Hígado Graso: Una nueva epidemia Dr. Francisco A. Durazo Profesor Asociado de Medicina y Cirugía Director Médico, Centro de Transplante Hepático Universidad de California, Los Angeles -UCLA
NASH NAFLD Hepatopatías con esteatosis no alcohólica
NAFLD Grasa Grasa con inflamación Cirrosis Esteatohepatitis no-alcohólica NASH Cáncer de hígado
NAFLD Enfermedad hepática más común en el mundo Causa más frecuente de pruebas hepáticas anormales en E.U. Prevalencia: 2.8% - 24% Esteatosis: obesos = 70% delgados = 35% NASH 6.3%
NAFLD Entre la 4a y la 6a décadas Mujeres = Hombres Tendencia familiar Predilección racial
Hepatic Steatosis: Gender Disparities in in Whites Hepatic Steatosis Gender Disparities in Whites Fatty liver 45% 42% M F M 24% 24% F M F Hispanics Whites Blacks
Patologías Asociadas con NAFLD Obesidad en NAFLD 40% -100% NAFLD en obesos 76% NASH en obesos 9% - 30% IMC = Esteatosis = Daño hepático
Condiciones Asociadas con NAFLD Obesidad en NAFLD 40% -100% NAFLD en obesos 76% NASH en obesos 9% - 30% IMC = Esteatósis = Daño hepático
Esteatosis hepática = cintura/cadera
Patologías Asociadas con NAFLD Diabetes Mellitus Pacientes con NASH 20% - 75% intolerancia a la glucosa NAFLD/NASH resistencia a la insulina + hiperinsulinemia La DM es un factor de riesgo independiente para el desarrollo de carcinoma hepatocelular. Hiperlipidemia colesterol/triglicéridos = 20% - 81%
Patologías Asociadas con NAFLD Enfermedades Metabólicas Adquiridas: Obesidad Hiperlipidemia Pérdida de peso rápida NPT Inanición aguda Errores Innatos del Metabolismo: Enfermedad de Wilson Abetalipoproteinemia Tirosinemia Hipobetalipoproteinemia Procedimientos Quirúrgicos: Derivación yeyuno-ileal Derivación biliopancreática Resección extensa del intestino delgado Gastroplastía por obesidad mórbida Fármacos/Toxinas: Amiodarona Glucocorticoides Maleato de perhexilina Estrógenos sintéticos Tamoxifeno 4,4 Dietiloaminoetoxihexestrol (DHEAH) HAART (terapia antirretroviral altamente activa) Isoniacida Exposición industrial a sustancias petroquímicas Otros: Lipodistrofia parcial Diverticulosis yeyunal con sobrepoblación bacteriana
Síndrome Metabólico Resistencia a la Insulina DM NAFLD Hiperlipidemia Obesidad Troncal Hipertensión
Anormalidades Bioquímicas en la Resistencia a la Insulina Obesidad, Genética, Medio Ambiente, Dieta, Actividad (Sensibilidad vs. Resistencia a la Insulina) ( lipólisis) FFA Eliminación Metabólica de Glucosa Producción Hepática de Glucosa Carga de Glucosa Hyperinsulinemia
NAFLD Oxidación y fosforilación desacopladas Activación de CYP-450 Oxidación peroxisómica de ácidos grasos ROS - antioxidantes estrés oxidativo dentro de los hepatocitos NASH Hipótesis del doble golpe
Hallazgos Clínicos y de Laboratorio en NAFLD Síntomas Signos Caract. de Laboratorio Comunes Asintomáticos (48-100%) Hepatomegalia Elevación de 2-4 veces de ALT y AST AST/ALT <1 en la mayoría de los casos, Elevación de 1/3 de la fosfatasa alcalina Bilirrubina, albúmina y TP normales Ferritina sérica elevada (53-62%) No Comunes Dolor vago en el cuadrante superior izq Fatiga Malestar Esplenomegalia Angiomas aracniformes Eritema palmar Ascitis Tïtulos bajos (<1/320), ANA Saturación de transferrina elevada Mutación Cys282Tyr del gen HFE
Diagnóstico a) Presencia de infiltración grasa en el hígado b) Descartar alcoholismo
Hígado Graso Ultrasonido
Hígado Graso Tomografía Computada ++++
Biopsia de Hígado En Contra Los hallazgos no van a afectar el manejo del paciente No hay muchas opciones terapéuticas A Favor La información de las pruebas de laboratorio y radiología es inexacta Poca correlación entre la clínica, el laboratorio y la biopsia El estadio histológico es el mejor indicador del pronóstico
Liver Biopsy Signos de enfermedad crónica hepática Trombocitopenia Datos que sugieren hipertensión portal Presencia de varios componentes del síndrome metabólico Obesidad Evidencia radiólogica de fibrosis AASLD
Riesgo de Cáncer Gastroenterology 2004;126:460
NAFLD Historia Natural Estabilidad histológica 59% Mejoría 13% Progresión a cirrosis 28%
Manejo del Paciente Reducción de peso Pruebas hepáticas tejido graso en US steatosis, inflammation and hepatocyte ballooning
Agentes para disminuir el colesterol Clofibrato: Sin beneficio a 12 meses (Laurin et al) Atorvastatina: Inflamación (Horlander et al) Gemfibrozil: LFTs, no histología (Basaranoglu et al) Acido ursodesoxicólico Sin diferencia vs. placebo (dosis baja) (Lindor et al)
Vitamina E Resultados conflictivos de varios estudios (Nakajima et al.) Antioxidantes Betaine: LFTS, mejoría histologica (10) (Abdelmalek et al) N acetylcysteina: LFTS (3 mo f/u) (Gulbahar et al) Metformina Resultados conflictivos de varios estudios (Nakajima et al.)
