MODULO 1. 29-30 novbre 2013 DIABETES MELLITUS. Nefropatía Diabética, Enfermedad Vascular e IR. Alberto Martínez-Castelao Hospital Univ. Bellvitge.

MODULO 1. 29-30 novbre 2013 DIABETES MELLITUS. Nefropatía Diabética, Enfermedad Vascular e IR. Alberto Martínez-Castelao Hospital Univ. Bellvitge. IDIBELL. Hospitalet. Barcelona

AGENDA. 1. Caso clínico 2. Historia natural de la Nefropatía en la DM y 1 y 2. La ND en España. 3. Factores de daño vascular en la ND. Albª y Protª HTA Obesidad Dislipemia Tabaco 4. Protª y ERC como marcadores de ERC y ECV 5. Estrategias para la reducción del daño V y R 6. Fármacos hipoglucemiantes en Insuficiencia Renal. 7. Resumen: Mensajes para casa.

Paciente con DM-2 2 y Enfermedad Renal Crónica. Juan, 64 años. Diabetes mellitus tipo 2 conocida desde hace 15 años en tratamiento con Metformina 1700 mg/día y glimepirida 4 mg/día. Exfumador. Mal cumplidor dieta hiposódica/diabetes. Sin antecedentes de enfermedad cardiovascular conocida. Sindrome prostático leve. HTA de > 15 años de evolución con control no óptimo. Inició tratamiento con clortalidona 50 mg/dia con buena respuesta, pero posteriormente requirió la adición de fármacos. Algunos de ellos no los toleró. No sabe exactamente porqué.

Paciente con DM-2 2 y Enfermedad Renal Crónica. Peso 82 Kg, IMC 29 Kg/m² y perímetro abdominal: 104 cm PA 148/88 mmhg Analítica: - Gluc 140 mg/dl, Uri 7,2 mg/dl - Col 278, HDL 38 LDL 192, Tri 183 mg/dl Creatinina 1,7 mg/dl FGe (MDRD) 42 ml/min/1,73m² Albuminuria mediante cociente albúmina/creatinina 520 mg/g Na 136 meq/l, K 5,1 meq/l; HbA1c 7,8% (estandarización DCCT), Hb 13.4 g/l. - GOT 50, GPT 51, GGT 42. Orina: proteinuria + 2 años antes 1 año antes 6 meses antes última Creatinina, mg/dl 1,3 1,6 1,6 1,7 MDRD (ml/min/1,73m²) 49 46 46 42 Coc. alb/creat, mg/g 278 434 600 520

Datos Recientes. Salud Laboral ECG: RS, eje QRS -45º, P: 0,12 ms, PR: 0,22 ms, Sokolow 39, Cornell 28 (Crecº AI, HBAI, BAV 1 er grado e hipertrofia de VI)

Datos Recientes. Salud Laboral Resumiendo, es un paciente de 64 años diabético e hipertenso de 15 años de evolución, fumador y obeso, con dislipemia e HVI Podemos considerar que reúne criterios de síndrome metabólico: (ATP III) 2001 3 o más de los siguientes factores de riesgo: Obesidad abdominal (perímetro abdominal) Hombre >102 cm Mujer >88 cm Triglicéridos 150 mg/dl Colesterol-HDL Hombre <40 mg/dl Mujer <50 mg/dl Presión arterial 130 / 85 mmhg Glucemia en ayunas 110 mg/dl

Diagnósticos 1. Diabetes mellitus tipo 2 2. Hipertensión arterial 3. Obesidad central 4. Enfermedad renal crónica 5. Albuminuria positiva 6. Insuficiente control metabólico 7. Control no óptimo de la presión arterial 8. Probable cardiopatía hva.

Estratificación n de su riesgo CV SEH/SEC 2003 Framingham vs Score Sin otros FRCV PA normal PAS: 120-129 PAD: 80-84 RIESGO PROMEDIO PA normal alta PAS: 130-139 PAD: 85-89 RIESGO PROMEDIO HTA grado 1 PAS: 140-159 PAD: 90-99 RIESGO BAJO HTA grado 2 PAS: 160-179 PAD: 100-109 RIESGO MODERADO HTA grado 3 PAS: >180 PAD: >110 RIESGO ALTO Riesgo Riesgo absoluto absoluto de RIESGO de muerte CV ECV (SCORE) (Framingham) Bajo <15% <4% 1 ó 2 FRCV RIESGO BAJO RIESGO BAJO RIESGO MODERADO RIESGO MODERADO RIESGO MUY ALTO Moderado 15-20% 4-5% 3 o más FRCV o LOD o DM RIESGO MODERADO RIESGO ALTO RIESGO ALTO RIESGO ALTO RIESGO MUY ALTO Alto 20-30% 5-8% ECA RIESGO ALTO RIESGO MUY ALTO RIESGO MUY ALTO RIESGO MUY ALTO RIESGO MUY ALTO Muy alto >30% >8%

