Dra Virtudes Soriano Instituto Valenciano de Oncologia

Transcripción

1 Dra Virtudes Soriano Instituto Valenciano de Oncologia

2 ALTERACIONES GENETICAS EN EL MELANOMA

3 Modelo molecular melanoma

4

5

6 Inhibidores BRAF : FASE 2 VEMURAFENIB: BRIM2 DABRAFENIB: BREAK2 N= 132 pacientes Seguimiento medio 12.9 m R.O 53% ( RC 6% RP 47% ) DMR 6.7 m SLP 6.8 m SG 15.9m BRAF V600E N= 92 ( V600E= 76 V600K= 16) Seguimiento medio 11.9 m RO V600E 57% ( RC 7% RP 53%) V600K 19% (RC 0% RP 13%) DMR 6.2 m (V600E) BRAF V600K 5 m (V600K) SLP 6.3 m (V600E) 4.5 m (V600K) SG 13.1 m ( V600E) 12.9 m(v600k) Tº medio a respuesta m

7 Inhibidores BRAF : FASE 3 VEMURAFENIB: BRIM3 Randomización N= 675 pts ( 1:1) Co-Objetivo 1º: SG y SLP VEMURAFENIB 960 mgr / vo/ BID N= 337 DACARBACINA 1000 mgr/m2 /iv c/ 3 sem N = 338 DABRAFENIB: BREAK3 Randomización N= 250 pts ( 3:1) Objetivo 1º SLP Objetivo 2º SG DABRAFENIB 150 mgr / vo/ BID N= 187 DACARBACINA 1000 mgr/m2 /iv c/ 3 sem N = 63 Chapman PB. N Engl J Med. 2011;364: Hauschild A et al. The Lancet. 2012; 380:

8 BRAFi : FASE 3 VEMURAFENIB: BRIM3 CROSSOVER CENSURED SLP DABRAFENIB: BREAK3 CROSSOVER NO CENSURED Vemurafenib 6.9 m (CI95% ) DTIC 1.6 m (CI95% ) HR 0.38 ( CI95% p< Dabrafenib 6.9 m DTIC 2.7 m Crossover 4.4 m ( 59% ptes DTIC Media seguimiento: Vemurafenib 12.5 m (7.7-16) DTIC 9.5 m ( ) SG Presented at the 2013 ASCO Annual Meeting Media seguimiento: Dabrafenib 18.6 m DTIC 12.8 m Vemurafenib 13.6 m (CI 95% ) DTIC 9.7 m (CI 95% ) HR 0.7 (CI 95% ) p< Lancet Oncol 2014 Feb-13 data cut off ESMO. Sept 2014

9 INHIBIDORES BRAF : PERFIL TOXICIDAD

10 MECANISMOS DE RESISTENCIA A LA INHIBICION DE RAF Wagle et al Journal of Clinical Oncology 2011

11 Resistencia adquirida a Inhibidores de BRAF MAPK-dependent resistance MAPK-independent resistance NRAS mutations RAS/CRAF activation BRAF V600 mutation truncation /amplification RTK ligand overexpression Alternative RTK overexpression (PDGFR, IGFR, ERBB4) PTEN loss PTEN AKT amplification COT Kinase overexpression MEK mutations Belden S and Flaherty KT. Expert Reviews in Molecular Medicine. 2012;14/ e17 doi: /erm Corcoran RB, et al. Sci Signal 2; Wagle N et al. J Clin Oncol ;3:ra84; Villanueva J et al. Cancer Cell 2010; Nazarian R et al. Nature 2010; Su F et al. Cancer Res 2011; Johannessen CM et al. Nature 2010; Poulikakos PI et al. Nature 2011

12 T Resistencia adquirida a Inhibidores de BRAF NRAS mutations BRAF V600 mutation truncation / amplification BRAF V600 mutation COT overexpression MEK mutations MEK ERK Trametinib Selumetinib GDC-0973 MEK 162 MEK Inhibitors Cell survival

