CASO CLÍNICO: SÍNDROME DE SECRECIÓN INADECUADA DE ADH PARANEOPLÁSICO

CASO CLÍNICO: SÍNDROME DE SECRECIÓN INADECUADA DE ADH PARANEOPLÁSICO Sophia Ajouby, alumna de sexto de medicina Ángel Alberto Tejedor Jorge MD PhD Universidad Complutense de Madrid I. INTRODUCCIÓN El paciente oncológico puede padecer de una multitud de trastornos hidroelectrolíticos, siendo la hiponatremia uno de ellos. Una de las causas más frecuentes de hiponatremia en el paciente oncológico es el síndrome de secreción inadecuada de ADH (SIADH). Representa aproximadamente el 30% de todas las causas. La hiponatremia puede deberse al tumor primario, a las posibles metástasis o al tratamiento quimioterápico o de soporte (por ejemplo la hidratación excesiva para evitar la toxicidad de los tratamientos o por el síndrome de lisis tumoral). Es importante destacar que la hiponatremia en los pacientes oncológicos multiplica la mortalidad por 3. Además, influye sobre la respuesta al tratamiento y la evolución del paciente. Por lo tanto, tiene un impacto importante sobre la morbimortalidad de estos pacientes y su corrección es fundamental. Destacamos que el diagnóstico etiológico de la hiponatremia es el mismo que en el paciente no oncológico. II. PRESENTACIÓN DEL CASO CLÍNICO El paciente es un varón de 71 años que es admitido al Servicio de Urgencias en diciembre del año 2010 por un cuadro de disnea de inicio subagudo, disfagia, atragantamiento y tos productiva. Antecedentes médicos. Ha sido diagnosticado de un carcinoma escamoso hipofaríngeo (T1N3M0) tratado con quimioterapia y radioterapia en el año 2002. Como efectos secundarios, presenta xerostomía e hipotiroidismos en tratamiento sustitutivo con TSH. La ultima TC cervical del día 16.12.2010 no muestra recidiva. Sequedad progresiva de mucosas con episodios de atrangantamiento y una neumonía aspirativa el año anterior al ingreso. Revisiones regulares en Oncología y O.R.L siempre en remisión del proceso tumoral. Cumple criterios clínicos de bronquitis crónica. Enfermedad actual. El paciente siempre ha sido independiente para las actividades básicas de la vida diaria hasta 2 meses antes del ingreso. Deja de ser autónomo y requiere ayuda progresiva para vestirse y asearse. Camina sin ayuda. Es diagnosticado de un deterioro cognitivo leve de probable origen vascular. No presenta demencia. Su conversación es progresivamente más escasa, debido a la hipofonía secundaria a la sequedad bucofaríngea. Presenta disfagia y pérdida progresiva de 5kg de peso en los dos últimos meses. Exploración física. Al ingreso, el paciente tiene las siguientes constantes: 1

TA: 155/77 mmhg T : 36 C SatO 2 : 93% IMC: 17.9 Se evidencia una sequedad importante de piel y mucosas. En la auscultación pulmonar objetivamos roncus diseminados con disminución del murmullo vesicular. Las exploraciones cardíaca, abdominal y de las extremidades son sin hallazgos. Presenta una disminución del nivel de alerta y ptosis palpebral izquierda sin otra focalidad neurológica. Pruebas complementarias. 1. Analítica sanguínea. En el momento del ingreso el paciente presenta la siguiente analítica: PLASMA ORINA Creat Na + Mmol/L Urea Glu UricA Osm mosm/kg Na+ mmol/l K + Mmol/L Osm mosm/kg 0.49 123 11 98 0.9 258 70 78 666 El hemograma mostraba un hematocrito del 28.7%, con 398.000 plaquetas, 14.000 leucocitos un una VSG de 4 mm en la primera hora. El estudio de coagulación, los parámetros hepáticos y el proteinograma eran normales. Además, tenía: Cortisol = 27,3 µg/dl (5-25 µg.dl) T4L = 0,8 ng.dl TSH = 3,7 µu/ml (0,5-4,5 µu/ml) Orina elemental y Sedimento: o Densidad: 1015 o Glucosa, cetonas, bilirrubina, urobilinógeno, hemoglobina, esterasa leucocitaria y nitritos negativos o Proteinuria 2. Radiografía de tórax (10.12.2010) 2