Tratamiento del paciente de nuestro caso clínico Medidas no farmacológicas: - Dieta para diabéticos 1.200 Kcal hiposódica - Paseo diario 30-45 minutos manteniendo el pulso al 60-75% (220-edad) - ABSTENCIÓN DE TABACO AAS 100 mg/d Atorvastatina 20 mg/d (valorar en tres meses LDL y ajustar dosis) Asociación de telmisartán 80 mg + HCTZ 12,5 mg/día y se añadió manidipino 10 mg/día (más eficaz que atenolol para reducir proteinuria e HVI) - El paciente seguramente necesitará tres o más fármacos antihipertensivos, pues está a 11 mmhg del objetivo de PAS (pese a tomar dos fármacos) Retirar metformina y cambiar a un IDPP-4 +/- repaglinida, paso previo a insulinización

AGENDA. 1. Caso clínico 2. Historia natural de la Nefropatía en la DM- 1 y DM-2. La ND en España. 3. Factores de daño vascular en la ND. Albª y Protª HTA Obesidad Dislipemia Tabaco 4. Protª y ERC como marcadores de ERC y ECV 5. Estrategias para la reducción del daño V y R 6. Fármacos hipoglucemiantes en Insuficiencia Renal. 7. Resumen: Mensajes para casa.

Prevalence of diabetes Europe 2000: 33.3 million 2030: 48 million The top 10 countries, in numbers of people with diabetes are: The Americas 2000: 33 million 2030: 66.8 million Africa 2000: 7 million 2030: 18.2 million Asia and Australasia 2000: 82.7 million 2030: 190.5 million Middle East 2000: 15.2 million 2030: 42.6 million India China USA Indonesia Japan Pakistan Russia Brazil Italy Bangladesh Prevalence of diabetes (%) in persons 35-64 years <3 3-5 6-8 >8 2000: number of people with diabetes in 2000 2030: number of people with diabetes in 2030 Year 2000 2030 Ranking Country People with diabetes (millions) 1 India 31.7 79.4 2 China 20.8 42.3 3 USA 17.7 30.3 Wild S, et al. Diabetes Care 2004; 27: : 1047-53.

. The global challenge of diabetes. Lancet 2008; 371:1723 LA ESCALADA EN EL RIESGO DE DM El número de pacientes con DM-1 se duplicará en los próximos 15 años El número de adultos diabéticos podía estimarse en 2008 en 246 millones. La DM supone el 6% de la mortalidad global, 50% de ella de origen cardiovascular. En individuos de origen angloasiático emigrados a Europa se anticipa la presencia de la DM. La incidencia de DM-1 estimada en Finlandia para el año 2010 ya se había constatado en el año 2000 22 millones de niños en todo el orbe presentaban en 2008 DM-2, la llamada diabetes moody La DM gestacional se presenta en un 5% de las gestantes.

Progresión de la nefropatía en la Diabetes Mellitus tipo 2 Un 40 % de los diabéticos presentarán algún grado de nefropatía Albuminuria (µg/min) 2000 200 20 Nefropatía establecida Microalbuminuria Normoalbuminuria Δ GFR 2-20:10 Δ GFR 1-3 Δ GFR 1 40% 60% 2 Tiempo (Años)

La nefropatía diabética es la causa más frecuente de IR Terminal Causa de inicio de diálisis Otras Glomerulonefritis Nº. De pacientes en diálisis (miles) 700 600 500 400 300 200 100 Diabetes 50.1% 10% 243,524 13% Hipertension 27% 281,355 520,240 r 2 = 99.8% No. of pacientes Proyeccion IC 95% 0 1984 1988 1992 1996 2000 2004 2008 United States Renal Data System. Annual data report. 2000.

In type-2 2 DM, 20 40% of patients present malb after 10-15 15 y. of DM diagnostic. DN Prevalence in Spain: DM-1 1 23% (14% malb / 5% proteinuria / 4% RF) DM-2 2 35% (23% malb / 5% proteinuria / 7% IRF 45,000,000 people (january( 2007) 15-31,050 type 1 DN p. 800-1,008,000 type 2 DN p. Relative Risk of developing CKD 25 times superior with regard to non-diabetic population.

AGENDA. 1. Caso clínico 2. Historia natural de la Nefropatía en la DM y 1 y 2. La ND en España. 3. Factores de daño vascular en la ND. Albª y Protª HTA Obesidad Dislipemia Tabaco 4. Protª y ERC como marcadores de ERC y ECV 5. Estrategias para la reducción del daño V y R 6. Fármacos hipoglucemiantes en Insuficiencia Renal. 7. Resumen: Mensajes para casa.

