NAFLD EN POBLACIÓN PEDIÁTRICA Y ADOLESCENTE. JMª Navarro Jarabo Agencia Sanitaria Costa del sol

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1 NAFLD EN POBLACIÓN PEDIÁTRICA Y ADOLESCENTE JMª Navarro Jarabo Agencia Sanitaria Costa del sol

2 Es NAFLD pediátrica un problema relevante? EPIDEMIOLOGIA Y FACTORES DE RIESGO PRONÓSTICO CRIBADO Y DIAGNÓSTICO PAPEL DE LA BIOPSIA Y MARCADORES PRONÓSTICOS NO INVASIVOS TRATAMIENTO

3 Es NAFLD pediátrica un problema relevante? EPIDEMIOLOGIA Y FACTORES DE RIESGO PRONÓSTICO CRIBADO Y DIAGNÓSTICO PAPEL DE LA BIOPSIA Y MARCADORES PRONÓSTICOS NO INVASIVOS TRATAMIENTO

4 Epidemiologia y Factores de riesgo NAFLD OBESIDAD NASH SM

5 Pandemia de Obesidad Infantil Swinburn BA, Lancet 2011; 378:

6 Estimaciones de obesidad pre- escolar ( 6m- 5 años) Datos obtenidos de WHO Global Database on Child Growth and Malnutrition De Onis, Am J Clin Nutr 2010; 92:

7 Obesidad infantil en España Martinez- AlvarezJR, Nutr. clín. diet. hosp. 2013; 33(2):80-88

8 Prevalencia NAFLD pediátrica POBLACION METODO DXO AUTOR Ref Muestra (n) % GENERAL TSM Park (AJCN 2005) ,3% TSM Strauss (J Ped 2000) % TSM Fraser (Gastro2007) % US Tominaga (Dig Dis Sc1995) 810 2,6% US Nomura ( J Med 1998) 742 2,8% OBESOS US Chan (Int J Obes 2004) 84 77% US Guzzanoli(Int J Obes 2000) % RNM Burgert (JCEM 2006) 72 32% US Navarro- Jarabo (JGH 2013) % TSM Burgert (JCEM 2006) % TSM Giegand S (Int J Obes 2011) %

9 Prevalencia NAFLD % N A F L D 0,7 3,3 11,3 17,3 11,1 7,9 1,5 8,6 10,2 10,8 ü NAFLD: 9,6% ü NASH: 3% total 22% de NAFLD ü 4 F V F AA W As Hisp Edad / años Género Raza

10 Factores de riesgo SM Patton HM, Am J Gastroenterol (9):

11 Factores de riesgo Factores genéticos Nobili V, JPGN 2014; 58:

12 Factores de riesgo Asociación familiar Children with NAFLD (p =0.029). Children without NAFLD Schwimmer JB, Gastroenterology 2009; 136(5):

13 Factores de riesgo Visión de conjunto Nobili V, JAMA Pediatr 2015: 169 (2):170

14 Es NAFLD pediátrica un problema relevante? EPIDEMIOLOGIA Y FACTORES DE RIESGO PRONÓSTICO CRIBADO Y DIAGNÓSTICO BIOPSIA Y MARCADORES PRONÓSTICOS NO INVASIVOS TRATAMIENTO

15 Pronóstico Expected(same age and sex) Observed NAFLD cohort Ø 66 pacientes NAFLD (8-19 años Ø Seguimiento retrospectivo 20 años Ø Dxo biopsia en 29 Ø Seguimiento con Bx en 5 ptes: 4 progresión de fibrosis Ø 2 THO, las dos recidivas de enfermedad Feldstein AE, Gut 2009; 58:

16 Riesgo cardiovascular Cusi K. Gastroenterology. 2012;142:

17 Riesgo cardiovascular post- puberal Stary H, Am J Clin Nutr 2000;72(suppl):1297S 306S

18 RCV Lesiones microvasculares retinianas 54 niños (Edad media 10,9±3,1 con EHGNA histológica 53% algún grado retinopatia 15% retinopatia severa Grado Fibrosis Dislipemia Resistancia Insulinica Ausencia TA Nocturna Licardo D, J Gastroenterol 2015 (50):

19 Incremento de RCV en población pediátrica con EHGNA Autor Diseño (n) Dxo NAFLD Dxo RCV RCV en NAFL Schwimmer Prevalencia( 817) Autopsia Aterosclerosis coronoraria Schwimmer Casos- Control (150) Biopsia SM SI Pacífico Caso- control ( 400) US cimt SI Demircioglu Caso- control(100) US cimt SI Keleshadi Casos- control (100) US+ ALT cimt Si Manco Casos- control Biopsia cimt NO Caserta Prevalencia (642) US cimt SI Nobili Prevalencia (118) Biopsia Perfil lipídico aterogénico Geghuber Caso- control (28) H- RM FMD NO SI SI Adaptado de: Pacífico L, World J Gastroenterol 2011; 17(26):

20 Es NAFLD pediátrica un problema relevante? EPIDEMIOLOGIA Y FACTORES DE RIESGO PRONÓSTICO CRIBADO Y DIAGNÓSTICO BIOPSIA Y MARCADORES PRONÓSTICOS NO INVASIVOS TRATAMIENTO

