Lupus Eritematoso Sistémico El Lupus eritematoso sistémico o LES consiste en una enfermedad de tipo autoinmune que afecta de forma multisistémica con diversidad de manifestaciones y un comportamiento variable dependiendo del sujeto que la padece. Según esto se puede considerar una enfermedad que es impredecible en la clínica. Tiene un comienzo de tipo agudo con diversas reactivaciones en las cuales pueden participar prácticamente la mayor parte de los órganos. Si es cierto, que los órganos especialmente afectado son la piel, riñones, membranas serosas, articulaciones y corazón. Etiológicamene, es una enfermedad de tipo autoimnume donde asociamos una estrecha relación con los anticuerpos antinucleares o ANA. Se trata de una enfermedad en la que su patrón de presentación es tan similar a otras enfermedades autoinmunes como por ejemplo la artritis reumatoide que se han tenido que elaborar criterios diagnósticos particulares para esta enfermedad. De tal forma que cuando un paciente presenta cuatro o más criterios de los conocidos en la práctica clínica recogidos dentro de un periodo determinado de presentación, ya podemos asegurar que el paciente padece la enfermedad. La frecuencia de la enfermedad es la siguiente; en determinadas regiones podemos alcanzar cifras que oscilan un caso por cada 2500 personas. Además se ha visto que hay una mayor incidencia de la enfermedad entre mujeres con una relación de 9:1. Se trata de una enfermedad que aparece a partir de la segunda o tercera década de la vida, sin embargo podemos encontrarla en cualquier grupo de edad incluyendo la edad pediátrica. Contenido 1 ETIOPATOGENIA 1.1 Anticuerpos antinucleares (ANA) 2 MORFOLOGÍA DE LA ENFERMEDAD 3 MANIFESTACIONES CLÍNICAS 4 REFERENCIAS ETIOPATOGENIA Se trata de un fracaso en el mantenimiento de la autotolerancia. Como consecuencia de esto, se va a producir numerosos anticuerpos que van a ser capaces de producir diferentes lesiones en los tejidos de forma directa o por el contrario mediante la formación y depósito de diferentes inmunocomplejos. Además se han identificado una serie de anticuerpos que se van a dirigir a atacar antígenos que se ubican en la superficie celular de las diferentes células sanguíneas. Otros anticuerpos lo hacen atacando a complejos proteicos y de fosfolípidos. Ahora vamos a estudiar los diferentes anticuerpos que podemos encontrar para después tratar las diferentes teorías que intentan explicar su origen. Anticuerpos antinucleares (ANA) Este grupo de anticuerpos se van a dirigir contra los antígenos nucleares. Podemos clasificarlos en cuatro grupos o cuatro categorías: aquellos que actúan contra ADN, los que actúan contra las histonas, los anticuerpos que van a atacar a aquellas proteínas no histónicas que se encuentran unidas al ARN y por último encontraremos a los ETIOPATOGENIA 1
anticuerpos que atacan a los antígenos nucleolares. Para poder detectar los ANA, vamos a emplear diferentes técnicas tales como la inmunofluorescencia indirecta que nos va a ayudar a identificar los distintos antígenos que se encuentran en el núcleo. Hay que tener en cuenta que con esta técnica, según el patrón de fluorescencia que obtengamos, éste nos va a indicar ante qué tipo de anticuerpo nos encontramos que se encuentra en el suero del paciente. Como la técnica nos ayuda en el tipo de anticuerpo, se han desarrollado una serie de claves que nos van a ayudar en el descubrimiento: Si obtenemos una tinción con un patrón homogéneo o difuso, ésta suele reflejar que en ella tenemos acticuerpos contra la cromatina, además de otras proteínas como histonas y el ADN bicatenario. Si por el contrario nos encontramos anticuerpos que actúan sobre el ADN bicatenario, el patrón que vamos a observar con esta técnica va a ser una tinción de tipo anular o de forma periférica. Ahora nos encontramos ante un patrón de tipo moteado