Tratamiento antirretroviral en embarazadas. María Martínez Rebollar Servicio de Infecciones, Hospital Clínic i Provincial, Barcelona

Tratamiento antirretroviral en embarazadas María Martínez Rebollar Servicio de Infecciones, Hospital Clínic i Provincial, Barcelona Introducción Transmisión vertical y tratamiento antirretroviral Consideraciones especiales en la mujer embarazada y en el recién nacido Fármacos Toxicidad y tratamiento antirretroviral Inicio del tratamiento antirretroviral Conclusión Bibliografía Introducción El objetivo del tratamiento antirretroviral durante la gestación es prevenir la transmisión vertical, preservar la salud de la madre y el hijo y evitar la aparición de resistencias que limiten las opciones terapéuticas en un futuro. La identificación precoz de la infección previene casi en su totalidad la transmisión de la infección de madre a hijo, siempre que la información, el acceso al control obstétrico y el tratamiento sean adecuados. La transmisión vertical ha variado, históricamente, entre el 13% y el 48%, según diferentes estudios, dependiendo del lugar geográfico del estudio y de si los niños recibían lactancia materna o no (1). La transmisión vertical es un problema de enorme magnitud en los países subdesarrollados. Según datos de ONUSIDA, actualizados a diciembre de 2006, se estima que en el mundo viven más de 40 millones de personas infectadas por el VIH, de las que aproximadamente la mitad son mujeres jóvenes en edad fértil, la mayoría de ellas en el África subsahariana (2). En Europa, la transmisión ha descendido de un 15% a un 2% (3). En España, actualmente, las tasas de transmisión vertical han caído por debajo del 1% (4, 5). En nuestro medio es frecuente que la mujeres infectadas presenten antecedentes de uso de drogas vía parenteral o bien coinfección por virus hepatotropos, hepatitis C (VHC) y, aunque en menor medida, también hepatitis B (VHB). Por todo ello, existe un mayor riesgo de hepatotoxicidad, que debe ser considerado en la elección y el manejo del tratamiento antirretroviral (6). Antes de iniciar el tratamiento antirretroviral también

deberá tenerse en cuenta la posibilidad de que existan mutaciones primarias a los fármacos antirretrovirales. Por último, el aumento de la inmigración, procedente de zonas con alta prevalencia de infección, favorece la introducción de subtipos del VIH distintos del B, con mayor riesgo de desarrollo de resistencias a algunas familias y posibles dificultades en la cuantificación de la viremia plasmática, que tiene que considerarse también en el tratamiento. Además, en esta población existe un mayor riesgo de embarazos no controlados que escapan al circuito de atención sanitaria (7). Transmisión vertical y tratamiento antirretroviral La transmisión vertical se relaciona directamente con el modo del parto y con factores maternos como la carga viral plasmática (CV) y el número de linfocitos CD4, siendo la CV el factor materno asociado más importante. El objetivo del tratamiento antirretroviral es mantener la CV indetectable durante la gestación (3). Se ha descrito una tasa de transmisión del 0,96% en mujeres con CV inferior a 1000 copias/ml con tratamiento antirretroviral y del 9,8% en mujeres no tratadas con CV inferiores a 1000 copias/ml, lo cual demuestra la importancia del tratamiento antirretroviral incluso en madres con CV bajas (8). Por ello se debe aspirar a alcanzar la supresión vírica, estableciéndose un valor superior a 1000 copias/ml para realizar una cesárea electiva. También hay que considerar el riesgo de desarrollar resistencias al tratamiento antirretroviral debido al empleo de antirretrovirales con baja barrera genética, como lamivudina (3TC) o nevirapina (NVP), tal como se documenta en el estudio HIVNET 012 y en otros estudios en los que se emplearon estos fármacos en forma de monoterapia o en dosis única (9, 10). Al estar documentada la transmisión de cepas de virus resistentes procedentes de personas con tratamiento antirretroviral, estaría recomendada la realización de un estudio de resistencias tanto en las gestantes que no recibían tratamiento como en las que sí lo recibían y presentan CV detectable. La suspensión del tratamiento antirretroviral en el posparto en mujeres que, por su situación inmunológica previa a la gestación, no precisaban tratamiento antirretroviral también puede conllevar riesgo de aparición de resistencias, sobre todo en regímenes que contengan inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos (ITINN), tal como se demuestra en los estudios de interrupción estructurada del tratamiento (11). Por lo

