ESAME MBA Pharma Biotech MEDICAMENTOS GENERICOS, SUPERGENERICOS Y BIOSIMILARES José Javier Muruzábal
Tipos de fármacos: Tendencias Biológicos / Biosimilares Nuevas formas farmacéuticas: vectorización Genéricos Nuevos medicamentos Nuevas moléculas de síntesis Súper genéricos Huérfanos
Índice Definiciones de genérico, biosimilar y supergenérico Desarrollo y registro de genéricos, biosimilares y supergenéricos: diferencias respecto a un dossier completo y consecuencias. Aspectos específicos del desarrollo de un Genérico: Bioequivalencia y perfiles de disolución Mitos respecto a los genéricos Biosimilar vs innovador y Marco regulatorio Biosimilares EMA Costes del desarrollo y precio de los medicamentos Medicamentos veterinarios
Medicamentos genéricos. Definición Según la Ley de Garantías y Uso Racional de los Medicamentos y Productos Sanitarios de julio 2006 (LGURMPS), un genérico es todo medicamento que tenga la misma composición cualitativa y cuantitativa en principios activos y la misma forma farmacéutica, y cuya bioequivalencia con el medicamento de referencia haya sido demostrada por estudios adecuados de biodisponibilidad".
Medicamentos genéricos. Definición Las diferentes sales, ésteres, éteres, isómeros, mezclas de isómeros, complejos o derivados de un principio activo se considerarán un mismo principio activo, a menos que tengan propiedades considerablemente diferentes en cuanto a seguridad y/o eficacia.
Medicamentos genéricos. Definición Las diferentes formas farmacéuticas orales de liberación inmediata se considerarán una misma forma farmacéutica. En resumen, se trata de un medicamento con las mismas características farmacocinéticas, farmacodinámicas y terapéuticas que otro medicamento cuya patente ha caducado y que se denomina medicamento de referencia.
Biosimilares. Definición Según la EMA (European Medicines Agency) : Un medicamento biológico similar o biosimilar es un producto biológico que es similar a otro producto biológico ya autorizado. Según la FDA (Food and Drug Administration): el producto biológico es altamente similar a un producto biológico autorizado en EEUU no obstante con pequeñas diferencias en los componentes clínicamente inactivos, y para el que no hay diferencias significativas clínicas comparando el producto biológico y el de referencia en términos de seguridad, pureza y potencia.
Supergenérico: Definición Son fármacos desarrollados a partir de principios activos conocidos, pero a dosis diferentes, como combinaciones que no existen, en diferentes formas de liberación y administración, etc Posibles Objetivos del supergenerico: ú Sinergia del efecto entre dos principios activos ú Aumento de la eficacia y/o disminución de la toxicidad del principio activo. ú Prolongación del efecto (ej. liposomas, depot ). ú Mejor absorción, penetración y difusión. ú Posibilidad de vías de administración alternativas. ú Estabilización del principio activo.
Supergenéricos. Ejemplos de diferentes formas de liberación y administración: ú Comprimidos/cápsulas liberación prolongada. ú Sistemas depot ú Oros o microbomba osmótica ú Sistema MUPS ú Liposomas ú Sistema Flas ú Gel Termoreversible
Desarrollo y registro de medicamentos genéricos, supergenéricos y biosimilares
Desarrollo de un medicamento: Genéricos, supergenéricos y Biosimilares
Registro: Bases legales para la autorización de medicamentos en la Unión Europea 1. Solicitud completa (de acuerdo con el artículo 8.3 de la Directiva 2001/83/CE) a. Principio activo nuevo con desarrollo completo b. Principio activo conocido (mixto: con datos propios y bibliográficos) c. Principio activo de uso bien establecido (con datos bibliográficos y ningún dato propio; Artículo 10.a) de la Directiva) 2. Solicitud genérica (artículo 10.1 de la Directiva) cuando se demuestra bioequivalencia mediante estudios de biodisponibilidad
Registro: Bases legales para la autorización de medicamentos en la Unión Europea (2) 3. Solicitud híbrida (Artículo 10.3 de la Directiva) cuando no se cumpla la definición de genérico o se demuestre bioequivalencia mediante estudios preclínicos y/o clínicos 4. Solicitud biosimilar (Artículo 10.4 de la Directiva: medicamentos biológicos que no cumplen la definición de genérico debido a diferencias en las materias primas o en su proceso de obtención 5. Combinación fija de principios activos ya comercializados individualmente (Artículo 10.b) de la Directiva) 6. Licencias de un medicamento previamente autorizado (Articulo 10.c) de la Directiva).
