MICROALBUMINURIA George L. Bakris, MD Rush University Hypertension Center, Rush Medical College Chicago, IL 60612 Abstract La microalbuminuria (MA) se define como las elevaciones persistentes de albúmina en la orina entre 30 y 300 mg/día (20 a 200 µg/min). Estos valores son menores a aquellos detectados con las tiras reactivas para la detección de proteína en orina, lo cual no resulta positivo hasta que la excreción de proteína excede los 300 a 500 mg/día. Sin embargo, una nueva generación de tiras reactivas para orina desarrolladas específicamente para detectar MA pueden detectar ahora niveles de concentración al, o por debajo, del nivel definido de 30 mg/día que, con el gasto urinario normal, corresponde a unas concentraciones de albúmina de 15 a 20 mg/l. Se recomienda el uso de la correlación albúmina/creatinina como estrategia de escrutinio de primera opción para todos los pacientes diabéticos. La microalbuminuria se determina en una muestra de orina de la mañana obtenida del paciente en el consultorio o en el laboratorio y enviada para su análisis tanto de albúmina como de creatinina. Un valor por arriba de 0.03 mg/mg sugiere que la excreción de albúmina está por arriba de los 30 mg/día y, por tanto, se detecta la microalbuminuria. Si no es posible contar con los análisis para la correlación albúmina/creatinina, pueden utilizarse las tiras reactivas desarrolladas para determinar las concentraciones aleatorias o de la mañana de microalbúmina en orina como prueba de escrutinio. Los resultados positivos con estas tiras reactivas deben ser confirmados por métodos más específicos. La microalbuminuria debe revisarse anualmente en todas las personas y cada 6 meses durante el primer año de tratamiento para evaluar el imparto en aquellos pacientes en tratamiento antihipertensivo. La microalbuminuria es un factor de riesgo establecido para la progresión de una enfermedad renal en diabetes Tipo 1 y su presencia es un signo clínico inicial de nefropatía diabética. Adicionalmente, diversos estudios sugieren que la MA también es un factor de riesgo importante para una enfermedad cardiovascular y define un grupo de alto riesgo para la mortalidad cardiovascular temprana tanto en la diabetes tipo 2 como en la hipertensión esencial. La MA también implica una permeabilidad vascular anormal y presencia de aterosclerosis. Entre los pacientes no diabéticos, con hipertensión esencial, la MA se relaciona con presiones sanguíneas elevadas, colesterol total sérico elevado y lipoproteínas de alta densidad-colesterol disminuidas. Así, tomando juntos estos datos, soportan la noción de que la presencia de MA es la indicación renal para el médico/paciente de que existe un problema con la vasculatura. La MA puede reducirse y prevenir su progresión a una proteinuria mediante una reducción agresiva de la presión sanguínea, La National Kidney Foundation recomienda que los niveles de presión sanguínea se mantenga a, o por debajo de, 130/80 mmhg en cualquier paciente con diabetes o presencia de enfermedad renal. Esto debe hacerse con medicamentos antihipertensivos que previenen una elevación de la MA y, por ende, evitar el desarrollo de proteinuria. Tales medicamentos son los inhibidores de la ACE, bloqueadores de los receptores de la angiotensina y en un menor grado beta-bloqueadores, antagonistas del calcio no relacionados con la dihidropiridina y los diuréticos. En resumen, la presencia de MA es un marcador de disfunción endotelial y un indicador de riesgo cardiovascular notablemente potencial. Todos los pacientes con diabetes y/o hipertensión deben ser analizados para detectar la presencia de microalbuminuria mediante pruebas en orina de la mañana. Para maximizar la prevención del desarrollo de una MA deben instituirse las siguientes metas: 1
1) mantener la presión sanguínea a <130/80 mmhg y una dieta con ingesta de potasio moderada, baja en sal, 2) si el paciente es diabético, debe mantenerse la HbA1c <7% 3) si el paciente es obeso, instituir un programa para pérdida de peso para lograr un IMC < 30 4) el médico y el paciente, trabajando juntos, deben mantener las LDL-Colesterol a <120 mg/dl y <100 mg/dl, si la diabetes está presente. Qué es la microalbuminuria? La velocidad normal de excreción de albúmina es menor de 30 mg/día; se considera que valores por arriba de 300 µg/día (200 mg/min) representan una proteinuria franca. La microalbuminuria se define como los valores persistentes de albúmina en la orina entre 30 y 300 mg/día (20 a 200 µg/min). 