que presenta además una serie de manchas distribuidas uniformemente pero con un tamaño más o menos variable. Esto nos va a indicar que existen anticuerpos frente a histonas y ribonucleoproteínas. Como ejemplos de este sector tenemos los antígenos SS-A y SS-B. Por útimo hemos de esperar que en las inmunofluorescencias puedan aparecer patrones de tipo nucleorar. Este tipo de patrones nos va a indicar que existen anticuerpos contra el ARN del nucléolo. Sobre todo nos vamos a encontrar este tipo de patrones en los pacientes que presenta. esclerosis sistémica. Los resultados de las pruebas con inmunofluorescencia son positivos en la práctica totalidad de los casos con LES. Según esto, estamos ante un estudio muy sensible que nos guía hacia un diagnóstico certero. Sin embargo, también tenemos que tener en cuenta que no se trata de un estudio específica ya que puede darnos un resultado positico en pacientes que padezcan otras enfermedades autoinmunes, o incluso en algún porcentaje que oscila entre el 5 y el 10% estamos ante individuos sanos. POr último tner en cuenta respecto a los estudios con inmunofluorescencia, que son específicos al 100% al tipo de anticuerpo, sino que son comunes las combinaciones múltiples. Un gran número de pacientes van a presentar anticuerpos contra diferentes células sanguíneas como es el caso de los eritrocitos, plaquetas o linfocitos. En un dato claramente significativo que algunos de los pacientes con LES pueden presentar en sus estudios serológicos anticuerpos contra el antígeno cardiolipina (usado en el diagnóstico de sífilis) de tal forma que pueden dar un falso positivo a esta enfermedad. Otro dato importante es que hay pacientes que presenta anticuerpos antifosfolipídicos que atacan a algunos fosfolípidos necesarios pra la coagulación. Según esto podemos obtener en los estudios una prolongación del tiempo en las pruebas de coagulación, como es el caso, por ejemplo, del tiempo de la tromboplastina parcial. Estos pacientes pueden presentar un síndrome protrombótico que acabe con una trombosis venosa, arterial, trombopenia o diferentes abortos de repetición. Las pruebas que apoyan la predisposición genética para desarrollar un LES son dispares. Existe un 25 % de concordancia en los casos de gemelos monocigóticos en contraposición con los gemelos dicigóticos que se encuentran en un porcentaje de entre el 1 y el 3%. Los familiares con parientes de primer grado que sufren LES pueden presentar anticuerpos. Se ha demostrado una asociación positiva entre LES y el locus HLA -DQ del HLA de tipo II. Sin embargo existen otros factores no genéticos que pueden inducir la aparición de la enfermedad. Es el caso de los factores ambientales en el desarrollo de un tipo de síndrome que es similar a la presentación del lupus en pacientes que han sido tratados con fármacos tales como procainamida. Según esto, se ha visto como el 20 % de los pacientes que han tomado este fármaco durante más de 6 meses, presenta ANA. Como ya sabemos, la enfermedad ejerce una influencia mayor en el sector femenino, lo que hace suponer que la influencia de las hormonas sexuales. Anticuerpos antinucleares (ANA) 2
Otro factor ambiental que puede afectar al desarrollo de esta enfermedad es la luz ultravioleta. Como ya sabemos la incisión de luz ultravioleta puede dañar el ADN de tal forma que se producen daños celulares que culminan con la formación de inmunocomplejos anti ADN. Como parte de la patogenia de la enfermedad, todos los estudios indican el factor inmunitario como precursor. Sin embrgo, a pesar de que se ha visto que se producen daños en los linfocitos B y T no se han encontrado agentes causales definidos. Si es cierto que se ha demostrado el papel de los linfocitos T colaboradores o CD4+ en la autoinmunidad del LES. Lo que si está claro en la enfermedad es que se producen lesiones hísticas en los