Médicos Adjuntos. Servicio de Nefrología. Hospital General Universitario Gregorio Marañón. Madrid. España. En el curso de las enfermedades hematológicas, la aparición de alteraciones renales, fundamentalmente en forma de fracaso renal agudo (FRA), es muy frecuente. Estas alteraciones están condicionadas tanto por la propia etiopatogenia de la enfermedad como por los tratamientos utilizados, con frecuencia nefrotóxicos. En este trabajo comentaremos las causas de FRA asociado a patologías hematológicas. Posteriormente, repasaremos las distintas enfermedades hematológicas que condicionan la patología renal en cualquiera de sus manifestaciones (tabla I). El trasplante de médula ósea será tratado en otro capítulo. FRACASO RENAL AGUDO ASOCIADO A ENFERMEDADES HEMATOLÓGICAS Como ocurre en otras formas de FRA, se puede clasificar en prerrenal o funcional, parenquimatoso o posrenal 1. FRA prerrenal Puede ser secundario a las siguientes anomalías: Depleción de volumen, por vómitos (quimioterapia), diarreas o deshidratación. Hipoperfusión renal, con disminución del filtrado glomerular en el síndrome de hiperviscosidad. Vasoconstricción intrarrenal en la enfermedad venooclusiva hepática del trasplante de médula ósea. Aumento de la permeabilidad capilar ocasionado por leucotrienos o interleucina 2 (IL-2), en el contexto del tratamiento o bien como fenómeno paraneoplásico. FRA parenquimatoso o intrarrenal Nefrotóxico. Secundario al uso de fármacos potencialmente nefrotóxicos, como antibióticos (aminoglucósidos, vancomicina, anfotericina) y antineoplásicos, o bien al uso de contrastes. Por depósitos intratubulares Depósitos de pigmentos: hemoglobina o mioglobina. Síndrome de lisis tumoral, ya tratado en el capítulo correspondiente a las complicaciones renales en las enfermedades neoplásicas. Depósito de cadenas ligeras: mieloma múltiple y discrasias de células sanguíneas. Hipercalcemia tumoral: presente en un 10-20% de las neoplasias hematológicas. Contribuye al fracaso renal produciendo una vasoconstricción renal, por depósito intratubular y potenciando otros nefrotóxicos. Estos FRA suelen ser poliúricos y recuperables. Glomerulonefritis (GN) agudas/subagudas. GN rápidamente progresivas asociadas a gammapatías monoclonales, mieloma y linfoma. Otras lesiones glomerulares paraneoplásicas: lesiones de cambios mínimos, asociadas con frecuencia al linfoma de Hodgkin, GN membranosa, membranoproliferativa o glomerulosclerosis segmentaria y focal, asociadas a distintas formas de leucemias o linfomas. TABLA I Enfermedades hematológicas que condicionan la patología renal Drepanocitosis Enfermedades hemolíticas Microangiopatía trombótica Amiloidosis Depósitos fibrilares no amiloideos Disproteinemias Nefropatía de cadenas ligeras Mieloma múltiple Macroglobulinemia de Waldenström Gammapatía monoclonal de significado incierto Crioglobulinemia mixta esencial Síndrome de Poems Enfermedad de las cadenas pesadas Síndrome antifosfolípido primario Linfomas Leucemias Hemoglobinuria paroxística nocturna Microangiopatía trombótica. Asociada a la leucemia promielocítica o secundaria a determinados quimioterápicos. Infiltración intersticial tumoral. La invasión directa del riñón por las células malignas de estirpe linfocitaria es un hallazgo frecuente en las autopsias de pacientes con leucemias y linfomas. Estos infiltrados suelen ser difusos, pero en ocasiones se presentan en forma de nódulos linfoides. Pueden aparecer en el 6-60% de los casos. En algunas formas de linfomas como la micosis fungoide, la afección renal histológica se detectaría en el 28-50%. En el 4-14% de los pacientes se objetiva un aumento del tamaño renal o insuficiencia renal, que se debe, la mayoría de las veces, a una uropatía obstructiva secundaria a una infiltración retroperitoneal. Mayoritariamente, esta afección cursa de forma asintomática. Hay casos de insuficiencia renal terminal por infiltración intersticial renal. Sin embargo, la insuficiencia renal grave sólo aparece en el 0,5% de los pacientes. FRA obstructivo Obstrucción ureteral, fibrosis intersticial asociada a la radiación. ENFERMEDAD DE CÉLULAS FALCIFORMES Las anemias falciformes son un grupo de anemias hemolíticas, producidas por trastornos genéticos de la hemoglobina, y que se incluyen dentro de los síndromes drepanocíticos. Entre ellas, distinguimos 3 tipos: a) el rasgo o carácter drepanocítico; b) anemia drepanocítica, y c) estados heterocigotos dobles. La médula renal es la región que más frecuentemente se afecta en el contexto de estas enfermedades. Su mayor susceptibilidad es debida a la transformación drepanocítica que se produce en sus vasos, dando lugar a la aparición de microinfartos. Favorecen estos cambios las circunstancias fisicoquímicas especiales de la médula renal, especialmente la anoxia, la hiperosmolaridad y el ph bajo. 24 JANO 27 FEBRERO-4 MARZO 2004. VOL. LXVI N.º 1.509 (630)