Historia natural de la Nefropatia en la DM-1 1. Hipertrofia e hiperfunción renal: reversible 2. Normoalbuminuria: 5 primeros años 3. NF diabética incipiente: - Se da en el 35% DM a los 6 a 20 años. Microalbuminuria que crece 20% cada año. PA sube 3 mmhg/año. Se lentifica/revierte con IECA/ARA II 4. NF diabética franca: - El 35% de los pacientes a 15-25 años de evolución. Proteinuria progresiva. Descenso de FG de 10 ml/min/año. PA aumenta 5 mmhg/año sin tratamiento 5. Insuficiencia renal hacia el estadio 5: - Tras 25-30 años. FG <10 ml/min. Disminuye proteinuria por muerte de nefronas

Gravedad de HTA Riesgo renal y cardiovascular Recuperación de lesión renal y CV PREVENCIÓN REGRESIÓN Estadios de lesión renal Estadio 1 Hiperfiltración o filtrado normal Estadio 2 IRC ligera Estadio 3 IRC moderada Estadio 4 IRC intensa Estadio 5 IR terminal Filtrado glomerular 150 120 90 60 30 15 0 ml/min/1,73 m 2 creatinina Microalbuminuria Macroalbuminuria HVI Eventos CV

Historia natural nefropatía en DM-tipo 2 Dx 2 5 10 20 30 Años

AGENDA. 1. Caso clínico 2. Historia natural de la Nefropatía en la DM y 1 y 2. La ND en España. 3. Factores de daño vascular en la ND. Albª y Protª HTA Obesidad Dislipemia Tabaco 3. Protª y ERC como marcadores de ERC y ECV 4. Estrategias para la reducción del daño V y R 5. Resumen: Mensajes para casa.

Albuminuria-Proteinuria

160 Evolución de la enfermedad renal diabética E. renal diabética preclínica MAU Proteinuria 4 140 120 3 GFR (ml/min) 100 80 60 40 20 Persistente MAU Proteinuria 2 1 Excreción proteínas (g/día) 0 0 Tiempo (10 años) 20 Adaptada de Mogensen CE, Kidney Int 1982;21:673. Friedman EA, Kidney Int 1982;21:780.

El capilar glomerular sufre desde el inicio de la disfunción endotelial, hasta la esclerosis renal (pasando por la albuminuria y proteinuria) podocitos Lámina basal endotelio Alb

Qué pasa...??? MICROALBUMINURIA: CONEXION entre PROGRESION del DAÑO VASCULAR y RENAL El riñón advierte sobre el estado vascular Microalbuminuria es la primera señal de alarma. Modificado de K. Tuttle (JL Górriz)

Hiperinsulinemia, HTA Angiotensina II, tabaco Factores no tradicionales Factores desconocidos Disfunción endotelial ( marcador precoz lesión de órgano diana ) Predisposición genética (Polimorfismos ECA, AT1,..) Lesión vascular Remodelamiento permebilidad Paso transvascular de Alb y Lipoproteínas Citocinas Inflamación Vasoconstricción HTA Trombosis ATEROSCLEROSIS Normoalbuminuria Microalbuminuria Macroalbuminuria IRCT

La albuminuria es tóxica 30 25 Incidencia acumulada de nefropatía terminal (%) 20 15 10 5 0 Humphrey et al. Ann Int Med 1989;111:788-796. 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 Años transcurridos desde el diagnóstico de proteinuria persistente

Definición: La presencia de Alb/Prot en orina de modo persistente es signo de lesión renal. Clasificación: Pre-renal: por sobreproducción, rabdomiolisis (mioglobinuria), leucemia mielo monocítica (lisozimuria) y mieloma (enfermedad de cadenas ligeras). Proteinuria Glomerular: debida a modificaciones estructurales de la carga eléctrica De la membrana basal glomerular, que producen un trastorno de la barrera de filtra ción (glomerulonefritis, infecciones, Proteinuria Tubular: por disminución de la reabsorción tubular de las proteí nas filtradas por el glomérulo, por trastornos en los mecanismos de reabsorción.. Proteinuria Post renal: enf inflamatorias, infecciones o hemorragias del tracto urinario inferior. Proteinuria ortostática: en posición de ortostatismo y desaparece en decúbito supino.

PROTEINURIA Criterio diagnóstico de ERC Marcador más precoz que el descenso del FG en lesión por afección glomerular, HTA, Diabetes. Factor de progresión de nefropatía. Factor predictor de morbilidad y mortalidad cardiovascular. Imprescindible para valorar respuesta al tratamiento.

Factores de progresión de la enfermedad renal NO MODIFICABLES: Sexo varón Edad Raza (afro-americana) Genéticos-hereditarios. Bajo peso al nacer nº de nefronas Historia familiar de ERC MODIFICABLES: Hipertensión arterial Albuminuria-Proteinuria Hiperfiltración-obesidad Tabaquismo Control glucémico Otros: Patrón no dipper Bajo nivel socio-económico Sensiblización a la insulina? Taal & Brenner. Kidney Int 2006; 13 Sept on line pp:1-12

Angiotensina II

La Angiotensina desempeña un papel fundamental en la lesión orgánica Potente VC que induce efectos nocivos sobre sistema CV: VC (efecto presor). Retención de sodio. Activación simpática. LOD Disfunción endotelial Induce proliferación mesangial, fibrosis, hipertrofia celular y activación de citocinas.