Diferencias desarrollo Genérico y Producto de referencia
Diferencias principales dossier genérico Test de disolución y perfiles comparativos: medios, dosis y análisis estadístico de similitud Estudio de bioequivalencia: ú Requerimientos para demostrar BE en diferentes formas farmacéuticas ú Biowaiver basado en la clasificación BCS ú Parámetros, diseño y criterios para evaluar bioequivalencia Comparativa de perfil de impurezas
Perfiles de disolución cuándo se utilizan?: - Herramienta de desarrollo previa a BE - Herramienta de control de calidad - Comparar con producto de referencia - Variaciones de fabricante, formulación, forma farmacéutica, etc - Comparativo entre diferentes dosis en qué medios?: normalmente 3 en el rango 1 a 6.8. Criterios estadísticos: f1 y f2 (factor de similitud) o > 85% en 15 minutos
Genéricos: BIODISPONIBILIDAD Y BIOEQUIVALENCIA Biodisponibilidad es la proporción de principio activo (fármaco o metabolito) que entra en la circulación general y que, por consiguiente, llega al lugar de acción, así como la velocidad con que ello sucede. La palabra bioequivalencia se aplica a los equivalentes químicos que, administrados a la misma persona siguiendo la misma pauta, alcanzan concentraciones similares en el plasma y en los tejidos. Los medicamentos bioequivalentes son terapéuticamente equivalentes G U I D E L I N E O N T H E I N V E S T I G AT I O N O F BIOEQUIVALENCE: CPMP/EWP/QWP/1401/98 Rev. 1/ Corr **
Exención de BE y Clasificación BCS Depende de la forma farmacéutica y de los requerimientos para demostrar Bioequivalencia: clasificación BCS (solubilidad, permeabilidad).
Bioequivalencia: cuándo es necesario realizarlos? Parámetros que se determinan: Cmax, AUC, Tmax
Bioequivalencia: Diseño y criterios de cumplimiento
Genericos. Algunos hechos y mitos A copy of a brand-name drug, which must have the: same quality same safety same strength The drug company must show the generic drug is bioequivalent to the brand-name drug. active ingredient works in the same way active ingredient works in the same amount of time
Mitos sobre los genéricos Generics are not as safe Generics are not as potent Generics take longer to act in the body Generics are made in sub-standard facilities
Genericos. Entorno regulatorio: denominación, precios EFG: Equivalente Farmacéutico Genérico. Nombre: DOE o DCI + Nombre o marca del titular + EFG Precios de referencia. Conjunto: incluirán todas las presentaciones de medicamentos financiadas que tengan el mismo principio activo e idéntica vía de administración
Agrupaciones homogéneas: A efectos de aplicar los supuestos de dispensación y sustitución, la DGFPS del MSPSI, publicará en su página web la información relativa a las agrupaciones homogéneas de las presentaciones de los medicamentos y de los productos sanitarios. Sustitución por el farmacéutico: el farmacéutico dispensará el medicamento de precio más bajo de su agrupación homogénea y, en el caso de igualdad, el medicamento genérico o el medicamento biosimilar correspondiente
BIOSIMILARES. Definición Según la EMA (European Medicines Agency) : Un medicamento biológico similar o biosimilar es un producto biológico que es similar a otro producto biológico ya autorizado. Según la FDA (Food and Drug Administration): el producto biológico es altamente similar a un producto biológico autorizado en EEUU, no obstante con pequeñas diferencias en los componentes clínicamente inactivos, y para el que no hay diferencias significativas clínicas comparando el producto biológico y el de referencia en términos de seguridad, pureza y potencia.
Medicamentos biosimilares Se definen como aquellos productos medicinales de origen biotecnológico similares a otros fármacos innovadores, la patente de los cuales he expirado, producidos por un fabricante diferente, en nuevas líneas celulares, nuevos procesos y nuevos métodos analíticos. Se trata así, de medicamentos similares pero no exactamente idénticos, a los productos de referencia que hasta hace poco se les nombraba también con el término biogenéricos, por analogía a los fármacos de síntesis tradicional.