La alteración funcional renal más frecuente que se produce en estos pacientes es la incapacidad de concentrar la orina, que aparece de manera secundaria a la existencia de una diabetes insípida nefrogénica, más o menos intensa, presente incluso en algunos de los pacientes del grupo A. Esto facilitaría la deshidratación y aumentaría el ambiente nocivo medular. No está claro cuál es el mecanismo que da lugar a esta alteración, y se ha sugerido la existencia de una papilectomía funcional, aun antes de una posible necrosis. Actualmente, en la fisiopatología de la afección renal se tiende a implicar a zonas más corticales del riñón 2. En la drepanocitosis, la necrosis papilar es una de las complicaciones más frecuentes, que condiciona, en los pacientes del grupo B, la aparición de hematurias francas e indoloras, así como cólicos nefríticos. La hematuria puede llegar a ser un problema importante en estos pacientes, lo que determina las notables pérdidas de hierro, con un aumento de la anemia. En un elevado porcentaje de pacientes se producen infecciones urinarias. Es posible la aparición de infartos renales más o menos extensos, que incluso pueden dar lugar a hemorragias perirrenales. También se ha descrito la aparición de un síndrome nefrótico de causa incierta que, histológicamente, corresponde en general a una GN membranosa no proliferativa. Sin embargo, y a pesar de todas las afecciones renales descritas en la drepanocitosis, son pocos los pacientes que desarrollan una insuficiencia renal terminal 3. Tratamiento Es importante la prevención y el tratamiento de la hematuria. Se ha comprobado la utilidad de las maniobras que disminuyen la osmolaridad medular, como la infusión o ingesta de agua, la administración de manitol o diuréticos de asa. La alcalinización con bicarbonato sódico también podría ser útil. El ácido épsilon-aminocaproico, dado su riesgo potencial, se debería reservar para tratar los casos graves refractarios a otros tratamientos. En algún caso, ha sido preciso recurrir a la nefrectomía. El síndrome nefrótico ha sido tratado con esteroides con resultados contradictorios. ENFERMEDADES HEMOLÍTICAS Hay casos de hemólisis intravascular masiva que se asocian a la aparición de FRA: la transfusión de sangre incompatible, la infección por Plasmodium, la hemólisis inducida por cobre o arsenio, la lesión osmótica secundaria a la absorción brusca y masiva de agua en la irrigación de vejiga o el déficit de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa. MICROANGIOPATÍA TROMBÓTICA Tanto la púrpura trombótica trombocitopénica como el síndrome hemolítico urémico conllevan la aparición de insuficiencia renal, con frecuencia avanzada y con necesidad de diálisis. Existen otras causas que asocian anemia hemolítica microangiopática e insuficiencia renal; entre ellas se incluyen la hipertensión maligna, las formas agresivas de lupus eritematoso sistémico (LES), la esclerodermia y algunos casos de coagulación intravascular diseminada 4. AMILOIDOSIS La amiloidosis es una alteración del metabolismo proteico que origina el depósito progresivo de proteínas de naturaleza fibrilar en los espacios extracelulares de distintos órganos. Puede ser local, cuando afecta ciertos tejidos u órganos en particular, o sistémica, cuando todos ellos están deteriorados. La sustancia amiloide se ha identificado por sus características histoquímicas y tintoriales específicas, entre las que destaca la afinidad por el rojo Congo, que además determina una birrefringencia de color verde cuando se estudia con luz polarizada. Al microscopio electrónico presenta una estructura de aspecto fibrilar, rígida y no ramificada. Los estudios de difracción con rayos X revelan que las fibras adoptan una estructura molecular plegada en disposición β, que confiere a los depósitos amiloides las características de insolubilidad y de resistencia a la digestión proteolítica. Estas propiedades provocan una destrucción progresiva del parénquima, donde se va depositando la sustancia amiloide, y causan alteraciones funcionales de los distintos órganos afectados. Composición y clasificación de la sustancia amiloide La sustancia amiloide está formada por 2 tipos de elementos proteicos. Al primer tipo corresponden el amiloide P, denominado también componente P del amiloide, debido a su presencia normal en el plasma y a su configuración pentagonal, los glucosaminoglicanos y ciertas apolipoproteínas (E y J). El segundo componente es la proteína fibrilar amiloide, que caracteriza cada tipo de amiloidosis. El amiloide P tiene una naturaleza glucoproteica. Forma parte de la sustancia amiloide en todas sus variedades y constituye el 5-15% de la masa proteica total del amiloide. Se une a las fibrillas amiloides con una gran afinidad mediante enlaces no covalentes dependientes del calcio. Desempeña, junto a los otros cofactores comunes, un papel relevante en la fijación del material amiloide a los tejidos. La proteína fibrilar amiloide, específica para cada variedad de amiloidosis, es el componente fundamental de la sustancia amiloide y el constituyente de las fibrillas. En función de las características del componente fibrilar, la amiloidosis puede dividirse en 2 grandes grupos y en otros de menor frecuencia. El primero grupo es el amiloide AL, en el que las fibrillas están formadas por fragmentos de cadenas ligeras κ o λ de inmunoglobulinas, con un peso molecular que oscila entre 5 y 23 kd. El hecho de que la amiloidosis se observe en sólo el 6-15% de los pacientes con mieloma y en el 20-25% de los casos de enfermedad por depósito de cadenas ligeras, indica que únicamente ciertos casos de proteinuria de cadenas ligeras (proteinuria de Bence-Jones) tiene carácter amiloidogenético. Esta propiedad es más característica de las cadenas λ que de las κ. El segundo grupo lo constituye el amiloide AA, que está formado por una única proteína con secuencia fija de aminoácidos y peso molecular que oscila entre 5 y 13 kd. Está relacionada con otra proteína del suero de características similares, denominada SAA, sintetizada en el hígado como una apoproteína y localizada dentro de una subclase de las HDL, las HDL 3. Este componente se considera un reactante de fase aguda, que en circunstancias normales se encuentra en cantidades