13 Mean tumor volume (mm 3 ) ± SEM BASES DE LA COMBINACION Bases preclínicas de la combinación de inhibidores de BRAF y MEK: Previene aparición de resistencia Supera la resistencia adquirida 2,000 1,750 Vehicle Vemurafenib 50 mg/kg 1,500 1,250 1, MEKi 50 mg/kg qd Vemurafenib + MEKi 39% Vemurafenib 44% MEKi Days post tumor cell implant 98% Vemurafenib + MEKi Day 1 Day 14 In vivo combination of vemurafenib and MEK inhibition in the vemurafenib-resistant A375 melanoma xenograft model overcomes acquired resistance (KRAS K117N mutation) PET scan response in a patient after progression on vemurafenib and after treatment with vemurafenib + GDC-0973 Paraiso KH et al. Br J Cancer 2010 Su F et al. Cancer Res 2012

14 FASE II BRIM7 Flaherty KT et al. N Engl J Med. 2012;367:

15 PERFIL TOXICIDAD COMBINACION BRAFi + MEKi DABRAFENIB+TRAMENTINIB BRIM 7 Flaherty KT et al. N Engl J Med. 2012;367: ESMO 2014

16

17 COMBI-d Randomization (1:1) N=423 DABRAFENIB ( 150 mgrbid) + TRAMETINIB (2 mg QD) n=211 DABRAFENIB (150 mgr BID) + PLACEBO n=212 COMBI-v Randomization (1:1) N=704 DABRAFENIB ( 150 mgrbid) + TRAMETINIB (2 mg QD) n=352 VEMURAFENIB ( 960 gr BID ) n=352 Análisis final SG N=288 BRAF V600E-K mutación Estadio III/IV no resecable O. Primario: SLP O. Secundario: ORR Duración RO Seguridad Análisis interno SG Estadio III/IV no resecable BRAF V600E-K mutacdo No tratamiento previo enfermedad metastasica ECOG 0-1 No M+ SNC, salvo tratadas Estables >12 sem Estratificaciión: Mutación V600E o K LDH ( > ULN vs ULN O. PRIMARIO: SG O. Secundario: PFS, ORR Duración RO Seguridad Prohibido crossover

18 COMBI-d COMBI-V SLP: D+T 9.3 m D 8.8m SLP: D+T 11.4 m V 7.3 m SG

19

20 SLP S G

21 Resistencia adquirida a Inhibidores de BRAF MAPK-dependent resistance MAPK-independent resistance NRAS mutations RAS/CRAF activation BRAF V600 mutation truncation /amplification PI3Ki or AKTi PTEN RTK ligand overexpression Alternative RTK overexpression (PDGFR, IGFR, ERBB4) PTEN loss AKT amplification COT Kinase overexpression MEK mutations Belden S and Flaherty KT. Expert Reviews in Molecular Medicine. 2012;14/ e17 doi: /erm Corcoran RB, et al. Sci Signal 2; Wagle N et al. J Clin Oncol ;3:ra84; Villanueva J et al. Cancer Cell 2010; Nazarian R et al. Nature 2010; Su F et al. Cancer Res 2011; Johannessen CM et al. Nature 2010; Poulikakos PI et al. Nature 2011

22 Combined RAS/RAF/MEK pathway Inhibitors PI3K/AKT/mTOR pathway Inhibitors

23 ESQUEMA TRATAMIENTO : Posible estrategia superar resistencia adquirida a fármacos Modelos preclinicos (1) y clinicos (2) ponen de manifiesto las células resistentes a tratamientos pueden presentar dependencia del mismo. Preclinica: utilizando dos modelos independientes de células resistentes al tratamiento con BRAFi (Vemurafenib) con xeno-injertos derivados de melanomas primarios resistentes a BRAFi tras administración continua de Vemurafenib, uno de los cultivos mostró dependencia al fármaco ( efecto fitness) y el cese en la administración del mismo condujo a una regresión de las células resistentes (1) Clinica: Fisher y col, comunicaron disminución de las lesiones en pacientes resistentes al tratamiento con Vemurafenib tras la retirada del fármaco (2) Estas observaciones plantean la posibilidad de que cambios en la dosificación pueden prevenir resistencia, ayudando a mantener las respuestas a tratamiento (3) (1)Nature February 14 (2)Fisher R, Pigment Cell Melanoma Res 2012;25: (3)Cancer Res; 73(20) October 15, 2013

24 COMBINACION CON INMUNOTERAPICOS : Otra posible estrategia para superar resistencias Efectos BRAFi en el Melanoma y células inmunes