Implicación de la Angiotensina II en los Mecanismos de la Nefropatía Diabética HIPERGLICEMIA Estimulación AII Citocinas TGF-β Disfunción endotelial HIPERTENSION sistémica/ intraglomerular Fuerzas Cizalla AII Células Mesangiales AII Producción Colágena GLOMERULO ESCLEROSIS Albuminuria

Angiotensina II AUMENTO Oxidación Inflamación Diferenciación celular Remodelado vascular Presión arterial DISMINUCIÓN PPAR-γ Hsueh, W.et al Hypertension 2004;43:297-305

HTA y progresión de daño renal

Control de presión n y progresión de la insuficiencia renal PAM (mmhg) FG (ml/min/año) 0-2 -4-6 -8-10 -12-14 95 98 101 104 107 110 113 116 119 130/85 140/90 r = 0,69; p <0,05 HTA no tratada Bakris et al. Am J Kidney Dis 2000;36:646-61.

Cifras diana de PA en función de la presencia de proteinuria PROTEINURIA <1 g/día: <130/85 mmhg PROTEINURIA >1 g/día: <125/75 mmhg Klahr et al. Estudio MDRD. N Engl J Med 1994;330:877.

Objetivo de PA en ERC y diabetes mellitus 130 / 80 mmhg En presencia de proteinuria > 1 gr/24 h: 125 / 75 mmhg VII JNC y Guias Europeas de HTA, 2003

El mayor control de la presión n arterial ( 130/80) se asocia a mayor protección n de la función n renal. 0 PAM (mmhg( mmhg) 95 98 101 104 107 110 113 116 119 Tasa de progresión FG (ml/min min/a /año) -2-4 -6-8 -10-12 -14 130/85 140/90 r= 0.69; p <0.05 HTA no tratada x 22 Bakris et al. Am J Kidney Dis 2000; 36: 646-661 661

HTA Y PATRON DIPPER-NON DIPPER La pérdida del patrón dipper nocturno precede a la aparición de microalbuminuria en DM 1 (más acentuado en hipertensos) Lurbe E et al. NEJM 2002; 347: 797-805

(MRFIT) PAS y Mortalidad CV Comparación Diabéticos / No Diabéticos Tasa de Mortalidad CV 10,000 personas-año 250 225 200 175 150 125 100 75 50 25 0 Nodiabéticos (n=342,815) Diabéticos (n=5,163) <120 120-139 140-159 160-179 180-199 200 PA Sistólica (mmhg) Stamler J, et al. Diabetes Care. 1993;16:434-444.

Obesidad

Obesidad microinflamación y lesión renal Kamijo A et al. Kidney Int 2002; 62: 1628-37. Adipocito Adipocinas leptina TNF-α NEFAs prostagland. Adiponectina PAI-1 IL-1, IL-6 resistina Angiotensina Lesiones renales: Ac grasos libres Ac Grasos oxidados Citocinas Angiotensina Túbulo renal: Inflamación n y fibrosis intersticial En mesangio: estrés oxidativo

ASOCIACIÓN DE OBESIDAD Y ENFERMEDAD RENAL Hall JE. Am J Medical Sciences 2002; 324:127-137. (Datos del National Health and Nutrition Examination Surveys)

~10% pérdida de peso = ~30% pérdida de tejido adiposo visceral Tejido adiposo subcutáneo Tejido adiposo visceral Dieta Actividad física Terapia médica Deteriorado Dañado Perfil lípidico Sensibilidad a la insulina Insulina Glucemia Susceptible a trombosis Mejorado Mejorado Síntomas de inflamación Dañado Función endotelial Mejorado Obesidad abdominal Alto Riesgo-CHD Bajo Obesidad reducida Cintura >102 Cintura <94 (88 fem) (80 en fem)

Dislipemia

ATEROGENIA DISLIPEMICA: LDL y HDL Pequeñas y Densas TG LDL > TG VLDL >TG EC HDL>TG CETP TG VLDL LDL EC LDL PEQUEÑAS Y DENSAS HDL PEQUEÑAS LDL

PERFIL LIPIDICO EN LA ENFERMEDAD RENAL Anormal: c-hdl Triglicéridos Anormal: col-total c-ldl VLDL remanentes / c-idl Quilomicrones remanentes LDL pequeñas, densas, (glicación-oxidacióncarbamilación) AGEs- Apo B lipoproteína (a) Fase aguda HDL

14 estudios Seguimiento: 4,3 a. Eventos CV: 3247 RR / mmol c-ldl DM 18.686 (DM-1=1466, DM- 2=17220) No DM (n= 71.370) Mortal. global 9 % (RR 0,91) 13 % (RR 0,87) Mortal. CV 13% ( 0,87) 18 % ( 0,82) Mortal. No CV 3 % ( 0,97) 5 % ( 0,95) Eventos CV 21% ( 0,79) 21% ( 0,79) IM/muerte coron. 22% ( 0,78) 23 % ( 0,77) Revasc coron. 25% ( 0,75) 24% ( 0,76) AVC 21% ( 0,79) 16 % ( 0,84)