mínimas, mientras que en casos de inflamación o lesión tisular puede incrementarse enormemente. Este aumento origina la activación de células mononucleares que liberan un factor, considerado como una IL-1, que a su vez estimula la síntesis hepática de SAA. Sin embargo, no todos los individuos con valores elevados de SAA desarrollan amiloidosis AA. Otras formas de amiloidosis incluyen la amiloidosis localizada (tipo AL), que afecta un solo órgano sin evidencia de enfermedad sistémica; la amiloidosis familiar, con sus variantes portuguesa, japonesa, sueca, finlandesa y la fiebre mediterránea familiar; la amiloidosis senil; la amiloidosis asociada a diálisis, que es una nueva variedad de amiloidosis sistémica, recientemente descrita en pacientes sometidos a tratamiento con diálisis durante períodos prolongados y que se caracteriza por la presencia de depósitos de β 2 -microglobulina, y, finalmente, la amiloidosis que aparece en la (633) JANO 27 FEBRERO-4 MARZO 2004. VOL. LXVI N.º 1.509 27
enfermedad de Alzheimer (tipo A4), cuyo componente principal es la proteína b. Afección renal en la amiloidosis La afección renal es una de las principales características de la amiloidosis. En la amiloidosis AA, los riñones están casi siempre afectados, mientras que en el tipo AL sólo lo están en el 40-50% de los casos. Aunque, tradicionalmente, se ha descrito un aumento en el tamaño de los riñones de pacientes con amiloidosis, los estudios radiológicos y de ecografía demuestran que el tamaño renal suele ser normal y, además, puede estar disminuido en los casos que progresan hacia la insuficiencia renal. Desde el punto de vista microscópico, la lesión inicial suele afectar el mesangio, que adopta un patrón nodular como consecuencia de depósitos de material amiloide, aunque sin signos de hipercelularidad. En fases más avanzadas, el amiloide puede también depositarse a ambos lados de la membrana basal glomerular. En estadios precoces, no suelen encontrarse depósitos de amiloide en los túbulos, mientras que después puede haber depósitos a lo largo de la membrana basal de los túbulos y vasos rectos. Los vasos sanguíneos pueden presentar algunos depósitos de material amiloide en la adventicia y en la íntima de las arteriolas. Cuando la afección es más extensa, puede producirse oclusión de su luz. A pesar de las características peculiares de la lesión, el diagnóstico se establece mediante tinciones especiales. Con el rojo Congo, se aprecian depósitos teñidos en color rosa sobre el mesangio y las paredes capilares periféricas, que muestran una birrefringencia con un color verde manzana cuando se examinan con luz polarizada. La tinción con violeta de metilo provoca una metacromasía característica y la tinción con tioflavina-t presenta una fluorescencia especial cuando se observa bajo luz ultravioleta. El método del permanganato permite diferenciar parcialmente el amiloide AA del AL. Los distintos cortes realizados se someten a una digestión con permanganato potásico antes de su tinción con rojo Congo. El amiloide AL es resistente a la digestión, mientras que el amiloide AA es digerido con este procedimiento. La posterior tinción con rojo Congo permite diferenciar las 2 formas de amiloide. Los hallazgos ultraestructurales con microscopia electrónica son patognomónicos. Se aprecian finas fibrillas en los depósitos de amiloide del mesangio y en ambas vertientes de la membrana basal glomerular, que adoptan un aspecto desordenado en unos casos y en forma de haces en otros. Manifestaciones clínicas La amiloidosis es una enfermedad poco frecuente, ya que se encuentra sólo en el 0,4-0,5% de las autopsias realizadas en grandes series. Según datos del Registro Español de Glomerulonefritis, las amiloidosis primarias y secundarias representarían el 4% del total de diagnósticos obtenidos mediante biopsia renal en adultos, pero hay que tener en cuenta que es una patología en la que se evita realizar la biopsia renal. Con la edad aumenta su incidencia: entre los 45 y 65 años representa el 30% de las biopsias renales por nefropatías secundarias y este porcentaje aumenta al 37% en los mayores de 65 años. Las manifestaciones clínicas de la amiloidosis son muy variadas, puesto que en general dependen de la localización y el grado de afección tisular por amiloide. Afecta fundamentalmente los riñones, el corazón, el hígado, el bazo, el tracto gastrointestinal, la piel, el sistema nervioso y, con menor frecuencia, el aparato respiratorio, el sistema hematopoyético y el esqueleto. La afección renal puede producirse en la amiloidosis AL (primaria o asociada al mieloma múltiple) y en la amiloidosis AA, en la que destaca la artritis reumatoide como causa más frecuente. Dos procesos parecen incrementar la incidencia de amiloidosis AA: la reaparición de la tuberculosis y la adicción a fármacos de administración subcutánea, que origina lesiones supurativas crónicas en la piel. Otras formas de amiloidosis con posible afección renal son la fiebre mediterránea familiar, que es una alteración autosómica recesiva que origina una amiloidosis AA, y otras formas de amiloidosis familiar (amiloidosis AF), en las que la transmisión se produce con carácter autosómico dominante 5. Las manifestaciones renales son bastante frecuentes y precoces. La proteinuria es el hallazgo más habitual. Su intensidad es muy variable, y oscila desde cantidades mínimas hasta más de 10 g diarios. El síndrome nefrótico aparece en el 35% de los casos con amiloidosis AL y en el 50% de los pacientes con amiloidosis AA. Una de sus características más importantes es que persiste