Medicina personalizada en el melanoma maligno J Cassinello Hospital Universitario de Guadalajara. J Cassinello

Transcripción

1 Medicina personalizada en el melanoma maligno J Cassinello Hospital Universitario de Guadalajara J Cassinello

2 En estos últimos años en el melanoma ha ocurrido LO IMPOSIBLE

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4 El ayer y el hoy del melanoma avanzado Ayer (hasta 2010) Respuestas 10-13% Supervivencia mediana 6-9 meses Hoy (agentes únicos) Respuestas confirmadas 55% Supervivencias mediana 13 + meses Mañana (combinaciones)

5 BRAF: codifica una serina-treonina kinasa, clave efectora de RAS-RAF-MAPKinasas Factor de crecimiento Receptor tirosina quinasa Membrana celular Vía RAS-RAF RAS BRAF MEK BRAF: proteína involucrada en el envío de señales en el crecimiento celular ERK Proliferación y supervivencia de célula normal Crecimiento cél. normal Núcleo

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7 BRAF mutada: incrementa su actividad veces Factor de crecimiento Receptor tirosina kinasa Membrana celular RAS % de los melanomas presentan mutación BRAF V600E: valina por ácido glutámico BRAF mutation MEK ERK Crecimiento celular anormal Una mutación única del codón (V600) en el gen de la proteína BRAF lo deja activado Proliferación y supervivencia celular en exceso Long GV. JCO 2011 Núcleo

8 BRAF mutada. Papel de Vemurafenib Inhibidor oncogénico de BRAF Factor de crecimiento Membrana celular RAS Proliferación celular Supervivencia celular Regresión tumoral BRAF mutada Vemurafenib Inhibidor selectivo de BRAF mutado Disminución proliferación celular Núcleo Estructura de Vemurafenib con el dominio quinasa de B-RAFV600E (Bollag et al., Nature 2010)

9 Determinación de la mutación BRAF: cobas 4800 Secciones del bloque de parafina (1) Tinción con H&E y determinación del contenido de tumor Macrodisección si <10% tumor Extracción de DNA genómico Cuantificación de DNA Informe estandarizado Análisis automático Preparación de la PCR Tipo de muestra: biopsia, biopsia con aguja gruesa (tru-cut), pieza quirúrgica, citología Cantidad de muestra: bloque de parafina de melanoma primario o metástasis (mínimo corte de 5 µm) Estandarización, automatización: resultado en 8 horas

10 Estudios con vemurafenib ESTUDIO BRIM-1 Fase I: PLX Estudio abierto, no controlado, de seguridad, farmacocinética y farmacodinamia de vemurafenib en pacientes con tumores sólidos refractarios a tratamiento estándar (EEUU)

11 ESTUDIO BRIM-1 Flaherty KT et al N Engl J Med 2010: 363

12 Fase I (PLX06-02) - Fase de Escalada de Dosis: 55 pacientes (49 melanomas) Dosis recomendada en la fase II en pacientes con melanoma metastásico con mutación BRAF: Vemurafenib 960 mg BID oral Fase de extensión del estudio con la dosis recomendada en la fase II 32 pacientes con melanoma metastásico con la mutación BRAF V600 * Vemurafenib 960 mg BID oral Objetivos: - Principal: TRG - Secundarios: SLP, seguridad, farmacocinética, farmacodinamia, evaluación FDG-PET * Determinado mediante PCR

13 Fase I (PLX06-02) Datos de eficacia: TR: 56% 1, rápida respuesta SLP: 7.8 meses 3 SG: 13.8 meses 2 SG 2 años: 38% 2 SG 3 años: 26% 3 Efectos adversos 1 : Grado 1-2: Rash (~3%), artralgia (~3%), fotosensibilidad (~3%), fatiga (~7%) Grado 3: carcinoma de células escamosas, tratables mediante cirugía (~23%) Basal 15 PET Scan 1. Flaherty et al. N Engl J Med August 26, McArthur. ESMO 2011 (abs. 28LBA) 3. Significant Long-Term Survival Benefit Demonstrated With Vemurafenib in Ongoing Phase I Study. Kim et al. SMR 2012 Día