Tabaco

Tabaquismo y nefropatía diabética Factor de riesgo independiente para progresión de lesión renal (albuminuria, proteinuria, FG e IRT 1 ). Riesgo de progresión de nefropatía diabética 2. El tabaquismo se asocia a mayor proteinuria y deterioro renal. Posibles mecanismos implicados: VC, activación simpática Hipertensión capilar glomerular Disfunción endotelial Toxicidad directa tubular 1 Fox CS. JAMA 2004; 291:844. 2 Orth SR. NDT 2005;20: 2414.

AGENDA. 1. Caso clínico 2. Historia natural de la Nefropatía en la DM y 1 y 2. La ND en España. 3. Factores de daño vascular en la ND. Albª y Protª HTA Obesidad Dislipemia Tabaco 4. Protª y ERC como marcadores de ERC y ECV 5. Estrategias para la reducción del daño V y R 6. Fármacos hipoglucemiantes en Insuficiencia Renal. 7. Resumen: Mensajes para casa.

Proteinuria y tiempo libre de diálisis en la enfermedad renal crónica P <0,001 1,0 0,8 0,6 Prot or 0 Regresión de Cox: Proteinuria >2 g/día: - Riesgo relativo: 3,3 (2,1-5,3) 0,4 0,2 Prot or 1-2 Prot or >2 0,0 Años 0 365 730 1095 1460 1825 1 2 3 4 5 Pacientes en riesgo 614 333 171 90 47 26 V. Lorenzo. Hospital Universitario de Canarias.

Incidencia acumulativa de insuficiencia renal terminal según n niveles de proteinuria (Iseki K et al. Kidney Inter 2003;63:1468) Incidencia acumulativa de IRT/1.000 personas 100.000 sujetos seguidos durante 16 años Tiempo tras el estudio (años) 3+ 2+ 1+ ±

Insuficiencia renal terminal en diabéticos tipo 2 con proteinuria 30 25 Incidencia acumulada de IRT (%) 20 15 10 5 0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 Años desde el diagnóstico de proteinuria persistente Humphrey et al. Ann Int Med 1989;111:788-96.

RENAAL: La albuminuria basal determinó los eventos renales y CV 100 End point compuesto 3.0 g/g 100 IRCT % con end point renal 80 60 40 20 <1.5 g/g % con end point renal 80 60 40 20 x 5 veces 3.0 g/g <1.5 g/g 0 0 12 24 36 48 0 0 12 24 36 48 Meses Meses De Zeeuw et al; Kidney Int 2004

RENAAL: Los pacientes con mayor reducción en la albuminuria presentaron menos deterioro renal (duplicación e IRCT) End point renal IRCT 2,5 2,5 2 2 Hazard ratio 1,5 1 1,5 1 0,5 0,5 0 No reducción Reducción 0-90 -25 0 25 50 72 Reducción en la albuminuria (%) -90-25 0 25 50 72 Reducción en albuminuria (%) De Zeeuw. Kidney Int 2004

El Continuum Cardiovascular como base de los mecanismos de progresión de la enfermedad cardiovascular 2) Enfermedad Clínica 1) Daño Orgánico Subclínico Aterosclerosis HVI GIM Diabetes incipiente I. Renal leve Disfunción endotelial Muerte cardio/ cerebrovascular Microalbuminuria Angina AIT C. Intermitente I.Renal moderada Diabetes Proteinuria IAM Ictus IC I Renal terminal Proteinuria nefrótica 3) Evento Cardiovascular Hipertensión Dislipemia Síndrome metabólico Cardiopatía IRC terminal/ Lesión cerebral y demencia FRCV Dzau V, Braunwald E 1991 y Adaptado de Zanchetti A, 2005 Muerte

Estadios de lesión renal y cardiovascular IRT IRC Albuminuria, proteinuria Edad, DM, HTA Enfermedad renal crónica Final Progresión Inicio En riesgo ICC Eventos CV Ateromatosis, HVI Edad, DM, HTA Enfermedad CV crónica

Diabetes Tipo 2= Factor de Riesgo CV Diabetes e IAM Previo Predicen Mortalidad por Igual Supervivencia (%) 100 80 60 40 20 No Diabetes ni IAM Diabetes sin IAM IAM sin Diabetes Diabetes + IAM 0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 Años Mortalidad CV por DM : 6 % del total CV en > 35 a. (INE 2005) Haffner SM, et al. N Engl J Med 1998;339:229-34. Malmberg K et al. Circulation 2000;102:1014-1019. OASIS study

