revisión de los tratamientos farmacológicos actuales y futuros de la esteatohepatitis no alcohólica

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1 revisión de los tratamientos farmacológicos actuales y futuros de la esteatohepatitis no alcohólica Ahmed Akhter M.D.,*,, Abhishek Pulla M.D., y Adnan Said M.D., M.S. *,, La enfermedad de hígado graso no alcohólico (NAFLD) abarca un espectro de hallazgos histopatológicos que van desde la esteatosis simple hasta la esteatohepatitis no alcohólica (NASH) y la cirrosis. En NASH, además de la esteatosis, se observa inflamación lobulillar y degeneración hidrópica de los hepatocitos 1,2. La prevalencia de la NAFLD en la población general es de aproximadamente un %, porcentaje que aumenta hasta un % en la población obesa, mientras que se estima que un 3 % de la población general y hasta un 37 % de las personas con obesidad mórbida padecen NASH 3-7. Se estima que en un 20 % de los casos la NASH evoluciona a cirrosis 8. La NAFLD aparece más frecuentemente en el contexto del síndrome metabólico 1. Se cree que la patogenia de la NASH es multifactorial, y que la resistencia a la insulina y el estrés oxidativo contribuyen al daño hepático. Dada la estrecha relación que existe entre la NAFLD, la obesidad y el síndrome metabólico, lograr una modificación del estilo de vida y perder peso mediante una pauta dietética y de ejercicio físico son el punto inicial de toda terapia para los pacientes con NAFLD o NASH. Incluso en ausencia de una diabetes franca, muchos pacientes con NAFLD presentan resistencia a la insulina. Los fármacos que mejoran la resistencia a la insulina, tales como metformina, las tiazolidinendionas (TZD) como rosiglitazona y pioglitazona, y los antioxidantes como la vitamina E, se han estudiado en ensayos clínicos para determinar su eficacia en la mejora de los parámetros antropométricos y la histología hepática de sujetos con NASH. Las intervenciones farmacológicas actuales para la NASH han mostrado indicios contradictorios respecto a su eficacia. Este artículo ofrece una breve revisión de la farmacoterapia actual de los pacientes con NASH y los posibles tratamientos futuros. Abreviaturas: AASLD, American Association for the Study of Liver Diseases (Asociación Americana para el Estudio de las Enfermedades Hepáticas); ECA, ensayo controlado aleatorizado; NAFLD, enfermedad por hígado graso no alcohólico; NAS, puntaje de actividad de la NAFLD; NASH, esteatohepatitis no alcohólica; RI-adipo, Resistencia a la insulina del tejido adiposo; TZD, tiazolidinediona. De *Division of Gastroenterology and Hepatology; Department of Medicine; University of Wisconsin, School of Medicine and Public Health, Madison, WI; y St. George University School of Medicine, Granada, Indias Occidentales Británicas. Posibles conflictos de intereses: ninguno que declarar. Consulte este artículo en Internet en wileyonlinelibrary.com 2016 American Association for the Study of Liver Disease S34Š

2 TABLA 1. PuNTAjE de AcTIVIdAd histológica EN LA NAFLd Patología Grado* Esteatosis <5 % (0) 5 % - 33 % (1) >33 % - 66 % (2) >66 % (3) Inflamación lobulillar Sin focos (0) <2 focos/200 (1) 2-4 focos/200 (2) >4 focos/200 (3) Degeneración balonizante de hepatocitos Ausente (0) Rara o escasa (1) Abundante (2) *El puntaje NAS total (0-8) representa la suma de los puntajes de esteatosis, inflamación lobulillar y la degeneración balonizante de hepatocitos. Los números entre paréntesis indican los puntajes de cada grado. MetforMina Los estudios piloto del uso de metformina en NAFLD demostraron una mejoría en las concentraciones de enzimas y la histología hepáticas 4,9. Un estudio abierto efectuado por Bugianesi et al. 10 demostró que las concentraciones de aminotransferasas y la esteatosis hepática de pacientes no diabéticos con NAFLD que recibieron metformina durante 12 meses mejoraron de forma significativa, en comparación con la dieta sola. Garinis et al. 9 e Idilman et al. 4 demostraron que el tratamiento de pacientes no diabéticos con metformina se asociaba a una mejoría o resolución de la esteatosis hepática y de las concentraciones de aminotransferasas respecto a sus valores