tanto, según lo comentado, el tratamiento antirretroviral de gran actividad (TARGA) es el tratamiento de elección, estando poco justificada la monoterapia. Consideraciones especiales en la mujer embarazada y en el recién nacido Los cambios fisiológicos que se producen durante el embarazo pueden condicionar modificaciones en cuanto a la dosis de los antirretrovirales. Se producen cambios farmacocinéticos que afectan a la absorción, distribución, biotransformación y eliminación de los fármacos. El tracto gastrointestinal se enlentece, el agua y la grasa corporal aumentan, existe un aumento del gasto cardíaco, de la ventilación y del flujo hepático y renal, disminuye la concentración de proteínas plasmáticas, aumenta la reabsorción de sodio y pueden existir cambios en las vías metabólicas enzimáticas del hígado. También puede afectar a la farmacocinética el transporte transplacentario, la compartimentalización de los fármacos en el feto y en la placenta, la biotransformación y eliminación en el feto y la placenta. Por otro lado, los posibles efectos teratógenos y carcinógenos en el recién nacido, además de la toxicidad por el paso transplacentario de los fármacos, limitan las posibilidades de tratamiento. Esto no sólo depende del fármaco en sí, sino también de la dosis ingerida, de la edad gestacional en el momento de exposición, de la duración de la exposición, de la interacción con otros agentes a los que el feto está expuesto y del bagaje genético de la madre y el feto. Fármacos Los criterios generales para utilizar el tratamiento antirretroviral se basan en evitar los fármacos posiblemente teratógenos como efavirenz (EFV) y emplear fármacos de los que se dispone de datos de mayor seguridad y más experiencia. No se usarán fármacos con datos poco conocidos durante la gestación. La zidovudina (AZT) debe incluirse en el régimen, excepto si existe resistencia documentada o se produce toxicidad. En las últimas directrices clínicas de GESIDA para el seguimiento de la infección por el VIH con relación a la reproducción, el embarazo y la prevención de la transmisión vertical se recomiendan las pautas que figuran a continuación (12). Fármacos recomendados

Inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos (ITIAN): AZT, 3TC. Inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos (ITINN): NVP con CD4 <250 (mayor riesgo de hepatotoxicidad en gestantes coinfectadas por VHC o VHB). Inhibidores de la proteasa (IP): saquinavir/ritonavir 1000/100 mg cada 12 horas; lopinavir/ritonavir 400/100 mg cada 12 horas, valorando aumentar la dosis en el tercer trimestre. El nelfinavir se ha usado ampliamente durante la gestación en combinación con dos ITIAN, con buenos resultados de eficacia y toxicidad. Sin embargo, en septiembre de 2007, en Estados Unidos, y previamente en Europa, se envió una carta a los proveedores informando sobre la presencia de etil metano sulfonato (EMS). Datos en animales demuestran que EMS es teratógeno, carcinógeno y mutagénico. Sin embargo, se carece de datos en humanos y no existen datos de cómo EMS afecta o no a la barrera placentaria. Por lo tanto, desde este momento, las últimas directrices clínicas americanas y europeas recomiendan no iniciar nelfinavir en pacientes gestantes que inicien tratamiento. Fármacos alternativos Hay que utilizarlos cuando no se puedan utilizar los recomendados. ITIAN: didanosina (ddi), abacavir (ABC), estavudina (d4t). IP: indinavir/ritonavir 400/100 mg, aunque existe riesgo de hiperbilirrubinemia y kernicterus en el recién nacido. Fármacos con pocos datos durante la gestación ITIAN: tenofovir (TDF), emtricitabina (FTC). IP: atazanavir y fosamprenavir potenciados. Enfuvirtida. Fármacos contraindicados