Medicamentos biotecnológicos Según la Agencia Europea del Medicamento (EMEA), los medicamentos biotecnológicos, también denominados fármacos biotec, pueden ser proteínas recombinantes, anticuerpos monoclonales, vectores para el transporte de material genético, fragmentos de anticuerpo, ácidos nucleicos, oligonucleótidos antisentido, vacunas, etc. que comparten la característica de ser productos medicinales obtenidos a partir de técnicas de biotecnologia (r- DNA, expresión génica controlada, métodos basados en anticuerpos, etc.).
Biosimilar: Características específicas Los biosimilares no son genéricos Procesos de desarrollo y fabricación de calidad contrastada, muy complejos que pueden ser diferentes (y diferentes líneas celulares) a los de los productos biotecnológicos originales. El proceso es el producto. No pueden ser completamente caracterizados mediante técnicas analíticas solamente Se necesitan datos de calidad, pre- clínicos y clínicos Inmunogenicidad: La respuesta inmune a los productos biológicos es específica de cada producto Farmacovigilancia activa post Comercialización
Marco regulatorio Muy complejo para este tipo de productos: ú Numerosas guías de FDA, EMA e ICH para el desarrollo y elaboración ú Seguridad y Eficacia (ICH S6 y guías de la EMA) Se aprueban en base a programas de desarrollo clínico y no clínico abreviados, dependiendo de la similitud con un Producto Biológico de referencia. La Unión Europea (UE) es la primera región con un marco regulatorio global Dónde y cómo se registra?: CENTRALIZADO
Evolución de los biosimilares en la UE
Diferencias desarrollo y registro Biosimilar y Producto de Referencia
Marco regulatorio EMA Biosimilar Guidelines: http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp? curl=pages/regulation/general/ general_content_000408.jsp&murl=menus/ regulations/ regulations.jsp&mid=wc0b01ac058002958c Directive 2001/83/EC, as amended: http://ec.europa.eu/health/files/eudralex/vol- 1/ dir_2001_83_cons/ dir2001_83_cons_20081230_en.pdf
Costes del desarrollo de un medicamento Nueva molécula innovadora Molécula de una familia Genérico Supergenérico Biosimilar 3.000-10.000 millones Cientos de millones de 0.5-1.5 millones de < 50 millones de? 50-100 millones de Plazos de desarrollo (nueva molécula) > 10 años Patente de principio activo: 20 años Exclusividad: 10 años en el mercado
Factores que afectan al coste y a la rentabilidad del desarrollo de medicamentos Coste del fracaso? Aumento inversión Rentabili dad I +D Menor precio? Realmente innovador? Rentabilizar desarrollo: patentes (y licencias) 200000 180000 160000 140000 120000 100000 80000 60000 40000 20000 0 Numero de patentes en 2010 España Italia Francia Alemania Japón Usa
Precio de los Genéricos: Consecuencias de las diferencias en el desarrollo y el registro Los medicamentos genéricos son más baratos debido a que no es necesario repetir: Descubrimiento del activo Estudios preclínicos Estudios clínicos (No sería ético repetirlos) Las compañías de genéricos generalmente no invierten en promoción y publicidad
Mercado de genéricos en España
MEDICAMENTOS VETERINARIOS. Los requerimientos de desarrollo, registro, inspecciones, fabricación de medicamentos, comunicación de variaciones a la administración, etc son muy similares a los medicamentos de uso humano. Hay fármacos que requieren prescripción (por el veterinario) Se debe reseñar la importancia especial en este caso de los residuos de los fármacos.
Medicamentos veterinarios Real Decreto 109/1995, del 27 de enero, sobre medicamentos veterinarios. Ley 29/2006, de 26 de julio, de garantías y uso racional de los medicamentos y productos sanitarios. Real Decreto 1246/2008, sobre el procedimiento de autorización, registro y farmacovigilancia de los medicamentos veterinarios fabricados industrialmente. Real Decreto 488/2010, de 23 de abril, por el que se regulan los productos zoosanitarios.