ESH / ESC;WHO / ISH Daño de órgano diana JNC-7 Factores mayores de riesgo CV Hipertrofia ventricular izquierda Aumento del GIM o placas Aumento del creatinina sérica( 1,3-1,5 mg/dl (H); 1,2-1,4 mg/dl (M) Microalbuminuria ( 22 mg/g (H ) ; 31 mg/g(m) HTA Edad Diabetes Elevación de LDL-c o disminución de HDL-c FGe < 60 ml/m Hª familiar de ECV prematura Microalbuminuria Obesidad Inactividad fisica Tabaquismo European Soc Hyp-ESC.J Hypert 2003;21:101-1053 7th report JNC. JAMA 2003;289(19):2534-2573

Pronóstico relativo de la albuminuria en DM tipo 2 10 10.02 8 6.52 Mortalidad por enf coronaria (Odds Ratio) 6 4 2 3.20 2.32 0 Microalbuminuria Tabaquismo PA diastólica Colesterol Eastman RC, Keen H. Lancet 1997;350(Suppl 1):29 32.

INCIDENCIA DE MORTALIDAD CARDIOVASCULAR POR PRESENCIA DE ALBUMINURIA Tasa de incidencia neta (mortalidad total/1000 personas-año) Normoalbuminuria Microalbuminuria Macroalbuminuria 30 n = 40.548 29,1 20 11,2 10 3,5 4,5 0 0-10 10-20 20-200 >200 Excreción urinaria de albúmina (mg/l) Circulation 2002; 106:1777-1782

Proteinuria y riesgo de accidente cerebrovascular y eventos coronarios en la diabetes tipo 2 A: Prot-U <150 mg/l B: Prot-U 150-300 mg/l C: Prot-U >300 mg/l 1,0 40 Curvas de supervivencia para mortalidad CV 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 Estudio completo: P <0,001 A B C Incidencia (%) 30 20 10 P <0,001 0 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 Meses 0 Accidente cerebrovascular Eventos coronarios Prot-U, concentración urinaria de proteínas. Miettinen H et al. Stroke 1996;27:2033-9.

Albuminuria / Proteinuria como Factor de Riesgo de Mortalidad en Diabéticos Tipo 2 Supervivencia (mortalidad cualquier causa) 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 92% 80% 65% Normoalbuminuria (n=191) Microalbuminuria (n=86) Macroalbuminuria (n=51) 0.5 P<0.01 normoalbuminuria vs microalbuminuria P<0.001 normoalbuminuria vs macroalbuminuria P<0.05 microalbuminuria vs macroalbuminuria 0 1 2 3 4 5 6 Años Gall MA, et al. Diabetes. 1995;44:1303-1309.

Morbimortalidad en Enfermedad REnal en PacieNtes DiAbéticos y no diabéticos

Fcatores de riesgo Cardio-Vascular asociados Non Diabetics 680 (60 %) % Diabetics 449 (40 %) % p Age (y) 61 67 0.048 Cardiovascular illn.* 31 48 0.0001 Dyslipidemia** 64 78 0.0001 CHD *** 14 20 0.007 Peripheral vasc 11 30 0.0001 Cerebrovascular illn. 11 13 0.15 Smokers 11 9 0.10 Heart failure 31 48 0.001 * cardiovascular d: ischemic cardip., CVA, peryphr. Vasculop.. ** Dyslipemia: t-chol> 200, TG > 150, LDL-c > 100 *** angina or AMI. Martínez-Castelao et al. JASN 2006; 17, 340 A

PCR por terciles (mg/l) <3 mg/l 3-10 mg/l > 10 mg/l 60 50 40 30 20 10 0 CHD* Stroke Periph vasc CHF CV disease* <3 mg/l 19,3 9,5 21,5 16 37,1 3-10 mg/l 28,1 14,9 25,3 17,3 48,2 > 10 mg/l 35,2 15,2 21,9 18,1 53,3 * p<0.01

Causas de muerte = 138 Cardiovascular: 49 % Pérdida seguimiento cardiovascular Otras 9 % 7 % 37 % 16 % 7 % Neoplasias 14 % 5 % 5 % % Cerebrovascular Muerte súbita n=1129 Infecciones Gastro / hep

AGENDA. 1. Caso clínico 2. Historia natural de la Nefropatía en la DM y 1 y 2. La ND en España. 3. Factores de daño vascular en la ND. Albª y Protª HTA Obesidad Dislipemia Tabaco 4. Protª y ERC como marcadores de ERC y ECV 5. Estrategias para la reducción del daño V y R 6. Fármacos hipoglucemiantes en Insuficiencia Renal. 7. Resumen: Mensajes para casa.

ACTUACIÓN SOBRE LA EVOLUCIÓN NATURAL DE LA NEFROPATÍA DIABÉTICA FG Normal (1 ml/min/año) Recuperar? Detener IRCT Acelerar Espontánea 12ml/min/año 0 4 8 12 16 20 Enlentecer Años

Factores de progresión de la enfermedad renal NO MODIFICABLES: Sexo varón Edad Raza (afro-am) Genéticos-hered. Bajo peso al nacer nº de nefronas Historia familiar de ERC Taal & Brenner. Kidney Int 2006; 13 Sept on line pp:1-12 MODIFICABLES: Hipertensión arterial Proteinuria-albuminuria Enfermedad renal crónica Hiperfiltración-obesidad Tabaquismo Control glucémico Otros: Patrón non dipper Nivel socioeconómico bajo Insulin sensiblización?