incluso en fases muy avanzadas de insuficiencia renal, hecho que no es frecuente en el síndrome nefrótico secundario a otras glomerulopatías, en las que el desarrollo de insuficiencia renal se acompaña de una disminución de la intensidad de la proteinuria. Otra de las características diferenciales de la proteinuria que acompaña a la amiloidosis es la ausencia casi constante de microhematuria o cilindros celulares. La hipertensión es un hallazgo bastante infrecuente, ya que afecta únicamente al 20% de los pacientes con síndrome nefrótico. Esta frecuencia puede aumentar en la medida en que el paciente evoluciona hacia la insuficiencia renal. Por otro lado, la hipotensión ortostática se ha descrito con bastante frecuencia en pacientes con amiloidosis. Ello se debe probablemente a una alteración en el sistema nervioso autónomo y en la glándula suprarrenal. La trombosis venosa renal es una complicación relativamente frecuente en la evolución del síndrome nefrótico por amiloidosis, que puede afectar uno o ambos riñones. Debe sospecharse su presencia cuando se demuestra un aumento del tamaño de ambos riñones en comparación con estudios radiológicos previos. Clínicamente, se caracteriza por un aumento brusco de la proteinuria y una rápida progresión hacia la insuficiencia renal. Finalmente, la evolución hacia la IRC es frecuente en los pacientes con amiloidosis renal, aunque ésta puede producirse en un tiempo muy variable, que oscila entre unos pocos meses y algunos años. Diagnóstico Aunque puede sospecharse por las características clínicas y por la eliminación urinaria de cadenas ligeras, el diagnóstico de amiloidosis se establece habitualmente mediante biopsia. En el 70-80% de los casos, el estudio de una pequeña muestra de grasa abdominal es un procedimiento fiable para el diagnóstico de amiloidosis. La biopsia rectal profunda puede ser también de gran utilidad. El aspirado de médula ósea puede demostrar la existencia de un mieloma múltiple no sospechado previamente. En cualquier caso, la biopsia renal es el procedimiento con mayor sensibilidad para su diagnóstico. El reciente desarrollo de técnicas de radioinmunoanálisis para detectar los valores séricos de proteína SAA han permitido establecer una correlación estrecha con el diagnóstico de amiloidosis AA. Los valores de SAA pueden estar elevados en algunos procesos inflamatorios crónicos, como la artritis reumatoide, la colitis ulcerosa, la tuberculosis, las neoplasias o la fiebre mediterránea familiar. Pronóstico En general, el pronóstico de la amiloidosis es malo cuando se compara con otras lesiones glomerulares. Depende del tipo de amiloide, de la afección de los diferentes órganos, especialmente los riñones, y de la enfermedad subyacente. La amiloidosis AL se asocia con una supervivencia media menor que la amiloidosis AA. Mientras que en la primera es de aproximadamente un año en las series más amplias, la amiloidosis AA tiene una supervivencia media que oscila entre 3 y 5 años. 28 JANO 27 FEBRERO-4 MARZO 2004. VOL. LXVI N.º 1.509 (634)
La afección renal es un factor de mal pronóstico y los pacientes que progresan rápidamente hacia la insuficiencia renal tienen también una menor supervivencia. Se han descrito algunos pacientes con remisión de la proteinuria y del síndrome nefrótico tras un largo período de evolución, asociados con el tratamiento de la enfermedad primaria responsable de la amiloidosis AA, así como en algunos casos de amiloidosis AL tratados con quimioterapia. Sin embargo, en la mayoría de los casos, los depósitos de amiloide pueden persistir a pesar de la desaparición de la proteinuria. Se han comunicado también algunos casos de remisión espontánea de amiloidosis AA o fiebre mediterránea familiar, por lo que hay que ser cautos a la hora de interpretar los resultados favorables después del tratamiento. Las causas de muerte más frecuentes son la insuficiencia cardíaca, hasta en el 50% de los casos, la enfermedad renal y hepática y las infecciones. Tratamiento En general, no existe un tratamiento efectivo para la amiloidosis renal. Sin embargo, el tratamiento de la enfermedad subyacente puede asociarse en algunos casos a una disminución de la proteinuria y de otras manifestaciones clínicas. En la amiloidosis primaria, el tratamiento con melfalán, prednisona y colchicina sólo de forma esporádica proporciona buenos resultados. El tratamiento con colchicina resulta efectivo en la disminución de los brotes de fiebre mediterránea familiar, en la prevención del desarrollo de amiloidosis en estos casos y en el tratamiento de algunos casos de amiloidosis AA. Sin embargo, este tratamiento necesita una confirmación mediante estudios controlados. Un posible tratamiento es la utilización de quimioterapia ablativa seguida de un trasplante de medula ósea autólogo o alogénico. En algunos pacientes con este tratamiento, se han conseguido recuperaciones clínicas completas. Recientemente, con el 4-yodo-4-deoxidoxorubicina se han observado resultados preliminares prometedores. La amiloidosis renal progresa, por lo general, hacia la insuficiencia renal terminal, que debe tratarse con diálisis o trasplante renal. El trasplante renal constituye una estrategia válida para el tratamiento de estos pacientes, sin que hasta la actualidad existan datos fiables de la recurrencia de la enfermedad en el riñón trasplantado 6. GLOMERULONEFRITIS POR DEPÓSITOS FIBRILARES NO AMILOIDEOS Las GN fibrilares se caracterizan por los depósitos fibrilares en los glomérulos, visibles mediante microscopia electrónica. Estos depósitos son diferentes a los de la