ITIAN: combinación de d4t + ddi por riesgo de acidosis láctica grave, zalcitabina (DDC). ITINN: EFV por su efecto teratógeno. Para información más específica sobre cada fármaco, se aconseja revisar el suplemento de seguridad de las directrices clínicas americanas de noviembre de 2007. Toxicidad y tratamiento antirretroviral Toxicidad de los ITIAN en el embarazo y el recién nacido Los ITIAN alteran de forma cuantitativa y cualitativa el ADN mitocondrial y el embarazo es una situación que puede predisponer a ello. Las alteraciones clínicas que se describen con más frecuencia son la esteatosis hepática y la acidosis láctica. También se ha descrito un cuadro clínico grave, aunque poco frecuente, que tiene similitudes con el síndrome HELLP. Existen datos que sugieren que una alteración en la oxidación mitocondrial podría contribuir a la mayor susceptibilidad de la toxicidad mitocondrial asociada al tratamiento antirretroviral y el embarazo (13). El tratamiento combinado de d4t y ddi está contraindicado, ya que se han comunicado casos de acidosis láctica y esteatosis con muerte materna (14). Por lo tanto, se recomienda una estrecha vigilancia de la acidosis láctica durante el embarazo, siendo de utilidad la monitorización del lactato en sangre y las transaminasas. En el recién nacido, en relación con la toxicidad mitocondrial, lo más frecuente es que exista una hiperlactatemia asintomática durante los primeros 3-6 meses de vida, que no tiene expresión clínica en la mayoría de los niños (15, 16). No obstante, se han descrito casos de lactantes fallecidos por encefalopatía que se puede poner de manifiesto meses después del parto (17). Otra alteración en el recién nacido es la anemia relacionada con el AZT, que aumenta con la asociación con 3TC. Suele ser leve y autolimitada y no precisa tratamiento. Se recomienda realizar determinaciones de hemoglobina durante las 4-6 primeras semanas de tratamiento con ZDV al niño, y tener en cuenta que a menor tiempo de exposición al fármaco, menor incidencia y gravedad de la anemia.

Toxicidad relacionada con NVP La combinación de NVP con ZDV y 3TC se ha usado ampliamente durante el embarazo y existe mucha experiencia. Sin embargo, en mujeres que inician NVP durante la gestación con CD4 >250 copias/ml se ha descrito un mayor riesgo de desarrollar hepatotoxicidad, no pudiéndose extrapolar a mujeres que previamente tomaban tratamiento antirretroviral que incluía NVP (18) o que la han tomado como profilaxis durante partos previos. Está bien documentada la relación de hepatotoxicidad con la cifra de CD4. En un análisis conjunto de los datos obtenidos en la población general en 17 ensayos clínicos con NVP, las mujeres con una cifra de CD4 superior a 250 células/mm 3 tenían 9,8 más probabilidades de padecerla que aquéllas con una menor cifra de CD4 (14). Es más probable que este efecto secundario aparezca durante las primeras 6-18 semanas, aunque puede permanecer y hay que vigilar y realizar controles de manera más estrecha. El riesgo de hepatotoxicidad aumenta si existe coinfección por VHC y VHB, por lo que en estos casos debe usarse con precaución (19). No se ha descrito toxicidad relacionada con la NVP en el recién nacido ni en el niño que ha tomado NVP durante los primeros meses de vida; no obstante, es recomendable el seguimiento periódico (20). Toxicidad relacionada con el uso de IP Se ha descrito la aparición de hiperlipidemia e intolerancia a la glucosa con el uso de IP en la población general. Además, el embarazo por sí mismo es un factor que predispone a la hiperglucemia. En un estudio publicado de la cohorte de pacientes de Madrid-Barcelona, la prevalencia de diabetes gestacional entre 669 mujeres era del 7%, superior a la encontrada en mujeres embarazadas seronegativas, destacando como factores de riesgo independientes la edad avanzada y el uso de IP. En algún estudio también se ha relacionado el uso de IP con un mayor riesgo de partos prematuros (21), aunque posteriormente no se ha demostrado en estudios más extensos (22). Inicio del tratamiento antirretroviral Evaluación inicial

