INTRODUCCIÓN HISTORIA NATURAL

de 9 INTRODUCCIÓN El mieloma múltiple (MM) es una proliferación maligna de células plasmáticas asociada en la mayoría de los casos con la producción de una proteína monoclonal presente en sangre y/u orina. Representa el 1 a 2% de todas las neoplasias y su mayor incidencia se produce por encima de los 60 años, cuya posible explicación radique en los niveles mayores de IL 6 (estado proinflamatorio de la vejez) y TNF alfa con aumento de la actividad de linfocitos B y reducción de la actividad T que se observa en personas de mayor edad. HISTORIA NATURAL El MM es un tumor con un pequeño porcentaje de células en ciclo durante casi toda la enfermedad. El doubling time del componente M sérico usualmente es muy largo. Existen 3 períodos evolutivos consecutivos: 1) Una fase subclínica previa al diagnóstico (años) 2) Una fase crónica que puede durar 1 a 10 ó más años 3) Una fase agresiva (o terminal) durante la cual la cinética de crecimiento es más rápida y el doubling time más corto, con mal pronóstico La sobrevida global promedio de los pacientes es de 30 a 36 meses (20 60 meses) Copia N : Nombre Firma Fecha Representante de la Dirección: Fecha: Revisó Aprobó Dr. Leonardo Gilardi Dra. Inés Morend 12/09 22/09

de 9 CARACTERÍSTICAS Inestabilidad genómica Cambios secundarios GMSI Mieloma indolente Mieloma múltiple Angiogénesis Microambiente medular Citoquinas MIELOMA MULTIPLE Proliferación Anemia Otras citopenias Ig monoclonal Insuficiencia renal Hiperviscosidad Diátesis hemorrágica Amiloidosis Actividad osteoclástica Citoquinas Lesiones líticas óseas Hipercalcemia

de 9 CLASIFICACIÓN CLÍNICA (1) GMSI (gammapatía monoclonal de significado incierto) a) Componente «M» presente IgG <3 g/dl IgA < 2 g/dl Proteína Bence Jones > 1g / 24 hs b) Plasmocitosis en médula ósea < 10% c) No lesiones líticas, insuficiencia renal, anemia, hipercalcemia, es asintomática La evolución a MM es del 1% por año, siendo mayor si IgG > 2g%, o si no es IgG (2) Mieloma indolente («smoldering myeloma») a) Componente «M» presente IgG > 3g/dL IgA > 2g/dL Proteína Bence Jones > 1g / 24 hs b) Plasmocitosis en médula ósea >10% c) No síntomas ni signos clínicos (3) Mieloma múltiple (a) y (b) iguales a mieloma indolente más: - Plasmocitoma en biopsia tisular - Criterios CRAB - Calcemia > 11 mg% - Renal: creatininemia > 2 mg% - Anemia: Hb < 10 g% - Bone (hueso): lesiones líticas La presencia de una de estas manifestaciones más (a) y (b) es diagnóstico de mieloma múltiple. Otras: descenso de inmunoglobulinas normales (IgM < 0.05 g/dl, IgA < 1g/dL, IgG < 0.6 g/dl) (4) Leucemia de células plasmáticas Presencia de > 2000 células plasmáticas circulantes y todos los criterios clásicos de mieloma múltiple. Puede ser primaria o bien la evolución final de un MM avanzado SIGNOS Y SÍNTOMAS 1) GMSI y mieloma indolente son diagnosticados en chequeos de rutina en ausencia de síntomas 2) Mieloma múltiple

