Agentes biológicos y cáncer Activos sobre el ADN. Alquilantes (ciclof), Pt (carboplatino), Antimetabolitos (MTX), antibióticos (doxorrubicina), etopósido, irinotecán, trabectedina, etc. Inhibidores de la mitosis. Alcaloides de la vinca (Vincristina, vinblastina), taxanos (docetaxel, paclitaxel)
Agentes biológicos y cáncer Factores extracelulares. Antag estrógenos (tamoxifeno, anastrozol) Antag andrógenos (bicalutamida) Inhib tirosina cinasa (imatinib, dasatinib, erlotinib, lapatinib, nilotinib, sorafenib, sunitinib, temsirolimús). Proliferación, angiogénesis y metástasis Potenciadores de defensas inmunitarias. Factor de necrosis tumoral (tasonermina) Interleucinas (aldesleukina) Anticuerpos monoclonales (alemtuzumab, bevacizumab, cetuximab, panitumumab, rituximab, trastuzumab).
Agentes biológicos y cáncer Aspectos clave Cuál es la variable principal de eficacia? Eficacia en términos absolutos Duración de la respuesta Efectos adversos Aspectos económicos
Agentes biológicos y cáncer Supervivencia global Tiempo desde la aleatorización a muerte por cualquier causa Tiempo libre de enfermedad (afectación órganos) Tiempo desde la aleatorización a recurrencia o muerte Tiempo libre de progresión / t a progresión t a progresión tumor o muerte / no se contabilizan muertes Respuesta completa Desaparición lesiones y diámetro corto de ganglios < 10 mm Respuesta parcial Reducción > 30% de la suma del diámetro de lesiones Respuesta objetiva % pacientes con reducción del tamaño del tumor (predefinida)
Agentes biológicos y cáncer Variables principales en ECAs de cáncer de mama avanzado (2000-2007, n = 58) Alan J. The ongoing evolution of endpoints in oncology. Managed Care 2010;19(5):S1 2% 24% 2% 36% t a progresión respuesta tumoral t libre progresión tiempo a fracaso supervivencia 36%
Imatinib (Glivec) 100 mg 60 cp 1.279 Leucemia mieloide crónica 7 años!!!!!! Respuesta hematológica completa En biopsia de médula ósea Libre de progresión 81,2% 60,6%
Tumor del estroma gastrointestinal Eficacia basada en respuesta objetiva Imatinib (Glivec) Reacciones adversas frecuentes Neutropenia, trombocitapenia, anemia anorexia, insomnio, dolor de cabeza, alteraciones oculares hemorragias problemas gástricos, elevación transaminasas problemas cutáneos
Dasatinib (Sprycel) 50 mg 56 cp 3.800 Leucemia mieloide crónica (resistencia imatinib)
Dasatinib (Sprycel) 50 mg 56 cp 3.800 Modificación Ficha técnica FDA por RAM WARNINGS and PRECAUTIONS Congestive Heart Failure, Left Ventricular Dysfunction, and Myocardial Infarction Octubre 2010 Cardiac adverse reactions were reported in 5.8% of 258 patients taking Sprycel, including 1.6% of patients with cardiomyopathy, heart failure congestive, diastolic dysfunction, fatal myocardial infarction, and left ventricular dysfunction. Monitor patients for signs or symptoms consistent with cardiac dysfunction and treat appropriately.
Erlotinib (Tarceva) 100 mg 30 cp 1.774 Cáncer de pulmón no microcítico (2ª línea) 1ª línea: gemcitabina; docetaxel, paclitaxel, vinorelvina, pemetrexed Posible añadir bevacizumab a 1ª línea Supervivencia: 12,5 vs 10,2 meses Posible añadir cetuximab a 1ª línea Supervivencia: 11,3 vs 10,1 meses
Erlotinib (Tarceva) Cáncer de pulmón no microcítico (2ª línea) Posible añadir erlotinib si mutación EGFR Supervivencia: 27 vs 10 meses (307 pacientes) (respondedores vs no respondedores) Hay ensayos en marcha en esta indicación No eficaz en tumores EGFR negativos Marcadores: búsqueda de potenciales beneficiarios
Cáncer de páncreas Erlotinib (Tarceva) realmente eficaz? asociado a gemcitabina? Precauciones especiales Perforación digestiva (evitar AINE, corticoides) Alteraciones cutáneas (ampollas vesículas, descamación Trastornos oculares: ulceración/perforación corneal
Lapatinib (Tyverb) 250 mg 140 cp 2.157 Cáncer de mama con sobreexpresión de HER2 (erbb2) (Human Epidermic Receptor) que progresa tras tratamiento con antraciclinas, taxanos y trastuzumab
Lapatinib (Tyverb)
Lapatinib (Tyverb)
Lapatinib (Tyverb)
Nilotinib (Tasigna) 200 mg 112 cp 3.800 Leucemia mieloide crónica (resistencia imatinib) por qué se aprueba para la misma indicación que el dasatinib con tan poca evidencia?