amiloidosis, las fibrillas son más grandes que las de la amiloidosis, 20-30 frente a 10 nm, y no muestran las características de birrefringencia con el rojo Congo o la tioflavina-t. Su diagnóstico es histológico y aunque se puede sospechar por microscopia óptica, depósitos amiloideos rojo Congo negativos, sólo se puede establecer por microscopia electrónica. Estas GN deben considerarse como trastornos sistémicos, que pueden afectar a otros órganos además del riñón y recidivar en el riñón trasplantado. Se han descrito 3 formas: GN fibrilar; GN inmunotactoide y GN con depósitos de fibronectina. Este grupo de GN suelen presentarse clínicamente con proteinuria, con frecuencia síndrome nefrótico, microhematuria e insuficiencia renal progresiva. La mayoría de los casos son idiopáticos, aunque la GN inmunotactoide se puede asociar a leucemia linfoide crónica y linfoma de células B. La mitad de los pacientes desarrollan insuficiencia renal terminal en 2-6 años. No se conoce un tratamiento efectivo, salvo que se asocien a leucemias o linfomas. DISPROTEINEMIAS Las alteraciones caracterizadas por una proliferación patológica de clones de células derivadas de los linfocitos B, que normalmente sintetizan y segregan inmunoglobulinas, están incluidas dentro del término general de disproteinemias, discrasias sanguíneas de células plasmáticas, paraproteinemias o gammapatías monoclonales. Se caracterizan por la presencia de paraproteínas en el suero y/o en la orina, proliferación y posterior infiltración de tejidos por células plasmáticas y supresión de la producción de inmunoglobulinas normales. Nefropatía de cadenas ligeras La nefropatía de cadenas ligeras, también denominada enfermedad por depósitos glomerulares de cadenas ligeras, es una alteración poco frecuente en la que se encuentran depósitos de cadenas ligeras monoclonales y material electrodenso en las membranas basales de glomérulos y túbulos. Esta alteración es distinta de la nefropatía por cilindros de cadenas ligeras, denominada también riñón del mieloma, que es una tubulopatía cuya lesión característica es el depósito intratubular de cadenas ligeras monoclonales. Tiene carácter sistémico, afecta predominantemente al riñón y está asociada a discrasias de células plasmáticas, sobre todo en el mieloma múltiple, enfermedad en la que para algunos autores se ha encontrado con tanta frecuencia como la propia amiloidosis. Fisiopatología Se caracteriza por el depósito de cadenas ligeras monoclonales en distintos tejidos, así como por su presencia en la médula ósea, el suero y la orina. Aunque habitualmente se asocia a una discrasia sanguínea, sobre todo mieloma múltiple o enfermedad de Waldenström, se han descrito casos sin disproteinemias. Las células plasmáticas producen inmunoglobulinas anormales, que presentan una glucosilación alterada y una tendencia a polimerizarse, lo que podría explicar el depósito de las cadenas ligeras en los tejidos y su papel patogénico. Anatomía patológica La lesión glomerular afecta predominantemente al mesangio y tiene un espectro muy amplio que puede manifestarse como engrosamiento mesangial, proliferación de células mesangiales, glomerulosclerosis mesangial de aspecto nodular, lesiones similares a la GN membranoproliferativa o GN proliferativa extracapilar con semilunas. La lesión más característica (alrededor del 60% de los casos) es la glomerulosclerosis nodular, cuya apariencia histológica es muy similar a la glomerulosclerosis nodular diabética de Kimmelstiel-Wilson y es más frecuente en pacientes que cursan con síndrome nefrótico. Sus características tintoriales pueden ser de gran ayuda en el diagnóstico diferencial, ya que son fuertemente teñidos con el PAS, mientras que en la diabetes la tinción con el PAS es mucho más débil. En la microscopia óptica, las membranas basales no suelen estar afectadas, y en ocasiones pueden encontrarse imágenes de dobles contornos en los capilares glomerulares, similar a la GN membranoproliferativa. En cambio, no se aprecian las lesiones de hialinización de arteriolas aferentes y eferentes que suelen encontrarse en la glomerulosclerosis diabética. En casos aislados, las lesiones nodulares o de proliferación mesangial pueden acompañarse de semilunas epiteliales. En la microscopia electrónica, las cadenas ligeras aparecen como depósitos granulares finos localizados en la lámina rara interna de la membrana basal glomerular, en el mesangio o en la cara externa de la membrana basal tubular, aunque en algún caso aislado se han descrito con apariencia de fibrillas muy finas. Los estudios con inmunofluorescencia son patognomónicos. Los depósitos de cadenas ligeras destacan de forma intensa y con (635) JANO 27 FEBRERO-4 MARZO 2004. VOL. LXVI N.º 1.509 29
aspecto lineal en los nódulos mesangiales y, en menor proporción, a lo largo de las membranas basales glomerulares y tubulares. En el 80% de los casos se trata de cadenas ligeras tipo κ. Manifestaciones clínicas y tratamiento En 2 terceras partes de los pacientes, el cuadro clínico se acompaña de las manifestaciones de discrasias plasmáticas, especialmente mieloma múltiple y macroglobulinemia de Waldenström, leucemia linfocítica crónica y, más rara vez, algunos linfomas. Un tercio de los pacientes presentan síndrome nefrótico, que suele cursar sin microhematuria y sin hipertensión. Otro tercio desarrolla una insuficiencia renal rápidamente progresiva, que en la histología suele corresponder a GN proliferativas extracapilares. Por último, algunos pacientes puede presentar una insuficiencia renal crónica (IRC) de lenta evolución, a