1 Estos valores son menores que los detectados en las pruebas de proteínas en orina con las tiras reactivas comunes, las cuales no resultan positivas, cuando se trata de microcantidades, hasta que la excreción de proteína excede los 300 a 500 mg/día. Así, la tradicional tira reactiva para orina es un marcador relativamente insensible para la detección de microalbuminuria. Sin embargo, una nueva generación de tiras reactivas para orina desarrolladas específicamente para el análisis de microalbúmina pueden ahora detectar niveles de concentración a, o por debajo, del punto definido de 30 mg/día, que, con un gasto urinario normal, corresponde a concentraciones de albúmina de 15-20 mg/l. 3 Determinación de microalbuminuria Aun cuando una recolección de orina de 24 horas era un buen estándar para la detección de microalbuminuria, estudios recientes han demostrado fuertes correlaciones entre la muestra de orina de la mañana y las recolecciones de 24 horas.2 Una muestra de orina por la mañana del paciente puede recolectarse en el consultorio o gabinete y enviarse al laboratorio para la determinación de albúmina y creatinina. La razón para cuantificar tanto la albúmina como la creatinina es que la sola determinación de albúmina puede dar resultados falsos ya que ésta, pero no la velocidad de excreción de albúmina, está influenciada por el volumen de orina. Un valor por arriba de 30 mg/g (0.03 mg/mg) sugiere que la excreción de albúmina está por arriba de 30 mg/día y, por tanto, está presente una microalbuminuria. La deshidratación, fiebre, ejercicio, insuficiencia cardiaca y un mal control glucémico se encuentran entre los factores que pueden causar microalbuminuria transitoria. 3 Se recomienda el uso de la relación albúmina/creatinina como una estrategia de escrutinio de preferencia para todos los pacientes diabéticos. 4,5 Sin embargo, si no se dispone de análisis de relación albúmina/creatinina, pueden utilizarse las tiras reactivas para orina desarrolladas para detectar microalbuminuria. Los resultados positivos de las tiras reactivas deben confirmarse por métodos más específicos. 6 Todas las personas deben realizarse, al menos una vez al año, un examen para detectar microalbuminuria y cada 6 meses durante el primer año de tratamiento para evaluar el impacto en aquellos pacientes que iniciaron tratamiento antihipertensivo. No obstante, los médicos deben considerar los siguientes puntos para maximizar la confiabilidad de esta prueba: a) El ejercicio vigoroso puede ocasionar un incremento transitorio en la excreción de albúmina. Como resultado, los pacientes deben abstenerse de hacer ejercicio vigoroso en las 24 horas previas a la prueba y b) La pendiente de la relación entre la muestra de orina y la recolección de 24 horas varia durante el día observándose la mejor correlación a media mañana. Costo y conveniencia de la determinación La microalbuminuria puede determinarse ahora en el consultorio por uno de dos métodos: 1) el uso de tiras reactivas que aplican el método CLIA diseñadas especialmente para detectar microalbúmina o 2) enviar la muestra de orina a un laboratorio de referencia para analizar la relación albúmina/creatinina. ImmunoDip es una nueva generación de tira reactiva para inmunoanálisis diseñada específicamente para detectar los valores más bajos de albúmina en una muestra de orina por la mañana en un consultorio o gabinete clínico. La sensibilidad de esta prueba oscila de 98 a 100%, con una especificidad de 96-98%. 7 2
El costo de ImmunoDip es de 3-4 dólares USA por prueba y ofrece la ventaja de incluir un control para asegurar la confiabilidad de los resultados de la prueba. Este método también incorpora características de automuestreo y autoregulación de tiempo para reducir los errores por el usuario. Micral II es una tira reactiva diseñada específicamente para detectar los valores más bajos de albúmina en una muestra de orina. La sensibilidad de esta prueba oscila de 88 a 95%, con una especificidad de 92-95%.8 El costo de la determinación de microalbúmina usando el Micral II oscila de 4-7 dólares USA. El uso de una muestra de orina de la mañana para la relación albúmina/creatinina tiene una sensibilidad y una especificidad de 93% y 97%, respectivamente. Una ventaja sobre las tiras reactivas es que proporciona un valor cuantitativo más que un valor cualitativo de una o dos cruces. Sin embargo, su costo es mayor que el del método de la tira reactiva, oscilando entre 12-14 dólares USA por muestra analizada. Adicionalmente, al usar la relación albúmina/creatinina, deben esperarse de 24 a 48 horas para los resultados. Por qué debe determinarse la microalbuminuria? La microalbuminuria es un factor de riesgo establecido para la progresión de una enfermedad renal en diabetes Tipo 1. Su presencia es el signo clínico más temprano de nefropatía diabética. 