diferentes órganos y que todas estas lesiones están mediadas por inmunocomplejos (reacción de hipersensibilidad de tipo III). Los anticuerpos contra hematíes, leucocitos y plaquetas van a llevar a cabo su función mediante la hipersensibilidad de tipo II. Aún no se ha demostrado que los ANA puedan penetrar en las células sanas o intactas a no ser que sus núcleos queden expuestos. En ese caso, los ANA podrán unirse a ellos. Cuando se ha producido esta unión, los tejidos reaccionan con los ANA. La manera en la que lo hacen es perdiendo la cromatina, formando los cuerpos del LE o de hematoxilina. Es de destacar por su repercusión histórica ya que en la actualidad a penas se lleva a cabo, cómo en el 70 % de los pacientes con LES, se da positivo a la prueba de cuerpos de LE. Finalizando con el análisis anatomopatológico de la enfermedad, hay que recordar que LES es una enfermedad que tiene un origen multifactorial, donde hemos descrito factores genéticos, hormonales o ambientales, de tal forma que se activan los Linfocitos T y los linfocitos B que van síntetizar diferentes tipos de anticuerpos. MORFOLOGÍA DE LA ENFERMEDAD Las alteraciones orgánicas de la enfermedad son muy diversas ya que dependen de los anticuerpos creados, del tejido donde se van a depositar los inmunocomplejos, de la evolución y de la duración de la enfermedad. Los diferentes cambios que se pueden producir se deben al depósito de inmunocomplejos en los diferentes tejidos que sufrirán afectaciones diversas. Cualquier tejido puede que curse con una vasculitis necrosante aguda. Será una afectación de las arterias pequeñas y de las arteriolas. Las arteritis se van a caracterizar por presentar necrosis y diversidad de depósitos en las paredes de los vasos. El material que se va a depositar va a ser un material fibrinoide que contiene anticuerpos, ADN y fragmentos del sistema del complemento y fibrinógeno. En los estadios crónicos de la enfermedad, pueden presenctar un estrechamiento de la luz vascular y un engrosamiento fibrosos de las paredes. En el caso de la piel, es el órgano más afectado en la inmensa mayoría de los pacientes. Alrededor del 50% de los casos cursan con erupción eritematosa o maculopapulosa característica en los pómulos y la nariz, lo que es conocido como "patrón mariposa". Existe una fotosensibilidad de la zona ya que al exponerse a la luz ultravioleta, se exacerba el eritema. Podemos encontrar otras erupciones en zonas del cuerpo tales como tronco y extremidades, pero sobre todo en áreas expuestas a la luz ultravioleta. Histológicamente veramos una destrucción de por licuefacción del estrato basal de la epidermis y edema en la unión dermoepidérmica. En las articulaciones es frecuente la afectación pero no se evidencian cambios drásticos ni significativos. Si los hubiere se tratarían de tumefacción, infiltración inespecífica por células mononucleares de las membranas sinoviales. En el SNC es muy frecuente los defectos neurológicos focales y síntomas de origen neuropsiquiátrico. Se desconoce el origen causal. Se suele asociar a una vasculitis aguda que produce pequeños microinfartos cerebrales localizados en diferentes puntos. Sin embargo, no existen evidencias histológicas significativas. POr otro lado se reconoce en la túnica íntima de los pequeños vasos una lesión en el endotelio por proliferación no inflamatoria MORFOLOGÍA DE LA ENFERMEDAD 3