14 Largos supervivientes 26% of patients achieved long-term (ie, >3 years) survival LARGOS SUPERVIVIENTES Kim et al Significant Long-Term Survival Benefit Demonstrated With Vemurafenib in Ongoing Phase I Study Society for Melanoma Research 2012 Congress; November 8 11, 2012; Hollywood, CA, USA

15 Estudios con vemurafenib BRIM-2 Fase II Estudio fase II abierto, no controlado, multicéntrico en pacientes con melanoma metastásico previamente tratados (EEUU y Australia) 132 pacientes con la mutación BRAF V600E Previamente tratados ( el 49% con dos tratamientos previos) Sosman JA et al. Survival in BRAF V600E- mutant advanced melanoma treated with vemurafenib. N Engl J Med 2012; 366:

16 ESTUDIO BRIM 2 Sosman JA et al. N Engl J Med 2012; 366:

17 Response rate (%) Assessment of Primary Endpoint: Tumor Responses by Independent Review Committee (IRC) ORR 53% by IRC 5% CR CR+PR SD PD n=70 n=38 n=18 ORR 57% by investigator assessments (INV) RR, including unconfirmed, 69% (INV) PR in 4 of 10 BRAF V600K patients 53% CR+PR 29% 14% Error bars represent 95% confidence intervals

18 Probability of progression-free survival (%) Progression-free survival No. at risk Median PFS 6.7 months (95% CI: 5.5, 7.8 months) PFS at 6 months 54% (95% CI: 45, 63%) Time (months)

19 BRIM2: Supervivencia global 1. Sosman. NEJM Kim. SMR 2012 SG = 15.9 meses (95%, IC ) Supervivencia a los 6 meses: 77% 1 Supervivencia a los 12 meses: 58% 1 Supervivencia a los 1.5 años: 45% 2 Supervivencia a los 2 años: 32% 2

20 En pacientes con poca carga tumoral se incrementa el beneficio de la S < cm: medianade 27 meses de SG Amarandi RK et al. 2013

21 Estudios con vemurafenib ESTUDIO BRIM-3 Fase III Estudio fase III internacional, multicéntrico, aleatorizado, abierto en pacientes previamente no tratados con melanoma metastásico

22 Chapman PB et al. N Engl J Med 2011; 364 (26): 2507

23 BRIM3 (NO25026) Reclutamiento: 675 pacientes Melanoma metastásico o irresecable (estadio IIIc/IV, AJCC) BRAF V600, determinado mediante cobas 4800 BRAF V600 MutationTest No tratados previamente con quimioterapia para la enfermedad avanzada 1:1 Vemurafenib (960 mg BID oral) N = 337 Dacarbazina (1.000 mg/m 2 IV c 3s) N = 338 Objetivos principales: SG y SLP Objetivos secundarios o Eficacia: BORR, tiempo hasta la respuesta, DdR, tiempo hasta el fracaso del tratamiento o Seguridad y tolerabilidad o Farmacocinética o Contribución a la validación del cobas 4800 BRAF V600 Mutation Test Países: USA, Australia, Nueva Zelanda, Canadá, Israel, Suiza, Francia, Italia, Alemania, Holanda, Suecia y UK

24 Overall survival (%) Overall survival (February 01, 2012 cut-off) censored at crossover No. at risk Dacarbazine Vemurafenib Dacarbazine (n=338) Median f/u 9.5 months Vemurafenib (n=337) Median f/u 12.5 months Time (months) Hazard ratio 0.70 (95% CI: ) p<0.001 (post-hoc)

25 Progression-free survival (%) Progression-free survival (February 01, 2012 cut-off) censored at crossover No. at risk Dacarbazine Vemurafenib Dacarbazine (n=338) Vemurafenib (n=337) Time (months) Hazard ratio 0.38 (95% CI: ) Log-rank p<0.001 (post-hoc)