Sorafenib (Nexavar) 200 mg 112 cp 3.740 Cáncer de riñón avanzado con fracaso a interferón-alfa o interleucina-2 Carcinoma hepatocelular
Sorafenib (Nexavar) Aumenta la supervivencia global en un 30% Aumenta la supervivencia global en un 3 meses Similar eficacia en cáncer de riñón
Sorafenib (Nexavar) WARNINGS AND PRECAUTIONS Use of Nexavar in combination with Carboplatin and Paclitaxel in Nonsmall Cell Lung Cancer Octubre 2010 A randomized controlled trial in chemo-naive patients with Stage IIIB-IV Nonsmall Cell Lung Cancer, performed to compare the safety and efficacy of carboplatin and paclitaxel with or without sorafenib, was stopped early because overall survival was not improved with the addition of sorafenib. In the analysis of the subset of patients with squamous cell carcinoma (prospectively stratified), higher mortality was observed with the addition of sorafenib compared to those treated with carboplatin and paclitaxel alone (HR 1.81, 95% CI 1.19-2.74). No definitive cause was identified for this finding
Sunitinib (Sutent) 50 mg 30 caps 5.302 Cáncer de células renales avanzado metastásico Tumor del estroma gastrointestinal (GIST)
Sunitinib (Sutent) 50 mg 30 caps 5.302 Tumor del estroma gastrointestinal (GIST)
Sunitinib (Sutent) 50 mg 30 caps 5.302 Cáncer de células renales avanzado metastásico SLP: sunitinib vs INF-alfa, 11 vs 5 meses
Reacciones adversas Sunitinib (Sutent)
Temsirolimús (Torisel) 75 mg 100 cps 1.298 Cáncer de células renales avanzado
Anticuerpos monoclonales Alemtuzumab (Mabcampath) 30 mg/ml 3 viales 1.293 Leucemia linfoide crónica
Anticuerpos monoclonales Alemtuzumab (Mabcampath) Advertencias especiales: -Infecciones muy graves o fatales. Investigar TBC latente -Infecciones muy graves o fatales. Investigar TBC latente -Considerar profilaxis ante gérmenes oportunistas -Reacciones muy graves con la infusión -Mielodepresión muy grave -Toxicidad hematológica grave
Anticuerpos monoclonales Bevacizumab (Avastin) 25 mg/ml 1.371 Cáncer colon T libre progresión = aumenta en 4 meses / SG: n.s. Cáncer mama Los expertos de la FDA: NO aprobar su uso Responsables de la FDA: aprobación condicionada a 2 estudios de seguimiento Los estudios: no se verifica la eficacia de los ECAs No se retira la indicación!! 1ª línea de tratamiento!! Ventas en cáncer mama: 1.000 millones $ en 2009 Total ventas bevacizumab 2009, 6.000 millones $
Anticuerpos monoclonales Bevacizumab (Avastin) 25 mg/ml 1.371 Cáncer pulmón T libre progresión = aumenta 1,5 meses / SG: 2 meses Cáncer de riñón T libre progresión = aumenta 4,5 meses / SG: n.s.
Anticuerpos monoclonales Bevacizumab (Avastin) 25 mg/ml 1.371 Advertencias especiales -Perforación intestinal, fístula, absceso intraabdominal -Ca colorrectal: alto riesgo perforación -No iniciar tto antes de 28 días tras cirugía -No tratar a pacientes con hemorragia/hemoptisis
Anticuerpos monoclonales Resto anticuerpos monoclonales Cetuximab (Erbitux) cáncer colorrectal metastásico cáncer de células escamosas de cabeza y cuello Panitumumab (Vectibix) cáncer colorrectal metastásico Kras no mutado
Anticuerpos monoclonales Resto anticuerpos monoclonales Rituximab (Mabthera) Linfoma no-hodgkin
Anticuerpos monoclonales Resto anticuerpos monoclonales Trastuzumab (Herceptin) Cáncer mama / estómago
Aspectos económicos
Resumen Importante reparar en cuál es la variable principal Algunos fármacos suponen un claro avance Imatinib en LMC rituximab en linfoma no Hodgkin Otros son una alternativa razonable Dasatinib en LMC Algunos fármacos suponen un cierto avance trastuzumab en cáncer de mama metastásico La mayoría aportan un beneficio clínico cuestionable
Resumen Algunos responden frente a marcadores específicos Erlotinib en cáncer pulmón EGFR (+) Hay casos de fraude en la EMA y FDA erlotinib y cáncer de páncreas bevacizumab y cáncer de mama metastásico No hay comparaciones entre fcos de la misma clase ej: dasatinib vs nilotinib Se rebajan las exigencias para la autorización
Resumen Incluso se aprueban con dudas de beneficio/riesgo bevacizumab en cáncer de mama Quizás los datos de los ECAs pivotales sobreestimen la eficacia en algunos casos Los fcos suelen tener respuestas muy desiguales en distintos tumores Importante considerar las precauciones especiales para cada fármaco individual
Resumen Sería interesante generar evidencia de resultados en salud en Colombia registros específicos? Bases de datos nacionales de historias clínicas: GPRD, BIFAP (www.bifap.org)
Resumen MUCHAS GRACIAS!!! www.bit.navarra.es