I Curso GEM de formación en melanoma y otros tumores cutáneos

Transcripción

1 I Curso GEM de formación en melanoma y otros tumores cutáneos Otros inhibidores: c-kit, NRAS, Dr. Juan Fco. Rodríguez Moreno Centro Integral Oncológico Clara Campal Madrid

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5 D. Megias. Biotechnology Programme CNIO

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7 B BR RA AFF

8 c-kit Otros inhibidores: c-kit, NRAS,

9 c-kit - La prevalencia de mutaciones en KIT depende del subtipo de melanoma: * M. piel NO dañada por el sol: 0% * M. piel dañada por el sol:.. 28% * M. Acral:...36% * M. Mucosas: 39% - Las mutaciones en KIT son excluyentes de mutaciones en BRAF ó NRAS - Mutaciones en el dominio tirosin-kinasa constitutivamente activadoras - Agentes con actividad KIT-inhibidora han demostrado actividad: * Sunitinib * Dasatinib * Imatinib * Sorafenib * Nilotinib

10 c-kit - La prevalencia de mutaciones en KIT depende del subtipo de melanoma: * M. piel NO dañada por el sol: 0% * M. piel dañada por el sol:.. 28% * M. Acral:...36% * M. Mucosas: 39% - Las mutaciones en KIT son excluyentes de mutaciones en BRAF ó NRAS - Mutaciones en el dominio tirosin-kinasa constitutivamente activadoras - Agentes con actividad KIT-inhibidora han demostrado actividad: * Sunitinib (10 pacientes): KIT mutado: 1 RC, 2 RP KIT amplificado: 1 RP Minor DR, et al. Clin Cancer Res Mar1;18(5):

11 c-kit: Imatinib - Fase II: 25 pacientes 33% mut, 46% ampl, 21% & - ORR 21 29% - Mayor control de la enfermedad en pacientes mutados (77% vs 18%) Hodi, et al. J Clin Oncol 2013;31:

12 c-kit: Nilotinib Fase II: 19 pacientes Progresión o intolerancia a kit-i previo (salvo SNC+; 2 pacientes naïve) Carvajal et al. Clin Cancer Res; 21(10) May 15,2015

13 c-kit: Nilotinib Fase II: 19 pacientes 1 Respuesta parcial en SNC Carvajal et al. Clin Cancer Res; 21(10) May 15,2015

14 c-kit: Nilotinib Carvajal et al. Clin Cancer Res; 21(10) May 15,2015

15 NRAS Otros inhibidores: c-kit, NRAS,

16 NRAS - La prevalencia de mutaciones en NRAS ronda el 20% para melanoma E. IV - Confiere peor pronóstico y se asocia a subtipo más agresivo - Activa constitutivamente la vía MAPK. - Estudios preclínicos sugieren sensibilidad a MEK inhibitors - Experiencias clínicas previas apoyan la realización de un ensayo randomizado fase III: NEMO TRIAL Ascierto PA, et al. Lancet Oncol, Mar; 14(3):249-56

17 NRAS: NEMO Trial ASCO Annual Meeting 2016

18 NRAS: NEMO Trial ASCO Annual Meeting 2016

19 NRAS: NEMO Trial ASCO Annual Meeting 2016

20 NRAS: NEMO Trial ASCO Annual Meeting 2016

21 NRAS: NEMO Trial ASCO Annual Meeting 2016

22 NRAS: NEMO Trial ASCO Annual Meeting 2016

23 NRAS: NEMO Trial ASCO Annual Meeting 2016

24 NRAS: NEMO Trial ASCO Annual Meeting 2016

25 NRAS: NEMO Trial ASCO Annual Meeting 2016

26 NRAS: NEMO Trial ASCO Annual Meeting 2016

27 Ciclo celular: CDK4/6, WEE1, AURKA/B Otros inhibidores: c-kit, NRAS,

28 Wen Xu1 & Grant McArthur. Curr Oncol Rep (2016) 18: 34

29 Wen Xu1 & Grant McArthur. Curr Oncol Rep (2016) 18: 34 Ciclo celular: CDK4/6i

30 Wen Xu1 & Grant McArthur. Curr Oncol Rep (2016) 18: 34 Ciclo celular: CDK4/6i

31 Ciclo celular: Wee1-25 pacientes - 2 RP - Mielosupresion y diarrea - Combo +QT? - BRCA? - p53? Khanh Do, et al. J Clin Oncol 33: BMC Cancer. 2015; 15, 462

32 PI3K Otros inhibidores: c-kit, NRAS,

33 J.Garcia-Donas, J.F.Rodriguez-Moreno, N.Romero-Laorden, M.Hidalgo ISBN ISBN

34 PI3K Alteration Frequency 14% 12% 10% 8% 6% 4% 2% 0% C a n c e r ty p e M u ta tio n d a ta C N A d a ta cbioportal. MSKCC. Gao et al. Sci. Signal & Cerami et al. Cancer Discov. 2012

35 Otras vías? Valor de las combinaciones? Cancer Res; 76(2); AACR

36 PI3K pathway inhibition achieves potent antitumor activity in melanoma brain metastases in vitro and in vivo 9 líneas celulares pre-establecidas (BRAF mut, NRAS mut, pan-wt) 5 líneas celulares derivadas de pacientes 2 Xenografts Importancia del microambiente glial? Terapia combinada con MEKi? Monoterapia? Nicho? Niessner H, et al. Clin Cancer Res Jun 15

37 PI3K pathway inhibition achieves potent antitumor activity in melanoma brain metastases in vitro and in vivo 9 líneas celulares pre-establecidas (BRAF mut, NRAS, mut, pan-wt) 5 líneas celulares derivadas de pacientes 2 Xenografts Importancia del microambiente glial? Terapia combinada con MEKi? Monoterapia? Nicho? Niessner H, et al. Clin Cancer Res Jun 15

38 A propósito de un caso 57 años. AP: Psoriasis HISTORIA ONCOLÓGICA: - Julio 2006: Melanoma Breslow 0.36mm - Julio 2007: Recidiva partes blandas resecada. Sucesivas recidivas BRAF, NRAS, CKIT wt - Nov 2011: M1 pulmonar: IPILIMUMAB (x2 dosis: Hepatotoxicidad) PI3K MUTADO - Mayo 2014: Fase I: BYL719 (PI3Ki) + BGJ398 (FGFRi) - Agosto 2015 Progresión (ILP: 15 meses) - Sept 2015: NIVOLUMAB (CA209172) x3 dosis sin respuesta. Exitus START Madrid CIOCC

39 Otros inhibidores: c-kit, NRAS, Centro Integral Oncológico Clara Campal Madrid