26 Summary of confirmed objective response rates ASCO 2011 ASCO 2012 (post-hoc) DTIC Vemurafenib DTIC a Vemurafenib No. of evaluable pts (n=220) (n=219) (n=338) (n=337) Median follow-up, months ORR, % CR,% PR, % a Censored at crossover

27 Summary of Efficacy Data by BRAF Mutation Genotype Median OS (months) Median PFS (months) Best ORR (%) BRAF V600E BRAF V600K Dacarbazine Vemurafenib Dacarbazine Vemurafenib 10.0 (95% CI: 8.0, 14.0) 13.3 (95% CI:11.9, 14.9) 7.6 (95% CI: 6.1, 16.6) 14.5 (95% CI: 11.2, NA) Vemurafenib improved best ORR, median OS and PFS in patients with BRAF V600Eand BRAF V600K-mutation-positive disease when compared with chemotherapy Comparable effects with vemurafenib in BRAF V600E- and BRAF V600K-mutationpositive disease OS, overall survival; PFS, progression-free survival; ORR, overall response rate; NA, not available (cannot be reliably estimated).

28 Overall survival OS (February 1, 2012 cutoff) Censored at Crossover: BRAF V600K Mutation Status Vemurafenib Dacarbazine Hazard ratio, 0.43 (95% CI, ) No. at risk Dacarbazine Vemurafenib Time (months)

29 Progression-free survival PFS (February 1, 2012 cutoff) Censored at Crossover: BRAF V600K Mutation Status Vemurafenib Dacarbazine Hazard ratio, 0.30 (95% CI, ) Log-rank test, P < No. at risk Dacarbazine Vemurafenib Time (months)

30 Conclusions With a median of 12.5 months follow-up, vemurafenib compared with dacarbazine: Improved OS (median 13.6 months, HR 0.70) Initial analysis HR 0.37 indicates apparent marked effect on early deaths Improved PFS (median 6.9 months) Improved confirmed objective response rate (57%) Efficacy seen across all subgroups Consistent safety profile

31 Aprobaciones de VEMURAFENIB (Zelboraf ) FDA..Agosto de 2011 EMA.Febrero de 2012 AEMPS Noviembre 2013

32 Seguimiento del fase BRIM 3: 2014

33 SG HR= 0.70 p= SLP HR=0.38 p=0.0001

34 SG en mutación V600E HR= 0.75 P= SG en mutación V600K HR= 0.43 p=0.024

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36 RG a nivel cerebral: 16% SLP a nivel cerebral: 4.3 m -Mejoría de síntomas y posibilidad de reducción de corticoides

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38 Real World Safety Study of Vemurafenib

39 Real World Safety Study of Vemurafenib pacientes, Edad media 55 años, M1c 71% 23% metástasis cerebrales, ECOG > 2: 10%, Tratamiento previo sistémico: 50%, RG: 34% (RC: 3%, RP 31%), EE 55%. Duración de respuesta: mediana de 7.3 meses SLP mediana 5.6 meses SG mediana 12 meses

40 SG 12 meses SG

41 Otro inhibidor de BRAF: Dabrafenib Tafinlar Inhibidor selectivo de BRAF que bloquea la vía de MAPK en células de melanoma portadoras de mutación BRAF V600E. Obtiene respuestas objetivas del 50% frente al 7% de DTIC La mediana de SLP es de 6.7 meses vs 2.9 con DTIC. No demostrado aumento de SG (ASCO 2013) Toxicidad similar a vemurafenib pero con más pirexia Fase I: Falchook GS, et al Lancet 2012; 379:

42 BREAK-3: A Phase III randomized, open-label study comparing dabrafenib to DTIC in previously untreated subjects with BRAF mutated metastatic (Stage III/IV) melanoma A. Hauschild, 1 J-J. Grob, 2 L.V. Demidov, 3 T. Jouary, 4 R. Gutzmer, 5 M. Millward, 6 P. Rutkowski, 7 C.U. Blank, 8 B. Mirakhur, 9 M. Guckert, 9 S. Swann, 9 P. Haney, 9 A-M. Martin, 9 D. Ouellet, 9 K. Grotzinger, 9 V. Goodman, 9 P.B. Chapman 10 on behalf of the entire BREAK-3 trial Group 1 University Hospital, Schleswig-Holstein, Dep. of Dermatology, Kiel, Germany 2 Aix-Marseille University, APHM, Hopital Timone, Marseille, France 3 N.N.Blokhin Russian Cancer Research Center, Moscow, Russia 4 Skin Cancer Unit, Dermatology Department, Hôpital Saint André, Bordeaux, France 5 Department of Dermatology and Allergy, Skin Cancer Center, Hannover Medical School, Germany 6 Sir Charles Gairdner Hospital and University of Western Australia, Perth, Western Australia, Australia 7 Department of Soft Tissue/Bone Sarcoma and Melanoma, Maria Sklodowska-Curie Memorial Cancer Center and Institute of Oncology, Warsaw, Poland 8 Division of Medical Oncology, The Netherlands Cancer Institute Antoni van Leeuwenhoek Hospital (NKI AVL), Amsterdam, The Netherlands 9 GSK, Oncology, Philadelphia, PA, USA 10 Department of Medicine, Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, New York, NY, USA

43 Proportion Alive Without Progression Primary endpoint: PFS Investigator-assessed (cut-off: 19 December 2011) 1.0 Hazard ratio 0.30 (95% CI: 0.18, 0.51); p< Dabrafenib: median PFS 5.1 mos N= Number at risk N= 63 DTIC: median PFS 2.7 mos Time from Randomization (Months) On randomized study treatment at cut-off: dabrafenib 57%, DTIC 27% Median follow-up time: 4.9 months (dabrafenib 5.1 mos, DTIC 4.8 mos.)

44 Best confirmed response Investigator-assessed Independent review Dabrafenib DTIC Dabrafenib DTIC CR 6 (3%) 0 6 (3%) 1 (2%) PR 93 (50%) 12 (19%) 87 (47%) 3 (5%) ORR (CR + PR) 99 (53%) 12 (19%) 93 (50%) 4 (6%)

45 Safety: Serious AEs occurring in >1 patient Serious Adverse Event Dabrafenib n=187 (%) DTIC n=59 (%) Any event 43 (23%) 13 (22%) Squamous cell carcinoma (SCC) 9 (5%) 0 Pyrexia 7 (4%) 0 New primary melanoma 3 (2%) 0 Vomiting 2 (1%) 1 (2%) Atrial fibrillation 2 (1%) 0 Ejection fraction decreased 2 (1%) 0 Hypotension 2 (1%) 0 Anemia 1 (<1%) 1 (2%) Constipation 1 (<1%) 1 (2%) Abdominal pain 0 2 (3%)

46 Conclusions BREAK-3 showed a 70% decrease in the risk of progression or death compared with DTIC in BRAF-mutated melanoma Dabrafenib induced significant anti-tumor response in 53% (INV) and 50% (IRC) of patients, respectively Few serious AEs and treatment-related discontinuations (3%) with dabrafenib and DTIC SCC/KA were seen in 7% and photosensitivity in 3% of dabrafenib-treated patients Next steps: BRAF/MEKi (dabrafenib/trametinib) combination studies for stage IV and in the adjuvant setting Phase I/II update by Weber et al, CSE Mutated Melanoma June 4th, 3:30pm FDA approved: May 2013 EMA approved: August 2013

47 AFORISMO ONCOLÓGICO El más tonto de los cánceres es más listo que el más listo de los oncólogos Dr Aguilera Martínez ( Biólogo molecular) La resistencia a inhibidores de BRAF se producen a los 6-7 meses y suelen ser MAPK-dependientes

48 Resistance to vemurafenib. (A): Resistance to targeted oncogene inhibition can occur through oncogene reactivation or activation of a bypass pathway.