debida a los anicuerpos antifosfolipídicos. En el bazo podemos observar un aumento de tamaño, hiperplasia folicular en la pulpa roja, engrosamiento fibroso de la cápsula y engrosamiento característico de las arterios peniciladas centrales con fibrosis perivascular para constituir la imagen de bulbo de cebolla. En el caso de la pleura y del pericardio, veremos cambios inflamatorios. En la fase aguda veremos derrames serosos con exudados fibrinosos que van a evolucionar al estado crónico en el que habrá una opacificación fibrosa. En el caso del corazón tendremos pericarditis. Las lesiones vasculares serán en forma de endocarditis de Libman-Sacks. Esto se tratará con corticoides. Se van a producir depósitos irregulaes en ambos lados de las valvas. En un elevado número de pacientes se van a evidenciar también signos de cardiopatía isquémica, pero no se comprende en el mecanismo por el que se produce una ateroesclerosis acelerada. Lo más probable es que los inmunocomplejos se depositen en el endotelio provocando el desprendimiento de las lesiones ateromáticas. La función renal es una de las afectaciones más importantes en los pacientes con LES. Siendo la Insuficiencia Renal la causa de muerte más frecuente entre los pacientes que sufren esta enfermedad. La patogenia de todas las afecciones renales es la glomerulonefritis. Se depositan complejos anti ADN en el glomérulo. Al desencadenarse una respuesta inflamatoria contra ellos, se puede provocar proliferación de las células endoteliales. La alteración renal es prácticamente del 100 % en los casos con LES. Esto se puede evidenciar de nuevo con estudios de inmunofluorescencia, de tal forme que están pautados por la Organización Mundial de la Salud los diferentes estadios de la afección renal por depósito de inmunocomplejos. El estadiaje abarca de la clase I a la clase V. Clase I o normal. Clase II o glomerulonefitis lúpica mesangial: 20% de los casos. Síntomas leves. En el mesangio es el lugar donde se van a depositar los inmunocomplejos. Clase III o glomerulonefritis proliferativa local: 25% de los casos. Síntomas en la mitad de los glomérulos. Tumefacción y proliferación de las células mesangiales y endoteliales. En ellas se evidencia una afectación con neutrófilos y depósitos fibrinoides. Clase IV o glomerulonefritis proliferativa difusa: Se trata de la lesión renal más habitual y más grave que se da en el LES. 50 % de los pacientes. Con el tiempom la lesión en el glomérulo evoluciona a una cicatriz produciendo glomeruloesclerosis. Los pacientes presentan hematuria con proteinuria moderada a grave, hipotensión arterial e insuficiencia renal. Clase V o glomerulonefritis membranosa: 15 % de los pacientes. Engrosamiento difuso de las paredes de los capilares. Esto se debe a depósitos de un material que es similar a la membrana basal donde se colocan los inmunocomplejos. MANIFESTACIONES CLÍNICAS En el caso de que se tratara de una mujer jóven o de mediana edad, que presenta el patrón típico de erupción facial en forma de alas de mariposa, artritis, dolor torácico pleurítico y fotosensibilidad podríamos asociarlo de forma evidente con un LES. Sin embargo no siempre lo pacientes cuadran con las enfermedades de una forma tan clara, sino que la presentan de una forma más sutil. Puede ser que nos encontremos ante unos analisis de orina anómalos, fiebre de origen desconocido o psicosis. Pero recordemos que se encuentran ANA en la práctica totalidad de los pacientes, aunque sí es cierto que pueden asociarse a otras enfermedades. La evolución de la enfermedad es muy variable ya que podemos encontrar casos en los que sin recibir tratamiento no desencadenen sintomatología grave evidente y cursen únicamente con una leve hematuria o alteraciones cutáneas. La progresión brusca hacia la muerte son casos raros de la enfermedad. Lo más común en esta MANIFESTACIONES CLÍNICAS 4
enfermedad serán las reagudizaciones en periodos de años o incluso decenios. Los corticoides u otros inmunodepresores nos ayudarán a controlar esos brotes agudos. La superviviencia se encuentra en el 90% de los casos a los 5 años de progresión de la enfermedad, y del 80% de los enfermos en los 10 años siguientes. La insuficiencia renal, recurrentes infecciones o afectación del SNC son las causas más probables de muerte en los pacientes con LES. REFERENCIAS REFERENCIAS 5