En la evaluación inicial de la gestante debemos obtener la mayor información posible sobre: Grado de inmunodeficiencia actual y pasado. Evaluación del riesgo de progresión de la enfermedad y de la transmisión vertical, determinando la CV. Necesidad de profilaxis para infecciones oportunistas o no. Evaluación inicial con hemograma, bioquímica y función hepática. Historia de tratamiento antirretroviral previo. Historia de antirretrovirales previos para prevenir la transmisión vertical. Prueba de resistencias del VIH antiguos y actuales, si es posible. Si la CV es detectable, se debe realizar un estudio de resistencias. Cuándo iniciar el tratamiento antirretroviral La mayoría de las transmisiones verticales se producen durante el parto o durante las últimas semanas de gestación (23). No obstante, se ha descrito un número pequeño de casos de transmisión durante las primeras semanas de gestación (24). Parece lógico empezar el tratamiento antirretroviral en fases avanzadas, pero no se evitarían las transmisiones iniciales. Por otro lado, el desarrollo embrionario finaliza en torno a las 10-12 semanas, disminuyendo posteriormente el riesgo de teratogenicidad. Por lo tanto, la cuestión de cuándo iniciar el tratamiento es un dilema teórico, ya que las gestantes sin tratamiento antirretroviral saben que están embarazadas más allá de la semana 6-8. Sin tratamiento antirretroviral previo, hay que iniciar a partir de la semana 10-14. Se recomienda iniciar tratamiento antirretroviral en todas las mujeres infectadas embarazadas con independencia de parámetros inmunológicos y virológicos. Se

deben considerar todos los datos conocidos sobre seguridad, eficacia y farmacocinética (25, 26) y el estudio de resistencias. Cambios en el tratamiento antirretroviral Los cambios van a estar justificados por la aparición de efectos adversos o por falta de eficacia. Si el embarazo ocurre en una mujer que ya tomaba tratamiento, la primera medida es sustituir los fármacos con posible riesgo teratógeno (EFV, DDC, hidroxiurea) y los fármacos no recomendados (TDF, fosamprenavir, amprenavir, atazanavir). Gestante con tratamiento antirretroviral previo sin replicación Como se ha comentado, es aconsejable mantener el tratamiento y sustituir por antirretrovirales no teratógenos. ITIAN: siempre que no existan mutaciones de resistencia, se debe incluir zidovudina (ZDV). La combinación de ZDV y 3TC será la de primera elección, debido a la amplia experiencia, eficacia y seguridad. Con FTC existen pocos datos en gestantes. A pesar de su similitud con 3TC, es aconsejable modificar. Si la gestante ya estaba recibiendo ABC y no se puede modificar a ZDV, se puede mantener, pero no se debe iniciar durante el embarazo debido al riesgo de hipersensibilidad. En el momento del parto, si la paciente está tomando d4t por distintos motivos, se debe suspender la toma matutina de d4t y administrar ZDV intravenosa, dado que existe antagonismo entre ambos fármacos. ITINN: si la paciente estaba tomando EFV, debe sustituirse inmediatamente y realizar ecografías de alta resolución para descartar defectos del tubo neural. Se debe informar a las mujeres que tomen EFV sobre las características del fármaco para evitar que se queden embarazadas durante su uso. No se recomienda iniciar NVP si la gestante presenta una cifra de CD4 superior a 250. Pero si su régimen previo incluía NVP, no se aconseja modificarlo, ya que el riesgo de hepatotoxicidad por hipersensibilidad es raro en pacientes que lleven mucho tiempo con este fármaco.

IP: existe mayor experiencia con nelfinavir, pero la retirada reciente de este producto del mercado europeo por cuestiones de seguridad limita por el momento esta opción terapéutica. Saquinavir/ritonavir 1000/100 mg, dos veces al día, y lopinavir/ritonavir son las opciones válidas actualmente. Si el régimen de tratamiento antirretroviral contiene otros antirretrovirales, hay que sustituirlos por los descritos. Persistencia de CV elevada Hay que valorar la falta de cumplimiento o la aparición de resistencias y ajustar el tratamiento antirretroviral según lo descrito, sobre todo para conseguir una CV indetectable en el momento del parto. A veces se debe recurrir a fármacos de segunda elección. Enfuvirtida sólo debe utilizarse en casos seleccionados, y existen datos de buenos resultados en gestantes multirresistentes muy seleccionadas (27). Suspensión del tratamiento antirretroviral Se debe suspender si se sospechan efectos adversos relacionados, como acidosis láctica, HELLP o preeclampsia. Se suspenden hasta la resolución de los efectos adversos y se valora el reinicio del tratamiento antirretroviral con cautela y con alternativas durante las últimas semanas del embarazo. Tratamiento antirretroviral posparto En las mujeres en que se ha iniciado tratamiento antirretroviral únicamente para disminuir el riesgo de transmisión vertical, la suspensión estaría justificada tras la valoración analítica en un mes después del parto. Si el régimen contiene NVP, se hará una suspensión programada 7-14 días antes de suspender el ITIAN. Conclusión El objetivo del tratamiento antirretroviral es prevenir la transmisión vertical preservando la salud de la madre y el hijo. Se debe realizar serología VIH a toda gestante.