basales. Sin embargo, en este estudio 4 se observó que la mejoría histológica no alcanzaba la significación estadística. Metformina mejoró significativamente los parámetros metabólicos, resistencia a la insulina inclusive, mientras que la dieta sola no lo consiguió 9. Sin embargo, un ensayo aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo en el que pacientes diabéticos con NAFLD recibieron tratamiento con metformina durante 6 meses, no mostró diferencias significativas entre grupos en las concentraciones de aminotransferasas hepáticas, la esteatosis hepática ni la resistencia a la insulina 3. De manera similar, otros ensayos controlados y aleatorizados (ECA), en los que se incluyó a algunos pacientes pediátricos y adolescentes, no consiguieron demostrar un efecto beneficioso de la metformina en el tratamiento de la NAFLD 11. Además, una revisión sistemática del tratamiento con metformina durante 6 a 12 meses no demostró una mejoría significativa en las concentraciones de aminotransferasas o la histología, en comparación con cambios en el estilo de vida 12. Debido a estos resultados conflictivos, especialmente los de los estudios más amplios, y a la incierta eficacia a largo plazo, en el momento actual no puede recomendarse metformina como fármaco específico para el tratamiento de la NAFLD. tiazolidinedionas En un estudio piloto de pacientes no diabéticos con NASH tratados con pioglitazona se observó una mejoría significativa de las concentraciones de aminotransferasas hepáticas y el puntaje NAS de actividad histológica de la NAFLD 13 (Tabla 1). Un ensayo aleatorizado y controlado con placebo demostró que los pacientes no diabéticos con NASH que recibían tratamiento con pioglitazona presentaban una mejoría significativa de la alanina aminotransferasa y del daño hepatocitario y la fibrosis, en comparación con un placebo 14. Sin embargo, en el análisis de un modelo de homeostasis para la evaluación del puntaje de resistencia a la insulina (HOMA-IR) y en la evaluación histológica de la inflamación lobulillar y la esteatosis no se observaron diferencias estadísticas entre los dos grupos 14. Quizás el ECA más conocido sea el estudio PIVENS, en el que 247 pacientes no diabéticos con NASH fueron aleatorizados a uno de tres grupos: pioglitazona, vitamina E o placebo 2. El tratamiento con pioglitazona durante 96 semanas demostró una mejoría estadísticamente significativa en el puntaje NAS, en comparación con el placebo; no obstante, no se observó una mejoría significativa de la fibrosis 2. Asimismo, los pacientes que recibieron pioglitazona ganaron más peso que aquellos que recibieron vitamina E o placebo 2. En un ensayo de pacientes diabéticos con NASH tratados con pioglitazona durante 6 meses, se examinó la relación entre la resistencia a la insulina del tejido adiposo (RI-adipo) y la histología hepática 15. En comparación con el placebo, en los pacientes con NASH tratados con pioglitazona se observó una reducción significativa de las S35Š

3 concentraciones de RI-adipo, lo que está estrechamente correlacionado con la mejoría de la histología hepática, en concreto del puntaje de necroinflamación y esteatosis, aunque no se observó ningún efecto sobre la fibrosis 15. En resumen, en ECA amplios, las TZD se han asociado sistemáticamente a mejorías de los puntajes necroinflamatorios (degeneración balonizante de hepatocitos, esteatosis e inflamación lobulillar), comparativamente con placebo, mientras que la fibrosis no ha mejorado 2,15. En el único ensayo de comparación directa, pioglitazona no fue superior a la vitamina E en la mejoría de la fibrosis y la degeneración hidrópica de hepatocitos, y solo indicó una superioridad marginal respecto a la mejoría de la esteatosis y la inflamación lobulillar 2. Los efectos adversos más frecuentes del tratamiento con pioglitazona son el edema y el aumento de peso. En un metanálisis de pacientes con diabetes tipo 2, el tratamiento con pioglitazona se asoció con una mayor incidencia de insuficiencia cardíaca congestiva, en comparación con el grupo de control 16. Además, su uso crónico ha sido relacionado con pérdida ósea y cáncer de vejiga urinaria 