veces asociada a proteinuria, y otras veces a cuadros que sugieren una nefropatía intersticial crónica. La progresión hacia la insuficiencia renal terminal puede producirse de forma muy variable, entre meses y varios años. Alcanzada esta situación, los pacientes pueden ser incluidos en programa de diálisis y trasplante. En estos últimos casos no se han descrito recurrencias de la enfermedad en el riñón trasplantado. El tratamiento con fármacos citotóxicos puede provocar una disminución de la proteinuria y una mejoría de la función renal. Mieloma múltiple Concepto El mieloma múltiple (MM) es una neoplasia maligna de células plasmáticas, caracterizada por la producción masiva de una paraproteína formada por inmunoglobulinas completas que contienen cadenas ligeras monoclonales κ o λ, según el tipo de mieloma 7. En el 20% de los casos, sólo se producen cadenas ligeras que son eliminadas por orina (proteinuria de Bence-Jones). Esta última también puede encontrarse en otras paraproteinemias, como la macroglobulinemia de Waldenström, la amiloidosis, la gammapatía monoclonal de significado incierto o la enfermedad por cadenas pesadas. Anatomía patológica El riñón del mieloma es la lesión renal más típica. Las grandes cantidades de cadenas ligeras monoclonales filtradas por el glomérulo son las responsables de esta lesión, que se caracteriza por el depósito intratubular de grandes cilindros de cadenas ligeras, que ocasionan una atrofia de los túbulos y fibrosis intersticial. Esta tubulopatía sólo se produce cuando hay proteinuria de Bence-Jones y su gravedad se relaciona directamente con la excreción neta en orina de cadenas ligeras. La principal lesión glomerular que se produce en el MM es la amiloidosis, que origina una pérdida masiva de proteínas y ocasiona un síndrome nefrótico. La amiloidosis se produce en alrededor del 6-15% de los pacientes con MM. En ellos, las cadenas ligeras eliminadas en orina tienen una capacidad amiloidogénica, ya que pueden precipitar en forma de fibrillas amiloides (amiloidosis AL) similar a los depósitos amiloides encontrados en la amiloidosis primaria. Sin embargo, se han descrito algunos casos de MM con depósitos mixtos de amiloide (AL y AA). Manifestaciones clínicas y tratamiento El síndrome nefrótico es el cuadro clínico más común en la amiloidosis asociada al MM (alrededor del 80% de los casos). No obstante, existen algunos casos de proteinuria aislada sin otros datos. Con frecuencia se acompañan de insuficiencia renal de intensidad variable. Habitualmente, la presión arterial es normal y en la cuarta parte de los casos es frecuente la hipotensión, como consecuencia del depósito de amiloide cardíaco. La afección renal se acompaña TABLA II Afección renal en el mieloma Insuficiencia renal aguda Hipovolemia Hipercalcemia/hiperuricemia Infecciones urinarias Riñón de mieloma/enfermedad por depósito de cadenas ligeras Síndrome de hiperviscosidad Crioglobulinemia Glomerulonefritis proliferativa extracapilar Insuficiencia renal crónica Riñón de mieloma Enfermedad por depósito de cadenas ligeras Amiloidosis AL Infiltración renal por células plasmáticas Proteinuria y síndrome nefrótico Enfermedad por depósito de cadenas ligeras Amiloidosis AL Disfunción tubular proximal Síndrome de Fanconi de hepatomegalia, esplenomegalia y neuropatía. En la tabla II se refleja las formas de afección renal asociada a mieloma. Las características histológicas glomerulares de la amiloidosis asociada al mieloma no difieren de la amiloidosis primaria previamente descrita. Sin embargo, desde el punto de vista de su evolución, la amiloidosis primaria suele ser resistente a quimioterapia, mientras que el 60% de los pacientes con MM tiene una respuesta inicial a la quimioterapia y, en ocasiones, el síndrome nefrótico puede remitir tras el tratamiento con melfalán y prednisona. Aunque los pacientes que evolucionan hacia la insuficiencia renal terminal pueden someterse a tratamiento con diálisis y trasplante, su supervivencia media es de 12-20 meses, con una supervivencia al año de alrededor del 50% (30-84%) 8. Macroglobulinemia de Waldenström La macroglobulinemia primaria afecta a individuos de edad avanzada y se caracteriza por la producción de grandes cantidades de IgM monoclonal. Clínicamente, la afección renal se caracteriza por proteinuria, asociada en ocasiones a proteinuria de Bence-Jones, síndrome nefrótico y microhematuria. La insuficiencia renal no es frecuente debido probablemente a la menor capacidad de filtración de la IgM y a la menor frecuencia de formación de cilindros de cadenas ligeras. Sin embargo, se han descrito algunos casos de insuficiencia renal asociados a deshidratación o nefrotoxicidad por radiocontrastes. Desde el punto de vista histológico, las lesiones glomerulares más frecuentemente son la amiloidosis tipo AL y la glomerulosclerosis con nódulos mesangiales similares a los descritos en la enfermedad por depósito de cadenas ligeras, que recuerdan la estructura de la glomerulosclerosis diabética. En algunos casos, se ha descrito GN proliferativa extracapilar con semilunas asociada a la amiloidosis. Por último, como en el MM, existen otros casos con lesiones glomerulares secundarias a crioglobulinemia monoclonal (tipo I). Los agentes alquilantes y la plasmaféresis, en especial cuando existe un síndrome de hiperviscosidad, forman el tratamiento de elección 9. Gammapatía monoclonal de significado incierto La producción de proteínas monoclonales sin evidencia de MM, macroglobulinemia o amiloidosis se ha descrito en algunos países en alrededor del 3% de las personas mayores de 70 años. La proteína monoclonal suele ser IgM, en cantidad inferior a 3 g/dl y se acompaña de menos de un 5% de células plasmáticas en la médula ósea. Estos pacientes pueden presentarse con proteinuria moderada (distinta de la proteinuria de Bence-Jones) asociada a hematuria y, 30 JANO 27 FEBRERO-4 MARZO 2004. VOL. LXVI N.º 1.509 (636)