Evolución. Se establece el diagnostico de neumonía aspirativa, iniciándose tratamientos sucesivos con Amoxicilina - Ácido clavulánico, Meronem, Tazocel + Septrim + Linezolid (estos dos últimos debieron de ser suspendidos por leucopenia secundaria) y Levofloxacino (por esputo positivo a S. maltophila, cumpliendo tratamiento durante 15 días). La hiponatremia cumplía criterios de síndrome de secreción inadecuada de ADH (SIADH). Se inicio tratamiento con Tolvaptán 30 mg/24g. La hiponatremia se corrigió parcialmente en una semana pero la respuesta de la osmolalidad urinaria fue escasa. Se suspende el Tolvaptán tras asumir que el SIADH se había resuelto. El paciente fue transferido a un hospital de media estancia. Allí reaparece el cuadro febril con la retención de agua e hiponatremia casi inmediatamente. Además, el paciente presenta un rápido deterioro neurológico con episodios frecuentes de atragantamiento y sofocación. Se realiza una radiografía de tórax el 25.01.2011 que objetiva la persistencia de imágenes consolidativas en la língula y base pulmonar izquierda. Sospechando una nueva neumonía aspirativa, se inicia un tratamiento con Maxipime, Vancomicina y Metronidazol. En ese momento, llegaron los cultivos obtenidos un mes antes positivos para Mycobacterium avium complex (MAC). Se inicia una triple terapia con Isoniacina, Rifampicina y Piracinamida. Se reinicia también el tratamiento con Tolvaptán 30 mg/día, pese al tratamiento concomitante con Rifampicina. Gráfica 1: Evolución de la natremia y osmolalidad urinaria del paciente. Se discute el caso en sesión conjunta de Oncología radioterápica, O.R.L, Medicina Interna y Nutrición, y se decide realizar una gastroyeyunostomía para evitar futuras aspiraciones. Además, se decide replantear el estudio de una posible recidiva tumoral o la aparición de una segunda neoplasia. 3

Tras el tratamiento con Tolvaptán, el paciente recupera la autonomía para las actividades de la vida diaria con mínima ayuda y el cuadro confusional desaparece. Sin embargo, la situación respiratoria se sigue deteriorando progresivamente. Tras la infusión de uno de los volúmenes de nutrición enteral, el paciente presenta una crisis de asfixia que no supera, falleciendo a los tres meses de su ingreso. En la autopsia realizada en las horas siguientes al exitus, se identifican acúmulos de células tumorales en la localización primitiva del carcinoma con extensión local hacia las cadenas ganglionares profundas, hipofaringe y laringe. Diagnóstico. Neumonías aspirativas de repetición Enfisema Sobreinfección por Mycobacterium avium Recidiva de carcinoma epidermoide de faringe Secreción inadecuada de ADH paraneoplásica III. DISCUSIÓN 1. Es útil y seguro el Tolvaptán en el tratamiento del SIADH? El SIADH crónico es algo frecuente en pacientes con cáncer, pero la sensibilidad al tratamiento con Tolvaptán no es siempre investigada. Un estudio 1 realizado en el servicio de nefrología del Hospital Infanta Leonor de Madrid en el año 2009 discute la eficacia y seguridad del uso de los vaptanes en el tratamiento de la hiponatremia. Comparando varios estudios, se ha llegado a la conclusión de que los antagonistas de los receptores de vasopresina como el Tolvaptán son eficaces tanto en la hiponatremia hipervolémica como en la hipovolémica (secundaria a SIADH por ejemplo) a corto plazo. Sin embargo, no había elementos suficientes para determinar si eran más eficaces que las medidas convencionales (es decir la restricción hídrica y suplementación de sodio), si existe diferencia entre los diferentes vaptanes, si son eficaces en la hiponatremia urgente, el grado de respuesta en las distintas situaciones clínicas, su eficacia a largo plazo y las eventuales medidas coadyuvantes que se pueden utilizar. Otro estudio 2 se ha realizado en el año 2011 con 4 varones y 9 mujeres con SIADH paraneoplásico (7 pacientes con carcinoma pulmonar de células pequeñas, 1 paciente con carcinoma pulmonar de histología indefinida, 1 paciente con carcinoma esofágico, 1 paciente con colangiocarcinoma, 1 paciente con mieloma y 1 paciente con liposarcoma). Se ha estudiado la respuesta inicial y a largo plazo a la terapia con vaptanes. El diagnóstico se ha basado sobre la hiponatremia persistente severa, la disminución de la osmolalidad plasmática, el aumento de la osmolalidad urinaria o la excreción urinaria de sodio. En ninguno de los pacientes se ha conseguido normalizar los niveles de sodio con terapia convencional (restricción de fluidos con suplementación de sodio y/o terapia con demeclociclina). Se observó que una dosis única de 15 mg de Tolvaptán en un paciente con carcinoma pulmonar de células pequeñas ha permitido aumentar los niveles séricos de sodio de 114 a 131 mmol/l en 24 horas. Se ha confirmado este hallazgo con un 4