17. El uso de otra TZD, rosiglitazona, que ha demostrado una eficacia similar a la de pioglitazona 18, se ha restringido debido a que preocupa su relación con un mayor número de acontecimientos coronarios agudos 1,19. En reconocimiento a estas pruebas de eficacia y seguridad contradictorias, la guía de la Asociación Americana para el Estudio de las Enfermedades Hepáticas (AASLD) de 2012 incluye la siguiente recomendación respecto a la pioglitazona: La pioglitazona se puede utilizar para tratar la esteatohepatitis en pacientes con NASH probada mediante biopsia. Sin embargo, es necesario señalar que la mayoría de los pacientes que participaron en los ensayos clínicos que investigaron el uso de la pioglitazona en NASH no eran diabéticos y la seguridad y la eficacia de pioglitazona no se ha establecido en pacientes con NASH. (Potencia 1, Evidencia B) 1 vitamina e Además de la resistencia a la insulina, es posible que el estrés oxidativo catalice la progresión de la esteatosis hepática a la NASH 20. Además de los sensibilizadores a la insulina previamente mencionados, la vitamina E también ha sido propuesta como posible fármaco para NASH debido a sus propiedades antioxidantes. Los estudios efectuados con vitamina E en pacientes con NASH han mostrado disminuciones de las concentraciones de aminotransferasas y mejorías de la histología hepática, aparte de la fibrosis. En el ECA PIVENS que se ha mencionado anteriormente, pacientes no diabéticos con NASH fueron tratados con 800 UI/día de vitamina E durante 96 semanas, observándose una mejoría estadísticamente significativa de la esteatosis, la degeneración hidrópica hepatocelular y la inflamación lobulillar, sin observarse mejoría de la fibrosis 2. En estos pacientes, el NAS total también disminuyó de forma significativa, en comparación con el placebo. Además de la mejoría histológica, el tratamiento con vitamina E también mejoró significativamente las concentraciones de aminotransferasas, en comparación con el placebo. Los estudios actuales con vitamina E se han enfocado, principalmente, hacia el tratamiento de pacientes no diabéticos con NASH, y para determinar su eficacia global es necesario recabar más datos de pacientes diabéticos con NASH. Al igual que ocurre con otros fármacos, no se han comunicado datos de su seguridad y eficacia a largo plazo en NASH. El entusiasmo por el uso de la vitamina E en la NAFLD se ha desvanecido debido a que datos recientes han mostrado un mayor riesgo de cáncer de próstata asociado con la suplementación crónica de vitamina E 21, y la seguridad cardiovascular de dicha vitamina todavía se cuestiona 22. Aun así, respecto a la vitamina E, las guías AASLD de 2012 indicaban lo siguiente: La vitamina E (a-tocoferol) administrada a dosis de 800 UI diarias mejora la histología hepática en adultos no diabéticos con NASH probada mediante biopsia, por lo que debería considerarse un tratamiento farmacológico de primera línea en esta población de pacientes. (Potencia 1, Calidad B) 1 Hasta que se disponga de más datos que apoyen su eficacia, la vitamina E no está recomendada para el tratamiento de la NASH en pacientes diabéticos, la NAFLD si no se dispone de biopsia hepática, la cirrosis por NASH o la cirrosis criptogénica. (Potencia 1, Calidad C) 1 ÁCiDo obeticólico El ácido obeticólico es un análogo del ácido biliar semisintético y un potente agonista del receptor S36Š

4 farnesoide X. Ha demostrado mejorar la sensibilidad a la insulina y en el hígado, ejerce efectos antiinflamatorios y antifibróticos 23. En un reciente ensayo de fase II controlado con placebo se evaluó el tratamiento de pacientes no diabéticos y diabéticos con NASH con dosis bajas de ácido obeticólico durante 72 semanas 24. En comparación con los pacientes tratados con un placebo, un 45 % de los pacientes tratados con ácido obeticólico mostraron una mejoría de la histología hepática caracterizada por una mejoría estadísticamente significativa de la esteatosis, la degeneración hidrópica de hepatocitos, la inflamación, la fibrosis y el puntaje NAS 24. También se observó una reducción significativa de las concentraciones de aminotransferasas durante las 