5, Pages 646-674
Inmunoedición: componentes y función sistema inmune Inmunosupresión Inmunoestimulación LT CD4- Th2 LT CD4- Tregs Linfocitos B (mastocitos) Células NKT (tipo 2) Macrófagos M2 (TAMs) MDSC LT CD4- Th1 LT CD8 NK Células NKT (tipo 1) Macrófagos M1 Células dendríticas maduras
Inmunoedición: la sinapsis inmune * 1ª señal: reconox Ag unido a HLA-APCs por células T (TCR) * 2ª señal: interacción molécula CD28- complejo B7 de APCs. Activación linfocitos T * CTLA4 se transporta a sinapsis inmune y compite con CD28 en su unión a complejo B7. Tolerancia inmune * Otras moléculas coactivadoras (CD40/OX40) y correpresoras (PD1)
MELANOMA E INMUNOGENICIDAD Regresiones Regresionesespontáneas espontáneas --Melanomas Melanomasde delocalización localizaciónprimaria primaria indeterminada indeterminada --Asociación Asociaciónaafenómenos fenómenosautoinmunes autoinmunes(vitíligo) (vitíligo) Linfocitos Linfocitosinfiltrantes infiltrantesde detumor tumor(til) (TIL) --Correlación Correlacióncon conmejor mejorpronóstico pronóstico --Efecto Efectoprotector protectorde de>>densidad densidadde deinflitración inflitraciónpor por TIL TIL --TIL TILdestruyen destruyencélulas célulasde demelanoma melanomain invitro vitro --TIL TILpueden puedenmediar mediarregresiones regresionestumorales tumoralesin in vitro vitroyytras tras inmunoterapia inmunoterapiaadoptiva adoptiva
2010: 2010:NINGÚN NINGÚNTRATAMIENTO TRATAMIENTOINCREMENTO INCREMENTOSG SGRESPECTO RESPECTOAADTIC DTIC
a partir de 2010. RESPUESTA INMUNE RUTA MAP-KINASAS
Hodi 2010
Hodi 2010
Robert 2011
Robert 2011
Largos supervivientes Estudios fase 2 Ipilimumab Lebbé ASCO 2013
Lebbé ASCO 2013
Estrategias para revertir escape inmune Depleting immunosuppressive cells: Tregs, MDSC, TAMs Chemotherapy Radiotherapy TLR4 Agents targeting Immune synapses: CTLA-4, PD1, CD40 HMGB1 P Tumor cells Immunomodulatory agents P L Cytokines: IL2, GMCSF P MoAb Incrementar la danger signal : muerte celular masiva (QT/RT) Manipular Immune checkpoints (CTLA-4, PD1 ) Citokinas coestimuladoras ( boosting ) Eliminar células inmunosupresoras (Tregs, MDSC ) L Dendritic cell Stimulated CTL Activity Tumor microenvironment cells Combinar estrategias
Combinaciones QT-RT
Disponibili dad Ag Expansión clonal LTC Linfocitos T memoria Mantenix respuesta
EFECTO VACUNA
I P I L I M U M A B TRO 30% TEMOZOLAMIDA SLP a 6 meses 45% SG 1 año 68% 1 TRO 29% FOTEMUSTINA TRO 40% M1 cerebrales Mediana SG 13,3 meses 2 Fase 2 random (+/DACARBACINA3 DTIC) TRO 5,4 vs 14,3% SG a 3 años 9 vs Patel 2012 Di Giacomo 2012 Hersh 2011 20% 1 2 3
Postow 2012
Combinaciones con citokinas
Cohorte 1 Cohorte 2 Cohorte 3 Cohorte 4 Cohorte 5 IL2 HD 720.000 Ipilimum ab 0,1 0,3 1 2 3
Combinaciones con ITKs
VEMURAFENIB IPILIMUMAB CONCOMITANTE Ribas NEJM 2013
VEMURAFENIB IPILIMUMAB SECUENCIAL Hodi ASCO 2013
Combinaciones otros immune checkpoints
[TITLE] Presented By Jedd D. Wolchok, MD, PhD at 2013 ASCO Annual Meeting
Wolchok 2013
[TITLE] Presented By Jedd D. Wolchok, MD, PhD at 2013 ASCO Annual Meeting
[TITLE] Presented By Jedd D. Wolchok, MD, PhD at 2013 ASCO Annual Meeting
[TITLE] Presented By Jedd D. Wolchok, MD, PhD at 2013 ASCO Annual Meeting
[TITLE] Presented By Jedd D. Wolchok, MD, PhD at 2013 ASCO Annual Meeting
[TITLE] Presented By Jedd D. Wolchok, MD, PhD at 2013 ASCO Annual Meeting
[TITLE] Presented By Jedd D. Wolchok, MD, PhD at 2013 ASCO Annual Meeting
[TITLE] Presented By Jedd D. Wolchok, MD, PhD at 2013 ASCO Annual Meeting
[TITLE] Presented By Jedd D. Wolchok, MD, PhD at 2013 ASCO Annual Meeting
[TITLE] Presented By Jedd D. Wolchok, MD, PhD at 2013 ASCO Annual Meeting
[TITLE] Presented By Jedd D. Wolchok, MD, PhD at 2013 ASCO Annual Meeting
Rationale of combinatorial strategies Immunogenic apoptosis induced by chemotherapy: gemcitabine Boosting concept in immunotherapy (GM-CSF and others) Predictive biomarkers: TILs, TRegs, cytokines
ASCO 20122013.