raras veces, a síndrome nefrótico. La biopsia renal revela distintas formas de afección glomerular que, en general, suelen tener poca intensidad. Se han descrito algunos casos de amiloidosis y casos aislados de otras glomerulopatías, como nefropatía membranosa, GN proliferativas o GN extracapilar. Con inmunofluorescencia, se aprecian depósitos PAS-negativos intraglomerulares, que pueden acompañar a la proliferación intracapilar 10. Crioglobulinemia mixta esencial Se denomina crioglobulinemia a una situación patológica caracterizada por la existencia de inmunoglobulinas circulantes que tienen la propiedad de precipitar de forma reversible con el frío, en probable relación con el contenido de fibronectina, que es una globulina que es insoluble en frío. La clasificación actualmente aceptada es la propuesta por Brouet en 1974, que incluye 3 tipos de crioglobulinemia. De ellas, sólo la crioglobulinemia mixta esencial de tipo II produce una lesión glomerular característica, y es la que se describirá a continuación. En los últimos años, se ha constatado la frecuente asociación entre esta patología y la infección por el virus de la hepatitis C (VHC) 11. Epidemiología La edad de aparición más frecuente de la crioglobulinemia mixta esencial de tipo II se sitúa entre la cuarta y la quinta décadas de la vida. Es más frecuente en mujeres y se ha descrito una mayor incidencia en países del área mediterránea, como Italia, Francia, España o Israel. Patogenia La producción de IgM monoclonal anti-igg policlonal parece ser el resultado de una proliferación excesiva de determinados clones de linfocitos B, que pueden ser, con mayor probabilidad, la consecuencia de un proceso linfoproliferativo, aunque es posible que no existan pruebas de enfermedad maligna. Tal vez la IgG policlonal, contra la que va dirigida la IgM monoclonal, esté en realidad unida a un antígeno formando un inmunocomplejo (Ag-IgG), de modo que la IgM monoclonal actúe como un anticuerpo frente a ese inmunocomplejo. Sin embargo, estos antígenos no se han identificado en todos los casos, aunque el HBsAg, antígenos del cápside del virus de Epstein-Barr y, sobre todo, el antígeno core del VHC están con frecuencia implicados. Los inmunocomplejos formados pueden estimular la síntesis de IL-1 por los monocitos, que sería un mediador de la inflamación local. Anatomía patológica La mayoría de los casos presentan una GN membranoproliferativa con un gran componente exudativo, que algunos autores han denominado GN crioglobulinémica. Las características diferenciales con la GN membranoproliferativa idiopática son una mayor proliferación intracapilar, compuesta principalmente por monocitos, y la existencia de trombos intraluminales en los capilares glomerulares de un material de aspecto amorfo, eosinófilo y PAS-positivo. Estos 2 últimos hallazgos son más frecuentes en los pacientes cuya primera manifestación es un síndrome nefrítico que en quienes lo es la proteinuria aislada o el síndrome nefrótico. A veces, también pueden encontrarse lesiones de vasculitis asociadas. En la microscopia electrónica es característica la presencia de depósitos densos en forma de huella dactilar fingerprint. Manifestaciones clínicas El cuadro clínico dominante es el resultado del depósito de los inmunocomplejos IgG-IgM en distintas localizaciones, y se caracteriza por púrpura que afecta sobre todo los miembros inferiores, debilidad, artralgias y afección renal. También pueden aparecer úlceras en las piernas, vasculitis sistémica, fenómeno de Raynaud, afección hepática y neuropatía periférica. La incidencia de la afección renal varía de forma considerable entre las distintas series (20-50%). La clínica más frecuente consiste en proteinuria moderada acompañada de microhematuria, que en ocasiones puede asociar insuficiencia renal moderada o síndrome nefrótico. En el 25% de los casos, la afección renal se manifiesta por un síndrome nefrítico agudo, caracterizado por hematuria, proteinuria grave, hipertensión e insuficiencia renal de aparición brusca. Desde el punto de vista analítico, en general no se ha encontrado una correlación clara entre los parámetros de laboratorio y el grado de actividad de la enfermedad. No obstante, aunque el criocrito varía de forma notable entre los distintos pacientes y en diferentes fases de evolución de la enfermedad en un mismo paciente, para algunos autores la concentración elevada de crioglobulinas se acompaña de un peor pronóstico. La afección renal se acompaña de un notable descenso en los valores de C 4 y CH50 o CH100 y un ligero descenso en los de C 3, sin que se encuentren variaciones con la actividad de la enfermedad. Ante el diagnóstico de crioglobulinemia mixta esencial de tipo II, es obligado el estudio de marcadores de los virus de la hepatitis B y C, y pueden encontrarse antígenos virales en el criocrito de estos pacientes. En alguna serie, en el 75% de los pacientes portadores del VHC con crioglobulinemia mixta, se demostraba por inmunohistoquímica la presencia del VHC en los depósitos glomerulares 12. Pronóstico y tratamiento El curso de la enfermedad puede ser muy variable. En casi la tercera parte de los enfermos, puede producirse una remisión del cuadro clínico. En otros