segundo paciente. A continuación, se ha administrado la mitad de dicha dosis (7,5 mg), consiguiendo un aumento del sodio sérico de 11 mmol/l. Se ha conseguido normalizar los niveles de sodio en 11 pacientes con la administración de 7,5 mg de Tolvaptán, a pesar de haber retirado de la demelociclina y la restricción de fluidos. Solo dos pacientes han necesitado tratamiento de largo plazo con Tolvaptaán (15 y 30 mg/día) para estabilizar los niveles de sodio por encima de 130 mmol/l. Un estudio 3 reciente realizado en España en el año 2016 sobre 35 casos clínicos de pacientes oncológicos con SIADH afirma que el uso del Tolvaptán en el manejo del SIADH en el paciente oncológico permite evitar ingresos hospitalarios y mejoría de la calidad de vida. Por lo tanto, se ha demostrado que sí es útil el uso del Tolvaptán en la hiponatremia secundaria a SIADH. 2. Se debe considerar siempre el SIADH un síndrome paraneoplásico hasta que se demuestre lo contrario? La hiponatremia en pacientes oncológicos se relaciona con un aumento de la morbimortalidad con lo que su corrección es fundamental para la buena evolución del paciente. Un estudio 4 prospectivo realizado en Bélgica sobre 106 pacientes oncológicos afectados por cáncer de pulmón, mama, de cuello, gastrointestinal o hematológicos objetivo una incidencia de hiponatremia inferior a 130 mmol/l del 3,7%. Además, se observó que la causa más frecuente de hiponatremia fue el SIADH (30%). Los principales factores de riesgo de la hiponatremia en el paciente oncológico son: Alcaloides de la vinca: vincristina y vinblastina Agentes alquilantes: ciclofosfamida 5 y melfalán Nefrotoxicidad con daño tubular secundaria a los platinos: cisplatino y carboplatino 6 Fármacos asociados al manejo del dolor: mórficos y derivados, antiinflamatorios no esteroideos Inmunomoduladores: interferón, la interleukina-2 y el levamisole Náuseas y vómitos Hidratación excesiva Depleción por pérdidas Dolor y estrés 3. Qué implica la hiponatremia para el pronóstico del paciente? Varios estudios demostraron que la aparición de hiponatremia en pacientes oncológicos se asocia con un aumento de la morbimortalidad (influye tanto sobre la respuesta al tratamiento como sobre la evolución del paciente). Asimismo, su corrección implica un aumento de la supervivencia de los pacientes oncológicos. Un estudio 7 realizado sobre 50 pacientes con neoplasia gástrica de estadio avanzado tratada con 5-fluoracilo y cisplatino objetivo que la hiponatremia se asociada con mayor toxicidad farmacológica hematológica (leucopenia u trombopenia) y con una peor respuesta clínica). 5

