Pegloticasa y Gota crónica refractaria Carlos R. Mejía Chew R2 Medicina Interna
INTRODUCCIÓN: GOTA Artropatía por cristales que afecta 1% de la población 1 Asociada a hiperuricemia 7mg/dL 2 Afecta más a hombres > 40 años Razón hombre:mujer de 4:1 La prevalencia aumenta con la edad (6-9%) Factores de riesgo: Obesidad, DLP, HTA, síndrome metabólico 3 1) Terkelaub RA. Clinical practice. Gout. NEJM 2003; 349(17):1647-55. 2) So A. Developments in the scientific and clinical understanding of gout. Arthritis Res Ther 2008;10(5):221. 3) Saag KG, Choi H. Epidemiology, risk factors, and lifestyle modifications for gout. Arthritis Res Ther 2006;8 Suppl 1:S2.
Ataque agudo AINES Colchicina Corticoides TRATAMIENTO Hipouricémicos Objetivo: Ac. Úrico < 6mg/dL 4,5 Resorción de los depósitos tofaceos 4) Zhang W, Doherty M, Pascual E, et al. for EULAR Standing Committee for International Clinical Studies Including Therapeutics. EULAR evidence based recommendations for gout Part I diagnosis: report of a task force of the EULAR standing committee for international clinical studies including therapeutics (ESCISIT). Ann Rheum Dis. 2006;65(10):1301 1311. 5) Zhang W, Doherty M, Bardin T, et al; for EULAR Standing Committee for International Clinical Studies Including Therapeutics. EULAR evidence based recommendations for gout Part II management: report of a task force of the EULAR standing committee for international clinical studies including therapeutics (ESCISIT). Ann Rheum Dis. 2006;65(10):1312 1324.
URICOSÚRICOS Probenecid Benzobromarona Sulfinpirazona MEDICAMENTOS Múltiples interacciones farmacológicas Pierden eficacia con TFG < 50ml/min
MEDICAMENTOS INHIBIDORES DE LA XANTINA-OXIDASA Alopurinol MAS experiencia, utilizado, barato LIMITACIONES: Ajuste renal, toxicidad (20%), reacciones de hipersensibilidad (2-4%) Flebuxostat (EMEA/AEMPS: 2008 y FDA: 2009) No ajuste en IR leve-moderada Alternativa si toxicidad/hipersensibilidad a alopurinol
GOTA REFRACTARIA? even under the best conditions it is estimated that between 100,000 and 300,000 of the nearly 5 million cases of gout in the US would not be adequately managed with current therapies. no organization or panel of experts has established a definition of treatment failure gout 5) Reinders M, Jansen T. New advances in the treatment of gout: review of pegloticase. Ther and Clin Risk Man 2010:6 543 550
URICASAS: PEGLOTICASA Uricasa (urato oxidasa) recombinante MEDICAMENTOS FDA: 21 Feb 2001 DROGA HUÉRFANA GOTA SEVERA REFRACTARIA
PEGLOTI-QUÉ?
JAMA Agosto 2011
PEGLOTICASA EFICACIA SEGURIDAD GOTA CRÓNICA refractaria a alopurinol
OBJETIVOS PRIMARIO: Ac. Úrico < 6mg/dL al menos el 80% del tiempo a los 3 y 6 meses versus placebo SECUNDARIO: Resolución de los tofos el # ataques de gota por paciente y el % de pacientes con ataques el # articulaciones dolorosas e inflamadas la intensidad del dolor Mejorar la función física y la calidad de vida
CRITERIOS DE INCLUSIÓN > 18 años Contraidicación o refractariedad a Alopurinol + Gota crónica severa + Artropatía gotosa
CRITERIOS DE EXCLUSIÓN Deficit de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa Tratamiento previo con uricasa Embarazo Diálisis Tx órgano sólido Cardiovasculares: HTA o arritmias no controladas, ICC descompensada y/o angina inestable
MATERIAL Y MÉTODOS 2 ensayos clínicos: CO405 y CO406 Aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo 56 clínicas reumatológicas: EEUU, Canada y México Jun 2006 Jul 2007 Patrocinio: Savient Pharmaceuticals
CARACTERISTICAS BASALES
CARATERÍSTICAS POBLACIONALES CARACTERÍSTICAS PACIENTE PROTOTIPO DEMOGRÁFICAS Varón (>80%) Caucásico (>70%) 55 años Obesidad (IMC de 31) GOTA > 15 años de evolución 4-10 ataques agudos/año, Acido úrico sérico 10mg/dL > 70% tenían tofos COMORBILIDADES > 80% tenían 1 factor de riesgo o enfermedad cardiovascular (>80% HTA, >50% DLP y > 20% DM) 30% con IRC < 10% con SAOS
MATERIAL Y MÉTODO Se aleatorizaron 225 sujetos en un ratio 2:2:1 y estratificados por la presencia de tofos: Pegloticasa 8 mg IV cada 2 semanas Pegloticasa 8 mg IV cada 4 semanas Placebo IV
