ESTEATOHEPATITIS NO ALCOHOLICA. Dra Blanca Olaechea de Careaga 2016

Transcripción

1 ESTEATOHEPATITIS NO ALCOHOLICA Dra Blanca Olaechea de Careaga 2016

2 SINDROME METABOLICO

3 NASH

4 HIGADO GRASO Y NASH NASH es la causa mas común de enfermedad crónica de hígado en USA y en el Occidente Fibrosis ; Cirrosis; Hepatocarcinoma Causa mas frecuente de consulta en Hepatología No existe tratamiento específico 1era causa de enf crónica del hígado en niños 2da causa de trasplante hepático Trasplante hepático relegado por recidiva Higado graso habitualmente no aceptado para injerto.

5 PREVALENCIA DE NAFLD AND NASH Dixon J et al. Gastroenterology 2001;121: % de la población adulta del Occidente son obesos con BMI> 30 Kg/m2. (75 y100 millones de individuos en USA) Rinella et al JAMA 2015 OBESOS : Esteatosis 70-95% NASH 20-25% (42% fibrosis) DIABETICOS: Esteatosis: 75 % (NASH 15%) Diabetes identifica a los pacientes con NASH de edad avanzada que tienen fibrosis hepática severa Angulo P et al Hepatology 1999;30 : NO OBESOS : kg/m2; (<18.5kg/m2) Das K et al Hepatology 2010;51:

6 HIGADO GRASO METABOLICO

7 HIGADO GRASO METABOLICO vs NASH

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9 PATOGENIA DE NASH Medina J et al. Diabetes Care 2004;27:

10 ESTEATOHEPATITIS NO ALCOHOLICA Estadío avanzado de Enfermedad por Higado graso en ausencia de ingesta alcohólica Esteatosis macrovesicular,inflamación del parénquima, degeneración balónica de hepatocitos con o sin fibrosis Neuschwander-Tetri BA Hepatology 2003;37:

11 DESIGN AND VALIDATION OF A HISTOLOGICAL SCORING SISTEM FOR NASH Kleiner et al Hepatology2005;41: NAS SCORE Steatosis 0 3 Lobular inflammation 0-2 Hepatocel. Balloning 0 2 Fibrosis 0 4 NASH, BORDERLINE, NO NASH. Score >/= 5 NASH Score < 3 No NASH Inter-rater agrrement : Fibrosis 0.84 Steatosis 0.79 Injuria 0.56 Lob inflammation 0.45 Multiplelogistic regression: Steatosis (p=0.009) Hep. ball. (p=0.0001) Lob infl. (p=0.0001) Fibrosis (p=0.0001) Abscence Lipogranulomas (p=0.001) Fibrosis 1 : 1A Delicated 1B Dense 1C Portal fibrosis without perisinusoidal fibrosis

12 Prevalencia de Esteatosis hepatica en población urbana de USA. Hepatology sujetos en población multiétnica: ØBlancos 32.1% ØNegros 48.3% ØHispanos 17.5% ØFrecuencia de esteatosis ØHispanos 45% ØBlancos 33% ØNegros 24%

13 ASOCIACION ENTRE VARIANTE PNPLA3(rs738409) Y TRIGLICERIDOS HEPATICOS NatGenet2008;40:

14 Ø Ø Ø Ø Ø Ø Ø Ø Meta-Analysis of the Influence of I148M Variant of PNPLA3 on the Susceptibility and Histological Severity of NAFLD -Sookoian S. Hepatology 2011;53: The Association of Genetic Variability In PNPLA3 with Histological Severity of NAFLD -Rotman Y. Hepatology 2010;52: I148M PNPLA3 Variant and Severity of Pediatric NAFLD -Valenti L. Hepatology 2010;52: Homozygosityfor the PNPLA3 Influences Liver Fibrosis in Patients withnafld -Valenti L. Hepatology 2010;51: PNPLA3 gene polymorphism accounts for fatty liver in community subjects without metabolic syndome -Shen J. Aliment Pharmacol Ther 2014;39: A nonsynonymous gene variant in the adiponutrin gene is associated with NAFLD severity -J. LipidRes 2009;50: A common variant in the PNPLA3 gene is a risk factor for NAFLD in obese Taiwanese children -J Pediatr ;17 A sequence variation (I148M) in PNPLA3 associated with NAFLD disrupts triglyceride hydrolysis. -He S. J Biol Chem 2010;285:

15 A nonsynonymous gene variant in the adiponutrin gene is associated with nonalcoholic fatty liver disease severity Silvia Sookoian, 1, et al JLipidRes 2009 Meta-analysis of the influence of I148M variant of patatin-like phospholipase domain containing 3 gene (PNPLA3) on the susceptibility and histological severity of nonalcoholic fatty liver disease. Silvia Sookoian, Carlos J. Pirola Hepatology 2011 I148M patatin-like phospholipase domain-containing 3 gene variant and severity of pediatric nonalcoholic fatty liver disease Luca Valenti Hepatology 2010 Homozygosity for the patatin-like phospholipase- 3/adiponutrin I148M polymorphism influences liver fibrosis in patients with nonalcoholic fatty liver disease Luca Valenti Hepatology 2010

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18 FUNCIONES PNPLA3 ØActividad de acylglycerol O- acyltransferasa ØActividad de dioleina transacylacion ØActividad lipasa de lipoproteinas ØActividad de monooleina transacylación ØActividad de fosfolipasa A2 ØActividad de lipasa de triglicéridos ØTricylglicerol lipasa (hidrolisis de trigliceridos)

19 CONSECUENCIAS DE I148M Sookoian S. Hepatology 2011, Shen JH.JlipidRes2015, Trepo e et al Hepatology 2014 Ø Incremento de 73% mas de grasa en el hígado. ØAlto riesgo de necroinflamación ( 2 a 3 veces) ØAlto riesgo de desarrollar fibrosis ( 2 a 3 veces) ØIncrementa el riesgo de cirrosis en en 1.9 veces ØAumenta el riesgo de HCC en 1.8 veces

20 ROL DE I148M en el metabolismo lipídico Petaja E, IKI-JarvinenH. IntJMolSci2016;17(5):633 ØIn vitro elimina lipolisis intracelular ØEstimula la síntesis de triglicéridos desde ac. Grasos insaturados que contienen CoA ØEl incremento de grasa hepática en portadores de I148M es debido a triglicéridos poliinsaturados ØEl incremento de grasa hepática en portadores de NAFLD Obeso metabólica es debido a triglicéridos saturados

21 Variante 167 lys TM6SF2 en NASH Rozlitina J et al NatGenet2014;46(4): ØDisminución de secreción VLDL ØAumenta síntesis de lipoproteinas ØActiva fosfatasa alcalina intestinal Incremento de trigliceridos hepaticos

22 Role of TN6SF2rs in the pathogenesis of Non alcoholic pediatric fatty liver disease.a Multiethnic study Godofredo M.Hepatology2016;63;1:

23 RESULTADOS DE DISMINUCION DE FUNCION DE TM6SF2 ØDisminución de la secreción de triglicéridos ØIncremento de triglicéridos intrahepaticos ØDaño hepático temprano ØBaja concentración de triglicéridos, colesterol, LDL en sangre ØProtección contra Enf. Cardiovascular por reducida tasa de lipoproteínas aterogénicas circulantes

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25 ESTATINAS EN LA NASH ØEstatinas protectores hepaticos porque regulan la síntesis de triglicéridos ØI148m Reduce el efecto beneficioso de las estatinas ØTM6SF2 no influye en estatinas