Otro estudio 8 retrospectivo fue realizado sobre 453 pacientes con carcinoma pulmonar de células pequeñas que recibieron tratamiento quimioterapico de seis ciclos de carboxiplatino y etopósido entre los años 1995 y 2005. Mostró peor pronóstico en pacientes con hiponatremia, con una mayor tasa de recidivas o más ciclos de quimioterapia. La media de supervivencia de de 11,2 meses en pacientes normonatrémicos y de 7,1 meses en los pacientes con hiponatremia. 4. Tener un Mycobaterium avium complex (MAC) implica mayor riesgo de inmunosupresión o mayor susceptibilidad de desarrollar una neoplasia? Se ha observado que la infeccion por MAC es más frecuente en individuos inmunodeprimidos que en individuos inmunocompetentes. La inmunosupresión causada por la terapia antineoplásica hace que los pacientes con cáncer sean blanco de infecciones. Un estudio 9 retrospectivo realizado por el Lankenau Medical Center en E.E.U.U en el 2012 busca la posible asociación entre la infección por MAC y el riesgo de desarrollar un carcinoma pulmonar. Se trata de un estudio retrospectivo con pacientes que presentaban cultivos positivos para MAC (370 varones y 475 mujeres) y con pacientes recién diagnosticados de cáncer pulmonar (792 varones y 840 mujeres) entre los años 1995 y 2010. Se objetivo que de los pacientes con cultivos positivos para MAC, el 8,6% de los varones y el 6,3% de las mujeres tenían carcinoma pulmonar. El 25% de los pacientes con cáncer de pulmón y el 3% con enfermedad pulmonar no bronquiectásica benigna tuvieron cultivos MAC positivos. Había menos mujeres fumadoras con ambos cultivos MAC positivos y cáncer de pulmón (68%), que en el grupo control con mujeres con cáncer de pulmón y cultivos MAC negativos (89%). Asimismo, el 40% de carcinoma de células escamosas ocurrió en mujeres del grupo MAC/cáncer de pulmón en contra de un 28% en el grupo control. Hubo un 71% de casos de carcinoma de células escamosas de localización periférica en el grupo MAC/cáncer de pulmón, en contra de un 40% en el grupo control. En conclusión, el porcentaje de fumadores en el grupo en mujeres con cultivos MAC positivos y con cáncer de pulmón era menor que en mujeres del grupo control con cáncer de pulmón y cultivos MAC negativos. La presencia de cultivos MAC positivos en pacientes con cáncer de pulmón se asocia principalmente a localizaciones periféricas del pulmón. Esta posible asociación entre cultivos MAC positivos y cáncer de las vías aéreas distales se debe estudiar. IV. BIBLIOGRAFÍA 1 De Sequera Ortiz P, Albalate Ramón M, Alcazár Arroyo R, Son los vaptanes fármacos eficaces y seguros en el tratamiento de la hiponatremia?, Nefrología Suplemento Extraordinario.2009;29:21-6 2 S. Kenz, C. S. Haas, S. C. Werth, S. Bohnet and G. Brabant, High sensitivity to tolvaptan in paraneoplastic syndrome of inappropriate ADH secretion (SIADH), Ann Oncol. 2011 Dec; 22(12):2696. 3 De las Peñas R, Ponce S, Henao F, Camps Herrero C, Carcereny E, Escobar Álvarez Y, Rodríguez CA, Virizuela JA, López López R. SIADH-related hyponatremia 6

in hospital day care units: clinical experience and management with tolvaptan. Support Care Cancer 2016 Jan; 24(1):499-507. 4 Berghmans T, Paesmans M, Body JJ. A prospective study on hyponatraemia in medical cancer patients: epidemiology, aetiology and differential diagnosis.support Care Cancer 2000;8:192-7. 5 Bruining DM, Van Roon EN, De Graaf H, Hoogendoorn M. Cyclophosphamideinduced symptomatic hyponatraemia. Neth J Med 2011;69:192-5. 6 Hamdi T, Latta S, Jallad B, Kheir F, Alhosaini MN, Patel A. Cisplatininduced renal salt wasting syndrome. South Med J 2010;103:793-9. 7 Boku N, Ohtsu A, Nagashima F, Muto M, Shinkai T, Yoshida S. Retrospective study of hyponatremia in gastric cancer patients treated with a combination chemotherapy of 5-fluorouracil and cisplatin: a possible warning sign of severe hematological toxicities? Jpn J Clin Oncol 2001;31:382-7. 8 Hansen O, Sørensen P, Hansen KH. The occurrence of hyponatremia in SCLC and the influence on prognosis: a retrospective study of 453 patients treated in asingle institution in a 10-year period. Lung Cancer 2010;68:111-4. 9 Lande L, Peterson DD, Gogoi R, Daum G, Stampler K, Kwait R, Yankowski C, Hauler K, Danley J, Sawicki K, Sawicki J. Association between pulmonary mycobacterium avium complex infection and lung cancer. J Thorac Oncol. 2012 Sep;7(9):1345-51 7