1,4,5 Entre los pacientes con diabetes Tipo 1 con microalbuminuria, menos de 50% se encuentran en riesgo de desarrollar una enfermedad renal. Estos hallazgos pueden deberse, en parte, al momento en que inicia la microalbuminuria. La mayor parte de los pacientes que desarrollan microalbuminuria en los primeros 10 años de la diabetes Tipo 1 tienen una progresión de microalbuminuria (>300 mg/día -tira reactiva positiva). No obstante, lo más importante es que diversos estudios sugieren que también es un factor de riesgo importante para enfermedad cardiovascular y define un grupo de alto riesgo de mortalidad cardiovascular temprana tanto en la diabetes Tipo 2 como en la hipertensión esencial. 4,5,9-11 En un estudio, por ejemplo, se hizo un seguimiento de 141 pacientes no proteinúricos con diabetes Tipo 2 por un periodo promedio de 3.4 años. 12 La tasa de mortalidad fue de 28% en aquellos con microalbuminuria y 4% en aquellos con excreción normal de albúmina. Este incremento en el riesgo fue independiente de los otros factores de riesgo cardiovasculares. Se ha descrito un incremento similar en el riesgo de mortalidad en pacientes no diabéticos con hipertensión esencial. 13 Adicionalmente, un estudio de seguimiento de 10 años en más de 2000 personas indicó que la presencia de microalbuminuria significó un riesgo de más del doble para desarrollar cardiopatía isquémica. Más aún, en el grupo de personas con una presión sanguínea <140/90 mmhg, la microalbuminuria duplicó el riesgo de enfermedad isquémica comparado con el grupo que tenía normoalbuminuria. 14 La asociación aparente entre microalbuminuria y aterosclerosis está relacionada, en parte, a un perfil de factor de riesgo adverso. Entre los pacientes no diabéticos con hipertensión esencial, la microalbuminuria se relaciona con presiones sanguíneas más altas, colesterol total sérico elevado y colesterol-hdl (lipoproteínas de alta densidad) sérico reducido. La disfunción generalizada de la pared vascular también puede estar implicada como se ilustra en la siguiente observación en pacientes no diabéticos con hipertensión esencial. 15,16 Así, estos datos juntos soportan la noción de que el riñón es el centinela de la vasculatura. Si la microalbuminuria está presente, es indicación de una permeabilidad incrementada de las células endoteliales e implica la presencia de cierto nivel de lesión de modo que está comprometida la respuesta vascular. El riesgo mayor de enfermedad cardiovascular con microalbuminuria también puede deberse, en parte, a una asociación con hiperhomocisteinemia, un factor de riesgo para aterosclerosis o hipercolesterolemia. Un análisis seccional cruzado de 1160 personas diabéticas tipo 1 en el Diabetes Control and Complications Trial mostró que los grados progresivos de albuminuria se asociaron con un incremento en las lipoproteínas de densidad intermedia y partículas de LDL poco densas. 17 Esto sugiere que puede presentarse la dislipidemia asociada por el mayor riesgo cardiovascular en pacientes diabéticos con microalbuminuria. 3
Cuándo tratarla y cómo? La recomendación actual es una prueba anual para microalbuminuria en todos los pacientes con diabetes. 4,5 La evaluación puede diferirse hasta 5 años después del comienzo de la enfermedad en la diabetes tipo 1 debido a que la microalbuminuria es poco común después de este momento. La American Diabetes Association recomienda el siguiente algoritmo para el escrutinio de microalbuminuria como se muestra en la siguiente figura. Figura 1. Escrutinio de microalbuminuria * En la diebetes tipo 1, la valoración de albuminuria debe iniciarse en la pubertad y durante los primeros 5 años de duración de la enfermedad. 4
La excreción de albúmina puede reducirse y prevenirse la proteinuria franca por medio de una reducción agresiva de la presión sanguínea La National Kidney Foundation recomienda que los niveles de presión sanguínea pueden mantenerse constantes o por debajo de 130/80 mmhg en cualquier persona con diabetes o presencia de enfermedad renal. 4 Esto debe hacerse con agentes antihipertensivos que eviten el aumento de microalbuminuria y por tanto, el desarrollo de proteinuria, como los inhibidores de la ACE y los bloqueadores de los receptores de la angiotensina (BRA). Un diagrama que ejemplifica este enfoque se muestra en la figura 2. No está claro si cualquier otro medicamento antihipertensivo será tan eficaz como los inhibidores de la ACE en la prevención de una proteinuria progresiva; estudios en pacientes con proteinuria franca sugieren que sólo el diltiacem y el verapamil pueden tener una actividad antiproteinúrica importante. 