49 (B) Clinical resistance to inhibidores de BRAF. Seven mechanisms, most of which reactivate MAPK signaling, have been described

50 Acquired resistance to BRAF inhibition: Many hypotheses B. MEK-independent progression A. MEK-dependent progression RTK ligand overexpression NRAS mutations NRAS Q61 BRAF inh RTK overexpression PDGFRb IGF1R cmet COT overexpression COT CRAF BRAF V600E BRAF V600 truncation BRAF V600 amplification PI3K P MEK MEK1 mutations AKT P ERK Survival Nazarian et al. Nature 2010; Johannessen et al. Nature 2010; Poulikakos et al. Nature 2011; Shi et al. Nature Com 2012; Villanueva et al. Cancer Cell 2010; Wagle et al. JCO 2011, Strausman et al. AACR 2012

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52 Inhibidores de MEK Trametinib (Mekinist ) Cobimetinib (GDC-0973/XL518) Selumetinib MEK 162 Pimasertib En estudio en MM con mutaciones de NRAS E6201 TAK733 RO

53 Inhibidores de MEK (Trametinib) Actividad clínica significativa en melanoma con mutaciones de BRAF V600 Inhibidor potente y específico de MEK1/MEK2 Eficacia demostrada en el estudio fase III METRIC, que compara trametinib con DTIC

54 Estudio METRIK. Flaherty et al. N Eng J Med 2012 Trametinib vs. DTIC en Melanoma Avanzado (Fase III)

55 N= 322

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58 Cómo podemos acertar cada vez más en la diana?

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60 Combinaciones de inhibidores de BRAF con inhibidores de MEK La combinación puede mejorar la eficacia clínica y reducir los efectos secundarios de los inhibidores de BRAF (1) Trametenib + dabrafenib en pacientes BRAFi naive y BRAFi resistentes (fase II) Flaherty KT, Infante JR, Daud A, eta l. N Engl J Med 2012 ; 367 (18)

61 Flaherty KT, et al. (Fase II) N Engl J Med 2012 ; 367 (18)

62 Dabrafenib (BRAFi) in combination with trametinib (MEKi) in BRAFi-naïve and BRAFi-resistant patients (pts) with BRAF mutation-positive metastatic melanoma (MM) J. A. Sosman 1, A. Daud 2, J. S. Weber 3, K. Kim 4, R. F. Kefford 5, K. T. Flaherty 6, J. R. Infante 7, O. Hamid 8, J. S. Cebon 9, L. M. Schuchter 10, R. R. McWilliams 11, M. Sznol 12, W. H. Sharfman 13, A. P. Algazi 2, K. D. Lewis 14, G. V. Long 5, S. M. Little 15, P. Sun 15, K. Patel 15, R. Gonzalez 14 1 Vanderbilt University Medical Center, Nashville, TN; 2 University of California, San Francisco, San Francisco, CA; 3 Moffitt Cancer Center, Comprehensive Melanoma Research Center, Tampa, FL; 4 The University of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, TX; 5 Westmead Hospital and Melanoma Institute Australia, Westmead, Australia; 6 Massachusetts General Hospital Cancer Center, Harvard Medical School, Boston, MA; 7 Sarah Cannon Research Institute; Tennessee Oncology, Nashville, TN; 8 The Angeles Clinic and Research Institute, Los Angeles, CA; 9 Ludwig Institute for Cancer Research, Melbourne, Australia; 10 Abramson Cancer Center of the University of Pennsylvania, Philadelphia, PA; 11 Mayo Clinic, Rochester, MN; 12 Yale University, New Haven, CT; 13 Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center at Johns Hopkins University, Baltimore, MD; 14 University of Colorado Cancer Center, Anschultz Cancer Pavilion, Aurora, CO; 15 GlaxoSmithKline, Collegeville, PA

63 Rationale for Combination RAS BRAFi (dabrafenib) PFS 5.1 mo; RR 53% 1 Hyperproliferative skin AEs MEKi (trametinib) OS HR 0.54 v chemo PFS 4.8 mo; RR 22% 2 Rash AE mutbraf MEK perk Preclinical BRAFi +MEKi Delays BRAFi resistance Hyperproliferative skin AE Proliferation Survival Invasion Metastasis 1. Hauschild et al., Lancet 2012; 2. Flaherty et al., NEJM 2012