25 IMPORTANCIA MICROAMBIENTE TUMORAL El microambiente tumoral juega un rol fundamental en la modulación de la capacidad metastásica de la mayoría de los tumores (1) Inhibición de BRAF está asociada con un aumento en la expresión de Ag de melanoma aumento infiltrado cels T CD8+ y disminución citokinas inmunosupresoras ( IL-6, IL-8), aumento de los marcadores de cititoxicidad de cels T (2) La expresión de marcadores de agotamiento de las cels T: TIM-3, PD1 y la PDL1 se incrementaron en el tratamiento con BRAFi (2) El microambiente inmune puede actuar como una fuente de resistencia a los inhibidores MAPK a través TNFα derivado macrófagos a traves de MIFT Microambiente podría explicar respuestas diferentes en distintos órgano (1)Nat Rev Cancer April (2)Clin Cancer Res (3)Cancer Discov October

26 La activación paradójica MAPK aumenta el efecto antitumoral de la inmunoterapia Melanoma BRAF V600 mutado Linfocitos BRAF wild type PLX4032 RAS HRAS Q61 PLX4032 CRAF BRAF V600 CRAF BRAF V600 CRAF BRAF CRAF BRAF P MEK1/2 P MEK1/2 P MEK1/2 P MEK1/2 P ERK P ERK P ERK P ERK Señalización MAPK Señalización MAPK Señalización MAPK Señalización MAPK Koya RC et al. Cancer Res. 2012;72:

27 Percent alive Percent alive Percent alive COMBINACION CON INMUNOTERAPIA Immunotherapy Targeted therapy Combination? Years Years Years

28

29 Estudios relevantes de Combinación de BRAF-MEK con Inmunoterapia en pacientes con Melanoma

30 INHIBIDORES BRAF METASTASIS CEREBRALES

31 Respuestas enfermedad intracraneal Tratamiento con BRAFi: Vemurafenib PRE-TTº BRAFi Tras TTº Previo inicio tratamiento con BRAFi ( Vemurafenib) Tras 6 meses de tratamiento Recaida en SNC tras TTº previo (CIR+RT)

32 Melanoma con M+ SNC asintomaticos BRAF mutado Val600GLu o Val600Lis N= 172 Cohorte A : Sin TTº previo M+ SNC N= 89 (52%) Objetivo 1º.: BOOR IC en ptes no ttº previo SNC Cohorte B : Progresión a TTº previo M+ SNC N= 83 (48%) TTº: Dabrafenib 150 mg 2/v/d Objetivo 1º: Porcentaje de RO intracraneal 10th International Meeting of the Society for Melanoma Research; November 17-20, 2013; Philadelphia, Pennsylvania, USA

33 PFS media: Cohorte 1: 3.71 m ( rango ; 95%CI ) Cohorte 2: 4.04 m ( rango ; 95%CI ) SLP (sem) Cohorte A Cohorte B - V600E 16.1 ( ) 16.6 ( ) - V600K 8.1 ( ) 15.9 ( ) SG media : Cohorte 1: 6.47 m (rango ; 95% CI ) Cohorte 2: 6.41 m ( rang ; 95% CI ) SG media V600E: Cohorte A 7.6 Cohorte B 7.2 m

34 CONCLUSIONES El bloqueo selectivo de la vía oncogénica BRAF-kinasa ha supuesto un gran beneficio en el tratamiento de los melanomas con mutación con un elevado porcentaje de respuestas y aumento en la supervivencia ( Fase III) Perfil de toxicidad tolerable y fácilmente manejable Actividad en la población de melanoma con metástasis cerebrales Mecanismos de resistencia a los inhibidores, por las células tumorales incluyen reactivación vía MAPK, y también por activación de la vía AKT/PI3K a través de múltiples mutaciones secundarias El doble bloqueo de BRAF y MEK previene y retrasa la resistencia al tratamiento con BRAFi,con menor toxicidad cutánea Otras vías para revertir la resistencia adquirida: - Asociación a fármacos inhibidores PI3K, mtor. - Asociación con inmunoterápicos - Esquema de tratamiento Son necesarios estudios para la búsqueda de biomarcadores que ayuden a una mejor selección del tratamiento y su secuencia para obtener un mayor beneficio y mas duradero

35