MEDICIÓN DE LA EFICACIA OBJETIVO PRIMARIO Niveles sérico de Ac. Úrico: Basal 2hrs y 24hrs tras la primera infusión Antes de cada infusión Meses 3 y 6 del estudio OBJETIVOS SECUNDARIOS Basal Semanas 13, 19 y 25 (visita final) Resolución de los tofos? Foto digital estandarizada Sofware validado para tumores de piel
DISTRIBUCIÓN DE LOS SUJETOS
RESULTADOS
RESULTADOS: OBJETIVO PRIMARIO Ac. Úrico < 6mg/dL al menos 80% del tiempo a los 3 y 6 meses (ITT) P < 0.001 P < 0.04 P 0.001 P < 0.001
RESULTADOS: OBJETIVOS SECUNDARIOS Resolución del tofo: Resolución completa a la semana 25 Pegloticase bisemanal: 45% Placebo: 8% Número de articulaciones dolorosas/inflamadas (media): Basal: 23 articulaciones Pegloticase bi-semanal: -15 articulaciones Placebo: -3 articulaciones Calidad de vida (HAQ-DI): Basal: 1.2 puntos (escala de 0-3) Pegloticase bisemanal: -0.33 Placebo: + 0.08 Dolor (EVA) : Basal: 48 Pegloticase bisemanal: -19 Placebo: +3
EVENTOS ADVERSOS
RESULTADOS: EFECTOS ADVERSOS
# ATAQUES AGUDOS/MES DE TRATAMIENTO
EVENTOS CARDIOVASCULARES EVENTO ADVERSO SERIO Pegloticasa bisemanal (N=85) Pegloticasa mensual (N=84) Total de Pegloticasa (N=169) Placebo (N=43) No de sujetos con EAS (%) 4 (5%) 3 (4%) 7 (4%) 0 Cardiopatia isquémica: Parada cardiaca IAM Angina 1 0 0 0 1 1 1 1 1 0 0 0 ICC 1 0 1 0 Arritmias Taquicardia 2 0 0 1 2 1 0 0
REACCIONES A LA INFUSIÓN* SEVERIDAD DE LA REACCIÓN Pegloticasa bisemanal (N=85) Pegloticasa mensual (N=84) Placebo (N=43) No de reacciones (%) 22 (26%) 34 (41%) 2 (5%) LEVE 7 (8%) 4 (5%) 0 MODERADA 11 (13%) 22 (26%) 2 (5%) SEVERA 4 (5%) 8 (10%) 0 * Urticaria, dolor torácico, eritema, prurito, anafilaxia
INMUNOGENICIDAD Anticuerpos antipegloticasa Pegloticasa bisemanal (N=85) Pegloticasa mensual (N=84) Placebo (N=43 No. sujetos con Ac. Anti-pegloticasa 73 (88%) 72 (89%) 8 (20%) CARACTERÍSTICA Ac. Antipegloticasa > 1:2430 (N=52) Ac. Antipegloticasa < 1:2430 (N=82) Valor de p Objetivo primario 1 (2%) 52 (63%) P < 0.001 Reacciones a la infusión 31 (60%) 16 (19%) P < 0.001
FDA: 14 SEPTIEMBRE 2010 APROBACIÓN DE LA PEGLOTICASA (KRYSTEXXA )
DISCUSIÓN: FORTALEZAS La terapia bisemanal con pegloticasa demostró mejoría significativa en: Niveles de Ac. Úrico < 6mg/dL Resolución de tofos Frecuencia de No. ataque agudos No. de articulaciones dolorosas/inflamadas Mejoría del dolor (VAS) Mejoría de la calidad de vida en un período de 6 meses
DISCUSIÓN: LIMITACIONES Elevada inmunogenicidad (>85%) A mayor inmunogenicidad Menor eficacia Mayor riesgo de reacciones a la infusión (5% anafilaxia) Mayor No. de eventos adversos (reacciones a la infusión y eventos cardiovasculares) y muertes (enfermedad cardiovasculares) en el grupo de pegloticasa cada 2 semanas Es aplicable a nuestra población? Cuál es la definición de gota refractaria?
COMPARACIÓN POBLACIONAL CARACTERÍSTICA Sundy J, et al. JAMA 2011 García-Puig J, et al. FIS, 08/0009 DEMOGRÁFICAS Edad (años) Sexo (masculino) Raza IMC (Kg/m2) 55 +/-13 >80% Caucásico (>70%) 32 +/-7 58 +/- 9 >95% 29 +/-3 GOTA Tiempo evolución (años) #ataques agudos/año Ac. Úrico sérico (mg/dl) Tofos COMORBILIDADES 1 factor de riesgo o enfermedad cardiovascular IRC 15 +/-10 4-10 10+/-1,5 72% > 80% (80%HTA, 50%DLP y 23%DM) 30% 12 +/- 9 7 9 +/-1 5% (74%HTA, 58%DLP y 23%DM) 13%
Nuestra pauta hipouricemiante +colchicina 0,5 mg cada 12 horas los primeros 6 meses
EFICACIA Y SEGURIDAD DE LA PAUTA EFICACIA: NEJM 2007* UMV- HULP Descenso de la uricemia Nº pacientes en control -3,3 mg/dl (33% sobre el valor basal) -2,5 mg/dl (30% sobre el valor basal) 160 59 SEGURIDAD: Crisis de AGA con alopurinol (3-12 meses) 64% 29% *Becker MA et al. Febuxostat compared with allopurinol in Patients with hyperuricemia and Gout. N Engl J Med 2007
Paciente tratado con ALLOPURINOL (tras desensibilización) 300 mg/12 h (urato 4.1 mg/dl), desde 28.06.01 al 16.06.04
26 Enero 2010 25 Oct 2011
EN RESUMEN PROS Eficacia acelerada Población MUY selecta CONTRAS Mucha inmunogenicidad Mucho evento adverso Muerte cardiovascular? Alto Costo: $ 2,300 c/dosis SE NECESITAN NUEVOS ENSAYOS CLÍNICOS QUE: - NO SEAN FINANCIADOS POR LA INDUSTRIA - TENGAN MAYOR NUMERO POBLACIONAL -SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO
Semuc Champey, Alta Verapaz