Riesgo vascular en el paciente con esteatosis hepática: Implicaciones en el entorno del trasplante hepático.

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Andrés Castilla Miguélez
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1 Riesgo vascular en el paciente con esteatosis hepática: Implicaciones en el entorno del trasplante hepático. Prof. Manuel Romero-Gómez UCM Digestive Diseases Intercentres Hospital Virgen Macarena-Virgen del Rocío. Institute of Biomedicine of Seville, University of Seville, Sevilla, Spain. Barcelona, 30 Octubre 2015

Manuel Romero-Gómez UCM Digestive Diseases Intercentres Hospital Virgen

2 Agenda Detección de esteatosis Factores de riesgo cardiovascular Riesgo cardiovascular: Mecanismos Esteatosis Esteatohepatitis Fibrosis Trasplante hepático

Index (FLI) FLI= 1/(1+e- (0.953*lnTG + 0.139*IMC+ 0.718*lnGGT + 0.053* perim abdom 15.

3 Detección de esteatosis NAFLD ULTRASONOGRAPHY CAP* H1-MRI STEATOTEST HSI FLI Hepatic Steatosis Index (HSI) HSI=8*ALT/AST + IMC + 2 (if T2DM) + 2 (if female) Fatty Liver Index (FLI) FLI= 1/(1+e- (0.953*lnTG *IMC *lnGGT * perim abdom )*100) ) Presence of Steatosis FLI > 60 No steatosis FLI < 30 Esteatosis (> 5%): Grade 0, 1, 2, 3.

Factores de riesgo asociados a la presencia de esteatosis hepática Factores de riesgo con asociación establecida Factores de riesgo con asociación emergente Obesidad Apnea obstructiva del sueño

4 Factores de riesgo asociados a la presencia de esteatosis hepática Factores de riesgo con asociación establecida Factores de riesgo con asociación emergente Obesidad Apnea obstructiva del sueño Hepatitis C Diabetes tipo 2 Hipotiroidismo DILI Condiciones asociadas Dislipidemias Síndrome de ovario poliquístico Hemocromatosis Síndrome metabólico Hipopituitarismo Enfermedad de Wilson Edad Hipogonadismo Abetaliproteinemia Género Resección pancreato-duodenal Enf. Weber-Christian Variación genética en PNPLA3 Antecedentes familiares Desnutrición severa y nutrición parenteral total Rápida pérdida de peso INSULIN RESISTANCE DIABETES OBESITY METABOLIC SYNDROME GUT: MICROBIOMA Endotoxemia Permeability Endogenous alcohol ADIPOSE TISSUE: Adipokines Insulin Resistance FFA MUSCLE: Brown fat (Irisin) Esteatosis Esteatohepatitis Fibrosis NAFLD-NASH Esteatosis asociada a hepatopatía Armstrong et al. Hepatology 2014

Hipogonadismo Abetaliproteinemia Género Resección pancreato-duodenal Enf.

5 MAYORES Factores de riesgo cardiovascular T2DM HTN Factores no lipídicos: Resistencia a la Insulina Proinflamatorios (hspcr) Protrombóticos (FVII) Smoking LDL-c HDL-c Factores lipídicos: LPA ApoLP Triglicéridos CVD Antecedents Age Gender Obesity SAHOS AF

Protrombóticos (FVII) Smoking LDL-c ----------- HDL-c Factores

6 End-points in cardiovascular diseases: looking for subclinical atherosclerosis markers Carotid Intima Media Thickness Calcium score Ankle-Arm Index > 1mm Edad/ mm > Unit <0,9 or > 1,4

Intima Media Thickness Calcium score Ankle-Arm

1 Definición 2 Prevalencia HÍGADO GRASO NO ALCOHÓLICO 30% - adultos 10% - niños ENFERMEDAD ATEROSCLERÓTICA ESTEATOSIS SIMPLE 70-80% TUMORES MALIGNOS 3

7 1 Definición 2 Prevalencia HÍGADO GRASO NO ALCOHÓLICO 30% - adultos 10% - niños ENFERMEDAD ATEROSCLERÓTICA ESTEATOSIS SIMPLE 70-80% TUMORES MALIGNOS 3 Carga de enfermedad ESTEATOHEPATITIS % Factores de riesgo 15%-20% CIRROSIS HEPATOCARCINOMA 1%-4% SUPERVIVENCIA GLOBAL 80% - 10 años Vilar et al. SEPD 2015

Carga de enfermedad ESTEATOHEPATITIS 4 20-30% Factores de riesgo 15%-20%

8 Prevalence of Nonalcoholic Fatty Liver Disease and Its Association With Cardiovascular Disease Among Type 2 Diabetic Patients Valpolicella Heart Diabetes Study based on US diagnosis Non NAFLD NAFLD NAFLD increases the risk of incident nonfatal CVD events in 1.87 folds It is independent of the risk conferred by traditional risk factors and components of the metabolic syndrome Targher Yet al., Diabetes Care 2007 Targher Y et al., Diabetes Care 2005

risk of incident nonfatal CVD events in 1.