21 Algoritmo ESPGHAN Hepatology Committee ( J PediatrGastroenterol Nutr. 2012;54(5): )

22 Diagnostico diferencial Otras causas de esteatosis Consumo de alcohol Malnutricion Otras causas de hepatopatía Hepatitis B o C (HBsAg, HBcAb, anti- HCV) Déficit α1- Antitripsina Enfermedad Wilson (ceruloplasmina) Medicamentos Nutrición parenteral Autoimmune (*ANA, ASMA, LKM) DéficitLipasa Acida Liposomal Hemocromatosis (ferritina/tibc) * Titulos positivos ANA en 30% de NAFLD

23 Diagnostico imagen Método S % E % Esteatosis Esteat Vs NASH Coste/Dis Val Pediatria US > 20 % No TAC >30 % No NA NA RNM > 5% No + + H- RM >5% No - + Adaptado: Roldan- Valadez Ann Hepatol 2008 (7):212-20; Bohte AE Eur Radiol 2011; 21: 87-97; Vajro P, JPGN 2012 (54):

24 Cutt- off de ALT en población adolescente sana SAFETY Study: Aplicado de NHANES para detectar NAFLD adolescente NIÑOS NIÑAS Schwimmer JB, Gastroenterology 2010, 138(4): 1357

25 Recomendaciones I Epidemiologia, cribado y diagnostico NAFLD es el trastorno hepático más frecuente en edad pediátrica debido a la elevada prevalencia de obesidad en la infancia y la adolescencia (1A) Cribado se debe hacer en niños por encima de los 10 años con (1B) Obesidad (IMC Percentil 95) Sobrepeso (IMC Percentil 85) con factores de riesgo asociado (obesidad central, síndrome metabólico, diabetes ó RI, asociación familiar) Las herramientas de diagnóstico recomendadas en práctica clínica son la actividad de transaminasas y la ecografía abdominal (1B)

26 Es NAFLD pediátrica un problema relevante? EPIDEMIOLOGIA Y FACTORES DE RIESGO PRONÓSTICO CRIBADO Y DIAGNÓSTICO PAPEL DE LA BIOPSIA Y MARCADORES PRONÓSTICOS NO INVASIVOS TRATAMIENTO

27 ANATOMIA PATOLOGICA

28 Dificultades en interpretación de biopsia en NAFLD pediátrica Esteatosis NAS Balonización Infiltrado lobulillar Kleiner DE. Design and validation of a histological scoring system for nonalcoholic fatty liver disease. HEPATOLOGY 2005;41:

29 Dificultades en interpretación de biopsia en NAFLD pediátrica Esteatosis NAS Balonización Infiltrado lobulillar Kleiner DE. Design and validation of a histological scoring system for nonalcoholic fatty liver disease. HEPATOLOGY 2005;41:

30 Dificultades en interpretación de biopsia en NAFLD pediátrica Esteatosis NAS? Inflamación portal Fibrosis portal Kleiner DE. Design and validation of a histological scoring system for nonalcoholic fatty liver disease. HEPATOLOGY 2005;41:

31 Dificultades en interpretación de biopsia en NAFLD pediátrica 130 biopsias pediatricas de NASH- CRN (USA) Fibrosis 87%; grado 3 ( puentes): 20% Fibrosis severa (>2): en relación con Inflamacion portal/lobular Fibrosis perisinusiodal NAS >5 Tipo 1: 8% SOLAPAMIENTO 82% Tipo 2: 10% Carter- Kent Ch, Hepatology 2009, 50:

32 PNHS (Pediatric NAFLD Histology Score) RPCxtv#Result PNHS para diagnóstico de NASH PNHS > 85 Alkhouri N, J Hepatology :

33 Marcadores pronósticos no invasivos Citoqueratina- 18 Feldstein AE, Am J Gastroenterol. 2013;108(9):

34 Pediatric NAFLD Fibrosis Score (PNFS) Vs Predictores NAFLD adulta ü Muestra 242 niños (12,4 años) con diagnostico por biopsia ü 15% Fibrosis avanzada ü Modelo construido ALT; FA; Plaquetas/ GGT Alkhouri N, et al. PLoS One. 2014;9:e104558

35 Fibroscan en NASH pediátrico Poblacion de 52 niños con diagnostico de NASH indicado por hipertransaminasemia No Fibrosis 22% F1 54% F2 14% F3-4: 10% Cutt- off : F 1 (5,1 Kpa) F 2 (7,4 Kpa) F 3 (10,2 Kpa) Nobili, Hepatology 2008 (48): 442

36 Recomendaciones II Biopsia Hepática La biopsia hepática sólo debe recomendarse (1B) Sospecha de enfermedad avanzada En caso de duda diagnóstica, tras haber descartado otras enfermedades por métodos no invasivos Cuando se vaya a derivar de ella una actitud terapéutica Requisito en un proyecto de investigación o ensayo clínico. Los métodos no invasivos para valorar pronóstico (EHNA, Fibrosis) no están suficientemente validados en edad pediátrica para ser utilizados en práctica clínica (2B).