Thiazolidinedionas Troglitazone: LFTS, no histologic improvement (Caldwell et al) Rosiglitazone: insulin resistance, LFTS, some histologic improvement (Neuschwander et al) Pioglitazone: LFTS & histologic improvement (Promrat et al) Pioglitazone + low-calorie diet: (55 DM) metabolic and histologic improvement, except fibrosis (Belfort et al) Rosiglitazone vs. placebo: (63 pts.), 32% DM, significant improvement in 50% of the patients (Ratziu et al) Pioglitazone, Vitamin E or Placebo for Nonalcoholic Steatohepatitis: Vitamin E superior to Pioglitazone (Sanyal et al) Effectos adversos, aumento de peso, falla cardiaca
Rimonabant Bloqueador selectivo de los endocanabinoides peso (8.6 Kg) cintura/cadera HDL (27%) triglicéridos prevalencia del síndrome metabólico (53%) Mejoró CTG Dejaron de fumar (50%)
Café Role of environmental factors in the etiology of hepatocellular carcinoma Orv Hetil. 2010 Jul 11;151(28):1132-6. Los antioxidantes de la dieta, el selenio, las estatinas y tomar café tienen un efecto protector contra el carcinoma hepatocelular. Interaction of alcohol intake and cofactors on the risk of cirrhosis Liver Int. 2010 Jul;30(6):867-70. Epub 2010 May 14. El café es modulador del riesgo de cirrosis alcohólica. Hepatology. 2010 Jan;51(1):201-9. Increased caffeine consumption is associated with reduced hepatic fibrosis. Tomar el equivalente a 2 tazas diarias de café se asoció con cirrosis hepática menos severa.
Coffee consumption and reduced risk of hepatocellular carcinoma among patients with chronic type C liver disease: A case-control study. Hepatol Res. 2006 Nov;36(3):201-8. Epub 2006 Aug 17. El café puede ser un factor protector contra el carcinoma hepatocelular entre quienes tienen infección por el virus de la hepatitis C Association of Coffee Consumption with Fatty Liver Disease, NASH, and Degree of Hepatic Fibrosis Hepatology 52(4): A627 El café está asociado con una reducción significativa del riesgo de fibrosis etapa 2-4 entre los pacientes con NASH.
Aumento en la Demanda de Cirugía para Reducción de Peso en EU Number of operations 11000 10000 9000 8000 7000 6000 5000 4000 3000 2000 1000 0 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 Year De 16,000 (1992) a 100,000+ (2003) procedimientos por año 140,000 procedimientos proyectados para 2004 Seminars in Liver Disease 24,4:371
Procedimientos Restrictivos
Procedimientos Malabsortivos
Banda Gástrica Laparoscópica Ajustable Reducción de peso Mejoría histológica (91%) Mejoramiento de las pruebas hepáticas Mejoramiento del síndrome metabólico Hepatology 2004;39:1647
Obes Surg 2006;16:270 Am J Gastroenterol 2006;101:368 Derivación Gástrica en Y de Roux IMC Síndrome metabólico Pruebas de función hepática Mejoría histológica (89%)
Esteatosis en Hígados de Donadores Donadores vivos 33%-50% 5%-15% >30% infiltración grasa Donadores cadavéricos 37%-51% 21% >30% Liver Transpl 2001;7:409-414 Liver Transpl 2002;8:1114-1122
Esteatosis en Hígados de Donadores Sin esteatosis Esteatosis (<30%) Sin función primaria 1.8% 5.1% Sobrevida de los pts. a 2 años 91% 77% Sobrevida del injerto a 2 años 82% 70% Recurrencia de hepatitis C Transplantation 1996;62:1246-1251 Liver Transpl 2003;9:500-505
Lesión Isquémica Hígado esteatósico ATP capacidad para regenerarse Forma necrótica de muerte celular Hígado isquémico magro ATP apoptosis
Recomendaciones 1. Ejercicio 2. Control de peso 3. Dieta bien balanceada 4. Control de la diabetes mellitus 5. Control de la hiperlipidemia 6. Evitar el alcohol 7. Ingesta de fructosa
Recomendaciones 8. Vitamina E 800 IU qd? 9. Café 10. Cirugía bariátrica: IMC >40 kg/m2 con falla de dieta y ejercicio (con o sin farmacoterapia) IMC >35 kg/m2 y comorbilidades relacionadas con la obesidad (hipertensión, intolerancia a la glucosa, diabetes mellitus, dislipidemia, apnea del sueño)
NAFLD Problema significativo de salud pública Relacionado con el síndrome metabólico Necesitamos entender mejor la fisiopatología Impacto significativo sobre donadores y receptores Estudios prospectivos, aleatorizados, controlados para evaluar las terapias actuales y nuevas