El tratamiento antirretroviral está indicado en todas las gestantes, independientemente de la CV. Los beneficios obtenidos para la madre y el hijo superan los posibles riesgos de su uso en el embarazo. El objetivo es conseguir una CV indetectable. El tratamiento es el de dos ITIAN y un IP. La elección de los fármacos se basará en el estudio de resistencias, en la seguridad de los fármacos y en su facilidad de cumplimiento. El inicio del tratamiento antirretroviral se realizará entre la semana 10-14 de gestación. Si la gestante ya estaba en tratamiento antirretroviral, no suspenderlo, pero hay que modificar los fármacos a pautas recomendadas. La ZDV debería estar incluida en el tratamiento antirretroviral si no existen resistencias. El 3TC es el segundo análogo de elección. La combinación d4t + ddi no debe utilizarse por su toxicidad, así como EFV por sus efectos teratógenos, ni los fármacos con escasa experiencia. No iniciar NVP en gestantes con CD4 >250 y vigilar estrechamente a mujeres coinfectadas. Si hay cesárea programada en mujeres con d4t, suspender la dosis matutina y reemplazar por ZDV intravenosa para evitar interacciones. Los cambios del TARGA se basarán en la seguridad, los efectos adversos y la eficacia. El control de la transmisión vertical del VIH exige la creación de equipos multidisciplinares.

Bibliografía 1. Rates of mother-to-child transmission of HIV-1 in Africa, America, and Europe: results from 13 perinatal studies. The Working Group on Mother-To-Child Transmission of HIV. J Acquir Immune Defic Syndr Hum Retrovirol 1995; 8: 506-510. 2. AIDS epidemic update 2007. UNAIDS, 2007. Disponible en: http://www.unaids.org (con acceso en septiembre de 2008). 3. European Collaborative Study. Mother-to-child transmission of HIV infection in the era of highly active antiretroviral therapy. Clin Infect Dis 2005; 40: 458-465. 4. Situación epidemiológica del sida en España. Registro Nacional de Casos de Sida, 30 de junio de 2006. Secretaría del Plan Nacional sobre el Sida, Ministerio de Sanidad y Consumo. Disponible en: http://www.msc.es (con acceso en septiembre de 2008). 5. Apilánez, M., Iribarren, J.A., Echeverría, J. y cols. Evolución de la transmisión vertical del VIH en Guipúzcoa: la experiencia de 20 años. XI Cong SEIMC (16-19 de mayo, Bilbao) 2004; Abst. 26. 6. Bonnet, F., Lawson-Ayayi, S., Thiebaut, R. y cols. A cohort study of nevirapine tolerance in clinical practice: French Aquitaine Cohort, 1997-1999. Clin Infect Dis 2002; 35: 1231-1237. 7. Eshleman, S.H., Hoover, D.R., Chen, S. y cols. Nevirapine (NVP) resistance in women with HIV-1 subtype C, compared with subtypes A and D, after the administration of single-dose NVP. J Infect Dis 2005; 192: 30-36. 8. Terriou, P., Auquier, P., Chabert-Orsini, V. y cols. Outcome of ICSI in HIV-1- infected women. Hum Reprod 2005; 20: 2838-2843. 9. Eshleman, S.H., Mracna, M., Guay, L.A. y cols. Selection and fading of resistance mutations in women and infants receiving nevirapine to prevent HIV-1 vertical transmission (HIVNET 012). AIDS 2001; 15: 1951-1957. 10. Giuliano, M., Palmesano, L., Galluzzo, C.M. y cols. Selection of resistance mutations in pregnant women receiving zidovudine and lamivudine to prevent HIV perinatal transmission. AIDS 2003; 17: 1570-1572. 11. Arnedo-Valero, M., García, F., Gil, C. y cols. Risk of selecting de novo drugresistance mutations during structured treatment interruptions in patients with chronic HIV infection. Clin Infect Dis 2005; 41: 883-890. 12. Recomendaciones de la SPNS/GESIDA/SEGO/AEP para el seguimiento de la infección por el VIH con relación a la reproducción, el embarazo y la prevención de