Medidas de protección renal y cardiovascular en la nefropatía diabética Terapéutica Medidas no farmacológicas: dieta adecuada para el control metabólico y restricción de sal (<6 g/día), control del exceso de peso, restricción de proteínas en casos de insuficiencia renal moderada y avanzada, ejercicio físico (al menos pasear 45-60 minutos, 4-5 días por semana) Control de dislipemia-estatinas: objetivo LDLc <100 mg/dl AAS 100 mg/d (siempre en prev. 2ª y en diabético >40 años con 1 FRCV o más) Primer escalón Bloqueo del SRA: ARA II (en diabetes tipo 2 en pacientes con hipertensión y micro o macroalbuminuria e insuficiencia renal) / IECA (en diabetes tipo 1 y en diabetes tipo 2 en paciente hipertenso con microalbuminuria) Controlar creatinina y potasio séricos 1-2 semanas después de su instauración Segundo escalón Diuréticos tiazídicos (12,5-25 mg/24 h) En insuficiencia renal moderada-avanzada diurético de asa Tercer escalón Antagonistas del calcio o betabloqueantes o alfabloqueantes Antagonistas del calcio no dihidropiridínicos: primera elección en caso de contraindicación de IECA y ARA II (verapamil y diltiazem tienen mayor capacidad antiproteinúrica que las dihidropiridinas. Debe tenerse la precaución de evitar su uso en combinación con betabloqueantes). Los betabloqueantes estarán especialmente indicados en cardiopatía isquémica Cuarto escalón Antagonistas del calcio o betabloqueantes si no se han usado antes Otras alternativas: agentes de acción central (moxonidina) Nefrología 2002; 22(6):521-30

INHIBICION del SRAA

Beneficio del bloqueo del SRA en DM2 BENEDICT ROADMAP IRMA 2 MARVAL ADVANCE DETAIL AMADEUS AVOID RENAAL IDNT ORIENT VITAL Normoalbuminuria Microalbuminuria Macroalbuminuria albuminuria ESRD UAE (µg/min) <20 mg/24h <30 A/C mg/g <30 20 199 30 299 30 299 200 300 300 Ruggenenti P, et al. N Engl J Med 2004;351:1941 51. ADA. Diabetes Care 2004;27(1):79 83.

IRMA II OBJETIVO PRIMARIO DESARROLLO DE PROTEINURIA ABIERTA 18 16 14 14.9 RRR=70% P=0.0004 RRR=39% P=0.085 Individuos (%) 12 10 8 9.7 6 4 5.2 2 0 Control (n=201) 150 mg (n=195) Irbesartan 300 mg (n=194) Parving H-H, et al. N Engl J Med 2001;345:870-878.

BENEDICT: Reducción de casos de Nefropatía diabética 0 0,2 0,4 0,6 0,8 1 1,2 1,4 1,6 1,8 2 O Verapamil + Trandolapril O RR 61% Trandolapril RR 53% El estudio BENEDICT no se diseñó para mostrar las diferencias entre la asociación Trand+verap y trandolapril, sino para evaluar si es posible prevenir la aparición de la microalbuminuria persistente Verapamil RR 17% O Ruggenenti P et al. N Engl J Med 2004; 351: 1941-51.

DIABETIC NEPHROPATHY RAAS INHIBITION & RR REDUCTION IDNT IDNT RENAAL IRMA-2 Variable Irbesartan vs Amlodipino Amlodipino vs Placebo Losartan vs Placebo Irbesartan vs Placebo 2 x Creatinine 37% (p<0,01) -6% (p=0.60) 25% (p=0.006) 33% (p=0.03) 2 x Creatinina, ESRD or death 23% (p<0.006) -4% (p=0.69) 16% (p=0.02) 20% (p=0.02) ESRD 23% (p=0.07) 0% (p=0.99) 28% (p=0.002) 23% (p=0.07) Death -4% (p=0.8) 12% (p=0.4) -2% (p= 0.88) 8% (p=0.57) Cardiovascular -3% (p=0.79) 12% (p= 0.29) 10% (p= 0.26) 9% (p= 0.4) Morbi-mortality Sowers JR. Arch Intern Med 2004; 164: 1850-1857

RENAAL: Los pacientes con mayor reducción en la albuminuria presentaron menos deterioro renal (duplicación e IRCT) 94 End point renal IRCT 2,5 2,5 2 2 Hazard ratio 1,5 1 1,5 1 0,5 0,5 0 No reducción Reducción 0-90 -25 0 25 50 72 Reducción en la albuminuria (%) -90-25 0 25 50 72 Reducción en albuminuria (%) de Zeeuw et al. Circulation 2004; 110: 921-7 De Zeeuw. Kidney Int 2004