64 Patient Population BRAFi-naïve pts: Part B pts (n = 24) Part C pts (n = 54) BRAFi-resistant pts: Part B pts (n = 26) who progressed on BRAFi monotherapy Part C pts (n = 43) who progressed on dabrafenib monotherapy The analysis included pts who received 150mg BID dabrafenib + 2mg QD trametinib

65 Confirmed Response Rate BRAFi-naïve BRAFi-resistant Part B (n = 24) Part C (n = 54) Part B (n = 26) Part C (x/o) (n = 43) CR 2 (8) 5 (9) 0 0 PR 13 (54) 36 (67) 4 (15) 4 (9) SD 9 (38) 13 (24) 13 (50) 20 (47) PD (31) 16 (37) Response Rate (95% CI) 15 (63) (40.6, 81.2) 41 (76) (62.4, 86.5) 4 (15) (4.4, 34.9) 4 (9) (2.6, 22.1) Median Duration of Response (DoR), months (95% CI) 11.3 (9.1, 16.9) 10.5 (7.4, 14.9) [1.6, 3.7+, 5.6, 12.0] 1 [1.9+, 2.0+, 3.6+, 3.7] 1 1 Given small sample size (n = 4), DoR is provided for all pts + indicates censored pts

66 Proportion alive and progression-free Progression-Free Survival BRAFi-naïve vs BRAFi-resistant Median PFS (95% CI) Part B BRAFi-naïve 10.8 mos (5.3, 14.4) Part C BRAFi-naïve 9.4 mos (8.6, 16.7) Part B BRAFi-resistant 3.6 mos (1.9, 5.2) Part C BRAFi-resistant 3.6 mos (1.8, 3.9) BRAFi naive SLP= 9.4 m BRAF res Number at risk Part B BRAFi-naïve Part C BRAFi-naïve Part B BRAFi-resistant Part C BRAFi-resistant Time since randomization (months)

67 Reversión de resistencias no conseguido en: -mama -nsclc -GIST -LMC sí conseguido parcialmente en melanoma

68 Conclusions The clinical activity for dabrafenib (150mg BID) in combination with trametinib (2mg QD) is consistently superior in BRAFi-naive pts vs. BRAFiresistant pts Dual MAPK blockade may overcome primary resistance and delay secondary resistance to BRAF inhibition Once BRAFi resistance occurs, the combination has limited activity with infrequent clinical responses Patients with early progression on monotherapy derived minimal benefit with subsequent combination therapy It is possible that early evaluation of effects of BRAF and MEK inhibitors on tumors may provide an ability to modify treatment prior to clinical resistance

69 Combinaciones de inhibidores de BRAF con inhibidores de MEK (2) Phase 1B Study of Vemurafenib in combination with the MEK inhibitor, GDC-0973, [Cobimetinib], in Patients with Unresectable or Metastatic BRAF V600 -Mutated Melanoma ( estudio BRIM 7 )

70 Phase 1B Study of Vemurafenib in Combination with the MEK inhibitor, GDC-0973, in Patients with Unresectable or Metastatic BRAF V600 -Mutated Melanoma (BRIM7) Rene Gonzalez, 1 Antoni Ribas, 2 Adil Daud, 3 Anna Pavlick, 4 Thomas F. Gajewski, 5 Igor Puzanov, 6 Melinda S.L. Teng, 7 Iris T. Chan, 7 Nicholas Choong, 7 Grant McArthur 8 1 University of Colorado Comprehensive Cancer Center, Denver, CO, USA; 2 The Jonsson Comprehensive Cancer Center at University of California, Los Angeles, CA, USA; 3 Hematology/Oncology Division, University of California, San Francisco, CA, USA; 4 New York University Medical Center, New York, NY, USA; 5 University of Chicago, Chicago, USA; 6 Vanderbilt-Ingram Cancer Center, Nashville, TN, USA; 7 Genentech, South San Francisco, CA, USA; 8 Peter MacCallum Cancer Centre, East Melbourne, VIC, Australia