9 NAFLD & Subclinical Myocardial dysfunction VanWagner et al. Hepatology 2015;62:773

10 Coronary alterations in NAFLD 317 pts who elective underwent coronary angiography and liver US in the same day Factors associated with clinically relevant CAD Mirbagheri et al Liver Int 2007

11 NAFLD & CV mortality US Third National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES III: ). Seguimiento de mortalidad hasta adultos 20-74a con determinación de esteatosis hepática. Non-alcoholic fatty liver disease was not associated with an increased risk of deaths from all causes, cardiovascular disease, cancer, or liver disease in a general population sample over an average of 14.5 years of follow-up Mariana Lazo et al. BMJ 2011;343:bmj.d6891

Non-alcoholic fatty liver disease was not associated with an increased risk of deaths from all causes, cardiovascular

12 Targher G, et al. NEJM Pathogenetic mechanism for explaining atherogenesis in NALD

13 Alkhouri, et al. Dig Dis Sci 2010 NAFLD AND CVD NAFLD contributes to CVD via atherosclerotic pathways The inflamed liver and the atherosclerosis Relationship between lipid ratios and histology severity

14 Fibrosis in Fatty Liver overproduces most CV risk factors Targher G, et al. NEJM 2010.

15 Impact of NAFLD Fibrosis score on survival & CVD Cancer 1,03 1,02 p=ns LD 0,07 0,49 p=ns High NFS CVD 2,16 p<0,0001 3,46 Grey NFS Low NFS Overal survival 1,69 1,26 p<0, Kim D et al. Hepatology

16 NAFLD (US) & subclinical atherosclerosis NAFLD (Biopsy) & subclinical atherosclerosis Ampuero et al. REED 2015;107:10-16

17 Association between NAFLD & CAD Ampuero et al. REED 2015;107:10-16

18 NAFLD and incidence of major CVD events HR ranging from 1.34 to 6.22 Risk more evident in male population Anstee Nat Rev Gastro 2013

19 TM6SF2 Variant Determines Liver Disease & CVD Risk Validates results of Holmen et al GWAS, showing that the TM6SF2 (E167, major allele) is associated with increased cholesterol and cardiovascular disease Dongiovanni et al, Hepatology 2015

TM6SF2 (E167, major allele) is associated with increased

20 A potential master-regulator of Metabolic Syndrome outcome? Obesity & T2DM Intrahepatic Fatty Acid Flux Kozlitina et al, 2014 Liu et al, 2014 Dongiovani et al, 2015 Holmen et al, 2014 Dongiovanni et al, 2015 Zhou et al, 2015 Modified from Kahali, Day, Anstee & Speliotes, Gastroenterology 2015

al, 2014 Dongiovani et al, 2015 Holmen et al, 2014 Dongiovanni et al,

21 Early mortality after liver transplantation: High incidence of cardiovascular mortality N=1576 VanWagner et al. Liver Transpl 2014;20:

22 Valoración del riesgo cardiovascular en el peritrasplante 70% de los eventos clínicos adversos mayores en el primer año postrasplante son de origen cardiovascular. La obesidad tanto del donante como del receptor supone un riesgo añadido de complicaciones postquirúrgicas. Estudio cardiovascular pretrasplante: EKG Ecocardiografía Pruebas de esfuerzo Ecocardiografía con dobutamina TAC coronario: Calcio Score. Cateterismo diagnóstico. Dec GW. Clin Transplant 1995.

23 NAFLD, CV risk & OLT Eventos cardiovasculares: 5 años: 9% 10 años: 25% Factores de riesgo cardiovascular en los que sobrevivieron 10 años posttoh: Hipertensión: 47.6% Diabetes mellitus: 13.6% IMC>28: 13% Dislipemia(CT>220mg/dL): 35% Riesgo cardiovascular: aumento multifactorial alteraciones metabólicas: Hipertensión: 65-70% (ciclosporina > tacrolimus) Diabetes Mellitus: de novo 5-35%(tacrolimus > ciclosporina) Obesidad (ciclosporina) Dislipemia : CT 16-43% // TG 40-47%. (ciclosporina > tacrolimus) factores genéticos (TM6SF2) medicación inmunosupresora Indicación del TOH: NAFLD. Ciccarelli O Acta Gastroenterol Belg 2005

24 Analysis of adult 20-year survivors after liver transplantation Dopazo C et al. Hepatol Int 2015

25 NAFLD, CV risk & OLT Mortalidad posttoh: NASH = no NASH a 1, 3 y 5 años. Causas de mortalidad diferentes en pacientes con NASH: Eventos cardiovasculares: OR:1.65; 95%CI: ; p<0.05 Sepsis: OR:1.71; 95%CI: ; p<0.006 Fallo del injerto: OR:0.21;95%CI: ; p<0.03 Wang X et al Clin Gastroenterol Hepatol 2014.

26 NAFLD de novo & OLT NAFLD postrasplante: Recidiva de la enfermedad es prácticamente universal. Esteatosis de novo 25%. Síndrome metabólico posttoh: Prevalencia 5% pretoh >>> 52% posttoh. Factores de riesgo para recurrencia: Obesidad: 24% 4 meses posttoh 41% a los 3 años. Glucocorticoides: Obesidad, HTA. Ciclosporina: lipoproteínas aterogénicas Tacrolimus: Resistencia insulínica NAFLD aumenta mets x 3.4 Laish I et al. Liver Transpl Fussner LA et al. Liver Transpl 2015.

27 NASH >>> CIRRHOSIS >>> OLT >>> POST-OLT genes

28 Courtesy- Dr. David Kleiner

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