18,19 Figura 2. Un diagrama sugerido por el cual pueden alcanzarse las metas en presión sanguínea en personas con insuficiencia renal y/o diabetes por los medios menos intrusivos posibles. Cualquier persona con diabetes y/o insuficiencia renal debe ser instruida para que modifique su estilo de vida. Sin embargo, a todos debe instituírseles tratamiento si la presión sanguínea es mayor de 130/80 mmhg # Nota: Si la presión sanguínea es <15/10 mmhg por arriba de la meta (130/80 mmhg) entonces puede administrarse un inhibidor de la ACE solo. Este último debe ser el mismo si se usaron dos combinaciones diferentes de dosis fija. * CCB's no-dihidropiridina (se ha demostrado que el verapamil y el diltiacem reducen tanto la mortalidad CV como la progresión de nefropatía diabética independientemente del uso de un inhibidor de la ACE). Adaptado de la referencia 4 5
Resumen Está claro que la presencia de microalbuminuria es un marcador de disfunción endotelial y un precursor de riesgo cardiovascular notablemente potencial. Todos los pacientes con diabetes y/o hipertensión deben ser evaluados para detectar la presencia de microalbuminuria usando muestras de orina por la mañana enviadas para la determinación de albúmina y creatinina. Si no se dispone de análisis de la relación albúmina/creatinina, pueden utilizarse las tiras reactivas desarrolladas para detectar la presencia de microalbuminuria. Los resultados positivos de las pruebas con tiras reactivas deben confirmarse con métodos más específicos. Para maximizar la prevención de microalbuminuria deben instituirse los siguientes factores. Primero, la presión sanguínea debe mantenerse a <130/80 mmhg y el paciente debe someterse a una dieta con ingesta baja en potasio, moderada en sal. Segundo, si el paciente es diabético, la HbA1c debe mantenerse a <7%. Tercero, si el paciente es obeso, debe instituirse un programa para pérdida de peso para obtener un BMI <30. Por último, el médico y el paciente, trabajando juntos, deben mantener el LL-Colesterol a <120 mg/dl y <100 mg/dl, si hay diabetes. Referencias 1. Bakris GL: Microalbuminuria: prognostic implications. Curr.Opin.Nephrol. Hypertens. 1996; 5:219-223. 2. Ruggenenti P, Gaspari F, Perna A, Remuzzi G: Cross sectional longitudinal study of spot morning urine protein: creatinine ratio, 24 hour urine protein excretion rate, glomerular filtration rate, and end stage renal failure in chronic renal disease in patients without diabetes [published erratum appears in BMJ 1998 Nov 28; 317(7171): 1491]. BMJ 1998; 316:504-509. 3. Mogensen, CE, Vestbo, E, Poulsen, PL, et al. Microalbuminuria and potential confounders. A review and some observations on variability of urinary albumin excretion. Diabetes Care 1995; 18:572. 4. Bakris GL, Williams M, Dworkin L, Elliott WJ, Epstein M, Toto R, Tuttle K, Douglas J, Hsueh W, Sowers J: Preserving renal function in adults with hypertension and diabetes: a consensus approach. National Kidney Foundation Hypertension and Diabetes Executive Committees Working Group. Am.J.Kidney Dis. 2000; 36:646-661. 5. Keane WF, Eknoyan G: Proteinuria, albuminuria, risk, assessment, detection, elimination (PARADE): a position paper of the National Kidney Foundation. Am.J.Kidney Dis. 1999; 33:1004-1010. 6. American Diabetes Association Position Statement, Diabetic Nephropathy. Diabetes Care 2001;24: (Suppl.1): S69-S72) 7. Diagnostic Chemicals Limited, ImmunoDip Stick for Microalbuminuria FDA Cleared Product Insert, December 4, 1998) 8. Fernandez I, Paez PJM, Hermosin BT, et al. Rapid screening test evaluation for microalbuminuria in diabetes mellitus. Acta Diabetol. 1998;35(4):199-202. 9. Mattock MB, Morrish NJ, Viberti G, Keen H, Fitzgerald AP, Jackson G: Prospective study of microalbuminuria as predictor of mortality in NIDDM. Diabetes 1992; 41:736-741. 10. Mogensen CE: Natural history of cardiovascular and renal disease in patients with type 2 diabetes: effect of therapeutic interventions and risk modification. Am.J.Cardiol. 1998; 82:4R-8R. 11. Haffner SM, Lehto S, Ronnernaa T, Pyorala K, Laakso M: Mortality from coronary heart disease in subjects with type 2 diabetes and in nondiabetic subjects with and without prior myocardial infarction. N Engl J Med 1998; 339:229-234 12. Valmadrid CT, Klein R, Moss SE, Klein BE. The risk of cardiovascular disease mortality associated with microalbuminuria and gross proteinuria with older-onset diabetes mellitus. Arch Intern Med 2000; 160:1093-1099. 13. Bianchi S, Bigazzi R, Campese VM. Microalbuminuria in essential hypertension: Significance, pathophysiology, and therapeutic implications. Am J Kidney Dis 1999; 34:973-979 6
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