la transmisión vertical. Diciembre 2007. Disponible en: http://www.msc.es (con acceso en septiembre de 2008). 13. Loannidis, J.P., Abrams, E.J., Ammann, A. y cols. Perinatal transmission of human immunodeficiency virus type 1 by pregnant women with RNA virus loads <1000 copies/ml. J Infect Dis 2001; 183: 539-545. 14. García, P.M., Beckerman, K., Watts, H.W. y cols. Assessing the teratogenic potential of antiretroviral drugs: Data from the Antiretroviral Pregnancy Registry (APR). 41 st ICAAC (16-19 diciembre, Chicago) 2001; Abst. I-1325. 15. Noguera, A., Fortuny, C., Sánchez, E. y cols. Hyperlactatemia in human immunodeficiency virus-infected children receiving antiretroviral treatment. Pediatr Infect Dis J 2003; 22: 778-782. 16. Barret, B., Tardieu, M., Rustin, P. y cols. Persistent mitochondrial dysfunction in HIV-1-exposed but uninfected infants: Clinical screening in a large prospective cohort. AIDS 2003; 32: 380-387. 17. Blanche, S., Tardieu, M., Rustin, P. y cols. Persistent mitochondrial dysfunction and perinatal exposure to antiretroviral nucleoside analogues. Lancet 1999; 354: 1084-1089. 18. Marcollet, A., Goffinet, F., Firtion, G. y cols. Differences in postpartum morbidity in women who are infected with the human immunodeficiency virus after elective cesarean delivery, emergency cesarean delivery, or vaginal delivery. Am J Obstet Gynecol 2002; 186: 784-789. 19. Hitti, J., Frenkel, L.M., Stek, A.M. y cols. Maternal toxicity with continuous nevirapine in pregnancy: Results from PACTG 1022. J Acquir Immune Defic Syndr 2004; 36: 772-776. 20. Shetty, A.K., Coovadia, H.M., Mirochnick, M.M. y cols. Safety and trough concentrations of nevirapine prophylaxis given daily, twice weekly, or weekly in breast-feeding infants from birth to 6 months. J Acquir Immune Defic Syndr 2003; 34: 482-490. 21. European Collaborative Study. Increased risk of adverse pregnancy outcomes in HIV-infected women treated with highly active antiretroviral therapy. AIDS 2004; 18: 2337-2339. 22. Morris, A.B., Dobles, A.R., Cu-Uvin, S. y cols. Protease inhibitor use in 233 pregnancies. J Acquir Immune Defic Syndr 2005; 40: 30-33. 23. Anderson, J.E., Ebrahim, S.H., Sansom, S. Women s knowledge about treatment to prevent mother-to-child human immunodeficiency virus transmission. Obstet Gynecol 2004; 103: 165-168.

24. Magder, L.S., Mofenson, L., Paul, M.E. y cols. Risk factors for in utero and intrapartum transmission of HIV. J Acquir Immune Defic Syndr 2005; 38: 87-95. 25. Kourtis, A.P., Bulterys, M., Nesheim, S.R., Lee, F.K. Understanding the timing of HIV transmission from mother to infant. JAMA 2001; 285: 709-712. 26. Mirochnick, M., Capparelli, E. Pharmacokinetics of antiretrovirals in pregnant women. Clin Pharmacokinet 2004; 43(15): 1071-1087. 27. Brennan-Benson, P., Pakianathan, M., Rice, P. y cols. Enfurvitide prevents vertical transmission of multidrug-resistant HIV-1 in pregnancy but does not cross the placenta. AIDS 2006; 20: 297-299.