71 T T Acquired resistance to BRAF inhibition MEK-dependent resistance MEK-independent resistance NRAS mutations BRAF V600 mutation truncation / amplification BRAF V600 mutation RTK ligand overexpression RTK overexpression RTK vemurafenib COT overexpression MEK PI3K MEK mutations GDC-0973 ERK AKT Cell survival Cell survival Corcoran RB, et al. Sci Signal ;3:ra84; Villanueva J et al. Cancer Cell 2010; Nazarian R et al. Nature 2010; Su F et al. Cancer Res 2011; Wagle N et al. J Clin Oncol 2011; Johannessen CM et al. Nature 2010; Poulikakos PI et al. Nature 2011

72 BRIM7 Results: Change in tumor size from baseline to best response in patients who progressed on prior vemurafenib % Change from Baseline in SLD of Target Lesions Best Tumor Response for Each Patient (Vemurafenib Progressors) Cohort 1 Cohort 1A Cohort 1B Cohort 1C Cohort 2 Cohort 2A Cohort 3 Cohort 4 Exp. Cohort 1A Individual Patients Treated with Vemurafenib and GDC-0973 SLD, sum of longest diameters n=32 evaluable patients

73 % Change from Baseline in SLD of Target Lesions BRIM7 Results: Change in tumor size from baseline to best response in BRAFi-naïve patients Best Tumor Response for Each Patient (BRAFi-naïve) Cohort 1A Cohort 1B Cohort 1C Cohort 2A Cohort 4 Exp. Cohort 1A Exp. Cohort 1B Individual Patients Treated with Vemurafenib and GDC-0973 SLD, sum of longest diameters n=25 evaluable patients

74 BRIM7: Conclusions GDC-0973 in combination with vemurafenib can be delivered safely at the respective single-agent MTDs: vemurafenib 960 mg BID, and GDC mg QD 21 days on / 7 days off Adverse events were tolerable and manageable Preliminary anti-tumor activity in vemurafenib-naïve patients is encouraging Phase 3 study of vemurafenib + GDC-0973 (cobimetinib) is being initiated

75 Estudios fase III en marcha (1) Trametinib + Dabrafenib vs Dabrafenib + placebo (NCT ) (2) Trametinib + Dabrafenib vs Vemurafenib + placebo (NCT ) (3) Vemurafenib + Cobimetinib vs Vemurafenib + placebo (NCT ) (1) Resultados no significativos en SG [comunicado público de GSK] Retirada temporal de la solicitud de aprobación a la FDA

76 GUIAS ESMO GUIAS NCCN Vemurafenib categoría 1A Ipilimumab categoría 1A

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78 Conclusiones Gracias a los nuevos conocimientos de biología molecular, drogas como vemurafenib, dabrafenib, trametinib y otras, han supuesto un gigantesco avance en el tratamiento del melanoma con BRAF mutado

79 Conclusiones Gracias a los nuevos conocimientos de biología molecular, drogas como vemurafenib, dabrafenib, trametinib y otras, han supuesto un gigantesco avance en el tratamiento del melanoma con BRAF mutado Están en marcha varios estudios que podrán consolidar las combinaciones de BRAFi y de MEKi como de elección inicial

80 Conclusiones Gracias a los nuevos conocimientos de biología molecular, drogas como vemurafenib, dabrafenib, trametinib y otras, han supuesto un gigantesco avance en el tratamiento del melanoma con BRAF mutado Están en marcha varios estudios que podrán consolidar las combinaciones de BRAFi y de MEKi como de elección inicial Otras posibles secuencias y combinaciones a estudiar Inhibidores de MEK e inmunoterapia Inhibidores de MEK tras inmunoterapia Inhibidores de MEK en pacientes con mutaciones de NRAS Pimasertib + MEK 162

81 Conclusiones La elección de iniciar el tratamiento del melanoma avanzado con inmunoterapia o con un inhibidor de BRAF dependerá de la existencia de la mutación y de las características clínicas de cada paciente

82 En el melanoma se ha entrado en una aventura extraordinaria

83 El FUTURO del melanoma: Biopsias seriadas para conocer los mecanismos de resistencia y mejorar aún más la selección del tratamiento Muchas gracias