casos, las manifestaciones renales persisten durante años, sin progresión hacia la insuficiencia renal. Otros pacientes, pueden presentar brotes de la enfermedad caracterizados por nuevos episodios de síndrome nefrítico que, desde el punto de vista histológico, se corresponden con una reaparición de depósitos masivos de trombos intraluminales o infiltración monocítica intensa. La evolución hacia la IRC sólo se ha descrito en aproximadamente el 10% de los pacientes. Las causas más frecuentes de mortalidad son la vasculitis sistémica, las infecciones y los accidentes cardiovasculares o cerebrovasculares. El tratamiento único con corticoides no se ha demostrado efectivo en la crioglobulinemia mixta esencial. Sin embargo, se han descrito casos con buena evolución clínica con el empleo de pulsos de metilprednisolona, seguidos de la asociación de prednisona y ciclofosfamida. La reducción de los valores de crioglobulinas mediante plasmaféresis intensa se ha asociado en algunos casos con la remisión clínica. Recientemente se han comunicado algunos casos de buena evolución de las manifestaciones renales tras el tratamiento con interferón alfa (IFNα) de las hepatitis C asociadas a crioglobulinemia. Síndrome de Poems Se trata de una discrasia de células plasmáticas con afección multisistémica, que se caracteriza por la presencia de 5 manifestaciones que dan origen a su acrónimo: polineuropatía (central o periférica), orgamomegalia (hepatosplenomegalia), endocrinopatía (amenorrea, impotencia, intolerancia a la glucosa, ginecomastia, hipogonadismo), paraproteína monoclonal y alteraciones cutáneas (hirsutismo, sudación excesiva, hiperpigmentación, angiomas). Su mecanismo patogénico es desconocido, aunque recientemente se ha sugerido que los valores elevados de IL-6 que aparecen en la enfermedad podrían tener un papel importante en la lesión endotelial que se produce en distintos órganos. Raras veces, se describe afección renal en estos pacientes. Sin embargo, se han comunicado casos con proteinuria no nefrótica (639) JANO 27 FEBRERO-4 MARZO 2004. VOL. LXVI N.º 1.509 33
y microhematuria, en los que la histología renal muestra alteraciones de microangiopatía y, más rara vez, cambios glomerulares compatibles con GN proliferativa mesangial o membranoproliferativa 13. Enfermedades de las cadenas pesadas Las enfermedades de las cadenas pesadas son procesos linfoproliferativos raros (inferior al 1% de todas las discrasias) que se caracterizan por la existencia, en sangre y orina, de paraproteínas monoclonales constituidas por inmunoglobulinas que contienen sólo cadenas pesadas. Según el tipo de cadena pesada, se dividen en 4 tipos: α, que es la más frecuente y se asocia a alteraciones intestinales; γ, asociada habitualmente a linfomas, y µ y δ, de las que sólo se han descrito casos aislados. La afección renal se produce sólo en raras ocasiones y no se ha descrito una lesión característica. Existe algún caso de amiloidosis asociada y GN por depósitos subendoteliales. La proteinuria es el síntoma más característico y suele ser inferior a 1 g diario. GLOMERULOPATÍA Y SÍNDROME ANTIFOSFOLÍPIDO El síndrome de anticuerpos antifosfolipido se caracteriza por la presencia de anticuerpos contra fosfolípidos y contra proteínas plasmáticas unidas a fosfolípidos aniónicos. Puede ser secundario, cuando se asocia a otras enfermedades como el LES o primario cuando se presenta aislado. Hay 3 tipos de anticuerpos anitifosfolípidos según su expresión: anticoagulantes lúpicos; anticuerpos anticardiolipina y anticuerpos que causan falsos positivos a VDRL. Además de eventos trombóticos, se pueden afectar los capilares glomerulares. En estos casos se observan microtrombos capilares con mesangiólisis e interposición mesangial en la pared capilar. Los cuadros clínicos, que aparecen hasta en un 25% de los pacientes con esta patología, son muy variables. Oscilan entre anomalías urinarias, con proteinuria discreta y microhematuria, hasta formas con insuficiencia renal rápidamente progresiva. Su tratamiento consiste en anticoagulación cuando la clínica repetida así lo requiere. LINFOMAS En los linfomas, el riñón puede afectarse a través de varios mecanismos que dan lugar a diversas patologías, entre las que destacan las siguientes: Uropatía obstructiva por afección de la vía urinaria. Trombosis de la vena renal. Síndrome nefrótico con lesiones glomerulares mínimas, fundamentalmente en el linfoma de Hodgkin de celularidad mixta. Otras GN: mesangial IgA, extracapilar, membranosa y membranoproliferativa. Hipercalcemia. Disproteinemia, depósito de proteínas. Invasión directa renal 14. La invasión renal directa ha sido ya tratada al principio de este capítulo. El resto de las alteraciones renales asociadas a linfoma se describen en el capítulo correspondiente a las patologías renales asociadas a las enfermedades neoplásicas. LEUCEMIAS En las leucemias, tanto agudas como crónicas, también aparece infiltración renal en la mitad de los pacientes necropsiados aunque, como se ha mencionado respecto a los linfomas, la sintomatología de esta causa es rara. La infiltración suele ser difusa más que de tipo nodular. En algunos casos, se podría advertir un aumento del tamaño renal, aunque con menos frecuencia que en los linfomas. En los pacientes con leucemias mielogénicas, sobre todo en las de tipo monocítico, pueden aparecer trastornos tubulares, con pérdidas de potasio y magnesio y acidosis tubular. Existe una descripción más detallada sobre este tema en el capítulo correspondiente a la patología renal en las enfermedades neoplásicas 15. (640)