36 primeras semanas de tratamiento con ácido obeticólico que, semanas después de la suspensión del tratamiento, revirtió hasta ser indistinguible de la obtenida con el placebo 24. Los principales efectos adversos observados en este estudio con el ácido obeticólico fueron prurito y cambios en el colesterol sérico. Actualmente se están llevando a cabo ensayos de fase III para investigar la eficacia y la seguridad de este fármaco en el tratamiento de la NASH. otros fármacos En los últimos años, también se ha estudiado la intervención con probióticos, aunque la ausencia de un ECA constituye una limitación. Una revisión Cochrane de dos estudios piloto mostró que los probióticos pueden mejorar la bioquimica hepática y reducir los marcadores de la peroxidación lipídica 25. Las guías AASLD más recientes advierten contra el uso del ácido ursodesoxicólico o de ácidos grasos omega-3 en el tratamiento específico de la NAFLD o la NASH 1. Aunque las pruebas disponibles son insuficientes para aconsejar el uso de inhibidores de la 3-hidroxi-3-metil-glutaril coenzima A reductasa («estatinas») en el tratamiento de la NAFLD, estos fármacos no deberían denegarse a los pacientes hipercolesterolémicos con NAFLD concurrente 1. CorreSPonDenCia Adnan Said, M.D., M.S., Division of Gastroenterology and Hepatology, 4223 MFCB, 1685 Highland Avenue, Madison, WI Correo electrónico: axs@medicine.wisc.edu referencias BiBliogrÁfiCaS 1) Chalasani N, Younossi Z, Lavine JE, Diehl AM, Brunt EM, Cusi K, et al. The diagnosis and management of non-alcoholic fatty liver disease: practice Guideline by the American Association for the Study of Liver Diseases, American College of Gastroenterology, and the American Gastroenterological Association. Hepatology 2012;55: ) Sanyal AJ, Chalasani N, Kowdley KV, McCullough A, Diehl AM, Bass NM, et al. Pioglitazone, vitamin E, or placebo for nonalcoholic steatohepatitis. N Engl J Med 2010;362: ) Haukeland JW, Konopski Z, Eggesbø HB, von Volkmann HL, Raschpichler G, Bjøro K, et al. Metformin in patients with nonalcoholic fatty liver disease: a randomized, controlled trial. Scand J Gastroenterol 2009;44: ) Idilman R, Mizrak D, Corapcioglu D, Bektas M, Doganay B, Sayki M, et al. Clinical trial: insulin-sensitizing agents may reduce consequences of insulin resistance in individuals with non-alcoholic steatohepatitis. Aliment Pharmacol Ther 2008;28: ) Angulo P. Nonalcoholic fatty liver disease. N Engl J Med 2002;346: ) Sanyal AJ, Banas C, Sargeant C, Luketic VA, Sterling RK, Stravitz RT, et al. Similarities and differences in outcomes of cirrhosis due to nonalcoholic steatohepatitis and hepatitis C. Hepatology 2006;43: ) Machado M, Marques-Vidal P, Cortez-Pinto H. Hepatic histology in obese patients undergoing bariatric surgery. J Hepatol 2006;45: ) McCullough AJ. The clinical features, diagnosis and natural history of nonalcoholic fatty liver disease. Clin Liver Dis 2004;8: , viii. 9) Garinis GA, Fruci B, Mazza A, De Siena M, Abenavoli S, Gulletta E, et al. Metformin versus dietary treatment in nonalcoholic hepatic steatosis: a randomized study. Int J Obes (Lond) 2010;34: ) Bugianesi E, Gentilcore E, Manini R, Natale S, Vanni E, Villanova N, et al. A randomized controlled trial of metformin versus vitamin E or prescriptive diet in nonalcoholic fatty liver disease. Am J Gastroenterol 2005;100: ) Lavine JE, Schwimmer JB, Van Natta ML, Molleston JP, Murray KF, Rosenthal P, et al. Effect of vitamin E or metformin for treatment of nonalcoholic fatty liver disease in children and adolescents: the TONIC randomized controlled trial. JAMA 2011;305: ) Vernon G, Baranova A, Younossi ZM. Systematic review: the epidemiology and natural history of non-alcoholic fatty liver disease and non-alcoholic steatohepatitis in adults. Aliment Pharmacol Ther 2011;34: ) Promrat K, Lutchman G, Uwaifo GI, Freedman RJ, Soza A, Heller T, et al. A pilot study of pioglitazone treatment for nonalcoholic steatohepatitis. Hepatology 2004;39: ) Aithal GP, Thomas JA, Kaye PV, Lawson A, Ryder SD, Spendlove I, et al. Randomized, placebo-controlled trial of pioglitazone in S37Š

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