37 Es NAFLD pediátrica un problema relevante? EPIDEMIOLOGIA Y FACTORES DE RIESGO PRONÓSTICO CRIBADO Y DIAGNÓSTICO BIOPSIA Y MARCADORES PRONÓSTICOS NO INVASIVOS TRATAMIENTO

38 Opciones de tratamiento: Potenciales dianas terapéuticas RI Ejercicio / Dieta Metformina Thiazolidindionas (adultos) Estres Oxidativo Dieta / Ejercicio Antioxidantes Disminuir inflamación Antifibrosantes

39 TONIC Trial (Fase II): Metformina Vs Vit E Vs Placebo Objetivo primario: Reducción ALT No significant difference between vitamin E and placebo (P =.07) or metformin and placebo (P =.40) Mean Change in ALT (U/L) Wks Lavine JE, et al. JAMA. 2011;305: Vitamin E Metformin Placebo Subjects With Paired Biopsies n = 50 n = 50 n = 47

40 TONIC Trial: Secondary Endpoint Outcome Mean change in NAFLD activity score, points Vitamin E (n = 50) Metform (n = 50) Placebo (n = 47) Vit E Vs Pbo Metf Vs Pbo Resolved NASH, % 58% 41% 28% Lavine JE, et al. JAMA. 2011;305:

41 CyNCh: Cysteamine DR for Treatment of Pediatric NAFLD Randomized, double- blind, placebo- controlled, multicenter phase IIbtrial 70% boys, mean age 13.7 yrs End of treatment (Wk 52) biopsies in 81% on drug, 93% on placebo (P =.03) Improvement in NAS 2 Points Without Worsening of Fibrosis ITT analyses also performed for 4 histologicfeatures including fibrosis, steatosis, ballooning and lobular inflammation Not significant with statistical correction Subjects Achieving Primary Endpoint (%) P = n/n = 25/88 18/81 0 Cysteamine DR Placebo Schwimmer JB, Lavine JE, et al. AASLD Abstract LB- 31.

42 ALTERNATIVAS TERAPEÚTICAS ENSAYADAS EN POBLACIÓN ADULTA Tratamiento Mecanismo Acción NAFLD Beneficio PUFA (DHA) Antinflamatorio Hepatoprotector RNM Mejoria esteatosis VSL#3 Flora Intestinal Ecografía Análogos Incretina (GLP-1) Aumento secreción insulinica ND Mejoría esteatosis ND Ac Obeticólico Hepatoprotector ND ND CIRUGIA BARIÁTRICA en pacientes seleccionados ü IMC) > 40 Kg/m2 y comorbilidades severas (entre las que se (entre las que se incluye la esteatohepatitis) ü IMC > 50 Kg/m2 y comorbilidades menores ESPGHAN Hepatology Committee Position Statement. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2015; 60:

43 Recomendaciones III Tratamiento El tratamiento de la NASH en edad pediátrica debe basarse en recomendaciones dietéticas y de ejercicio físico aeróbico, aunque no hay una guía de recomendaciones protocolizada (1B) Las medidas farmacológicas (insulinosensibilizantes, antioxidantes, probióticos) no están recomendadas por la escasez de evidencia disponible (1B) La cirugía bariátrica se debe realizar con la finalidad de tratamiento de la obesidad mórbida, pero no con la finalidad de tratar NASH (1B)

44 Recomendaciones I Cribado y diagnostico EHGNA es el trastorno hepático más frecuente de en edad pediátrica debido a la elevada prevalencia de obesidad en la infancia y la adolescencia (1A) Cribado se debe hacer en niños por encima de los 10 años con (1B) Obesidad (IMC Percentil 95) Sobrepeso (IMC Percentil 85) con factores de riesgo asociado (obesidad central, síndrome metabólico, diabetes ó RI, asociación familiar) Las herramientas de diagnóstico recomendadas en práctica clínica son la actividad de transaminasas y la ecografía abdominal (1B)

45 Recomendaciones II Biopsia Hepática La biopsia hepática sólo debe recomendarse (1B) Sospecha de enfermedad avanzada Diagnóstico diferencial tras haber descartado otras enfermedades por métodos no invasivos Cuando se vaya a derivar de ella una actitud terapéutica Requisito en un proyecto de investigación o ensayo clínico (1B). Los métodos no invasivos para valorar pronóstico (EHNA, Fibrosis) no están suficientemente validados en edad pediátrica para ser utilizados en práctica clínica (2B).

46 Recomendaciones III Tratamiento El tratamiento de la EHGNA en edad pediátrica debe basarse en remedidas de tipo dietético con dietas hipocalóricas y en recomendaciones de ejercicio físico aeróbico, aunque no hay una guía de recomendaciones protocolizada (1B) Las medidas farmacológicas (insulinosensibilizantes, antioxidantes, probióticos) no están recomendadas por la escasez de evidencia disponible (1 B) La cirugía bariátrica se debe realizar como parte de tratamiento de la obesidad mórbida pero no con la finalidad de tratar EHNA (1B)