Alternativas en caso de no descender la proteinuria Dosis supra e IECA o ARA II Combinación IECA + ARA: bloqueo DUAL IECA o ARA + pentoxifilina IECA o ARA + espironolactona

Multicenter Canadian trial. N = 269 p., 54% DM-2 proteinuria > 1 gr/d (x 2,66) creat. 130 umol/l candesartán 16 mg/d. 32, 64, 128 mg/d. x 30 s. RR UAER - 33 % ( 128 vs 16 mg/d) con PA similar en todos los grupos

Pero a pesar de esas medidas Por qué no logramos reducir completamente la albuminuria ni frenar la progresión renal? Insuficiente grado de control de la PA No diuréticos en el esquema terapéutico Ingesta elevada de sodio Bloqueo incompleto del SRAA Escape de Angiotensina/ Aldosterona Papel de las quimasas? Escape de aldosterona Papel de los receptores AT 2 cuando el AT 1 se bloquea Necesidad de otros mecanismos de actuación

Estudio ONTARGET ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial Bloqueo SRAA Doble o Triple La combinación demuestra un mayor número de pacientes que tuvieron que discontinuar el tratamiento por efectos adversos Mucha prudencia clínica en el manejo del doble o triple bloqueo en el paciente con DM y ERC. No iniciarla en pacientes si edad avanzada, o si FG < 45 ml/min (estadio 3b) Sólo indicada con proteinuria importante y extremando la vigilancia clínica y biquímica (creatinina, K). N Engl J Med 2008;358:1547-59

PREVENCION PRIMARIA DE NEFROPATIA. EPLERENONA. E Murray et al. enal 20 + epleren 50 Screen Open-label enalapril 20 mg Run-in Random. enal 20 + epleren 100 enal 20 mg + placebo W -5 3-4 -22 0 2 4 6 8 10 12 Murray E. CJASN, 2007

A double-blind, blind, randomized, placebo-controlled controlled study in hypertensive patients with type 2 diabetes and nephropathy (AVOID Study). Randomization Aliskiren 150 mg Aliskiren 300 mg Placebo + Placebo + Losartan 100 mg and optimal antihypertensive therapy Open-label 12 14 weeks 0 Double-blind 12 24 (endpoint) Week Forced titration at week 12 All doses were administered once daily Parving et al. NEJM 2008

Aliskiren significantly reduced UACR from baseline to week 24 endpoint compared with placebo Mean change from baseline in UACR (%) 5 2% 0 5 10 15 20 18% * *p = 0.0009 Data are shown as percentage change in geometric mean Baseline was week 2 value UACR, urinary albumin:creatinine ratio Aliskiren (n = 287) Placebo (n = 289)

Impact of Glycemic control on the effect of Direct Renin Inhibition in the AVOID study. Persson F et al. N= 599 type-2 DM p + protª Randomized to Plac+ losartan 100 mg/d vs Aliskiren 150-300 mg/d Changes in UAEr by tertiles of baseline A1cHb < 7,1% 7,1 8,4% > 8,4 % Aliskiren Gr A1cHb without changes, average 8% Placebo + losartan Gr A1cHb increase by 0.2% (7,9-> 8,1%) p< 0.012 Antiproteinuric effect of aliskiren consistent across all the subgroups of baseline glycemia largest effect in tertile > 8,4%. 19-21 May 2011 Ljubljana, Slovenia

ALiskiren Trial In Type 2 diabetes Using cardio-renal Disease Endpoints CSPP 100E2337 N= 8561 Type 2 DM p, malbª, FG 60-30 ml/min y ECV (IAM, ictus, ICCV, EC), tratº con IECA/ARA II. IMPORTANT INFORMATION REGARDING TEKTURNA AND ALISKIREN-BASED PRODUCTS Novartis is recommending that the treatment not be used in combination with angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitors or angiotensin receptor blockers (ARB). An independent data monitoring committee responsible for overseeing the ALTITUDE trial recommended stopping the trial because patients were unlikely to benefit from treatment, and there was an increased risk of non-fatal stroke, renal complications, hyperkalemia and hypotension in this study population.

ALiskiren Trial In Type2diabetesUsing cardio-renal Disease Endpoints CSPP 100E2337 DM-2, malbª, FG 60-30 ml/min y ECV (IAM, ictus, ICCV, EC), tratº con IECA/ARA II. IMPORTANT INFORMATION REGARDING TEKTURNA AND ALISKIREN-BASED PRODUCTS Novartis is recommending that the treatment not be used in combination with angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitors or angiotensin receptor blockers (ARB). An independent data monitoring committee responsible for overseeing the ALTITUDE trial recommended stopping the trial because patients were unlikely to benefit from treatment, and there was an increased risk of non-fatal stroke, renal complications, hyperkalemia and hypotension in this study population.