de 9 Los síntomas más comunes son referidos a la enfermedad ósea: dolor óseo asociado o no con fracturas compresivas de médula espinal, manifestadas como dolor radicular o fracturas patológicas de huesos largos. La anemia y la debilidad son síntomas frecuentes Se observan infecciones bacterianas recurrentes, generalmente con enfermedad avanzada Sindrome de hipercalcemia: náuseas, fatiga, confusión mental, poliuria y constipación. Amiloidosis secundaria: proteinuria, edemas, disfunción hepática y polineu ropatía 3) Plasmocitoma óseo solitario y plasmocitoma extramedular: revelados por síntomas relacionados a la localización del tumor como lesiones únicas con o sin efecto de masa ocupante. 4) Leucemia a células plasmáticas: curso clínico agresivo con anemia severa, hipercalcemia, lesiones líticas, casos IgD y refractariedad a los tratamientos. DIAGNÓSTICO PAMO/BMO: infiltración plasmocitaria Componente M sérico y urinario Evaluación de lesiones óseas 1) Infiltración medular: la aspiración en general es suficiente pero la biopsia es útil en caso de infiltración nodular que podría dar lugar a falsos negativos

de 9 2) Evaluación de componente M sérico y urinario: Proteinograma electroforético: permite detectar bandas anormales en gamma o beta globulinas Inmunoelectroforesis o inmunofijación para determinar el subtipo de Ig Inmunodifusión para cuantificación de las Igs residuales normales policlonales 3) Evaluación de lesiones óseas: Las Rx convencionales sirven para valorar la mayoría de las lesiones líticas. La TAC y la RMN son opcionales e indicadas en caso de síntomas de compresión medular. El centellograma óseo es normal salvo en las fracturas patológicas 4) Otros exámenes: hemograma, recuento plaquetario, eritrosedimentación, calcio sérico, función renal, uricemia, dosaje de beta-2-microglobulina (B2m): son útiles para distinguir mieloma indolente de mieloma múltiple 5) TAC o RMN con biopsia tisular de lesiones solitarias óseas ú extraóseas. Puede haber componente M pero deberá descartarse otras localizaciones por RMN óseas para certificar su naturaleza de solitario 6) Síndrome POEMS: polineuropatía, osteosclerosis, endocrinopatía, componente «M» y compromiso cutáneo 7) Amiloidosis secundaria: búsqueda de amiloide en biopsia de médula ósea o bien de grasa abdominal o rectal FACTORES PRONÓSTICOS (1) Staging Está relacionado con la masa tumoral. Los estadíos I, II y III de la clasificación de Durie y Salmon actualmente se reemplazan por los de mieloma indolente (estadío I), múltiple (estadíos II y III), siendo este último el que cursa con anemia < 8.5 g%, calcemia > 12 mg%, lesiones líticas avanzadas, IgG > 7g/dL e IgA > 5g/dL y un componente urinario > 12g / 24 hs. Subestadíos: A: sin falla renal B: con falla renal (2) Biológicos: el peor pronóstico se asocia a Mieloma a cadenas livianas (sobre todo lambda) Mieloma IgD (generalmente asociado con curso agresivo y leucemización) Albúmina < 3.5 g% (debido a actividad mayor de IL 6) B2m > 4 mg/l (sobrevida de 70 meses para B2m < 4 mg/l vs 20 meses si es mayor)

de 9 Proteína C reactiva > 6 mg/dl (reflejo de la mayor actividad de IL 6) Combinaciones pronósticas en mieloma múltiple Autor Riesgo Criterios Sobrevida (meses) Bajo B2m < 6 mg/l y 55 albúmina > 3 g% Bataille (1986) Intermedio B2m > 6 mg/l y 19 albúmina > 3 g% Alto B2m < 6 mg/l y 6 albúmina < 3 g% Bajo B2m < 2.7 mg/l e 71 IC < 1% Greipp (1993) Intermedio B2m ó IC elevados 40 Alto B2m > 2.7 mg/l e 16 IC > 1% Bajo B2m y PCR bajas 54 Intermedio B2m ó PCR 27 Bataille (1992) elevadas Alto B2m y PCR elevadas 6 B2m: beta 2 microglobulina; IC: índice de marcado; PCR: proteína C reactiva (3) Otros: Presencia de células plasmáticas circulantes Infiltración plasmablástica de médula ósea TRATAMIENTO No es fácil la decisión del tratamiento para el MM ya que hay que tener en cuenta una serie de factores: a) Resultados del examen físico b) Resultados de los tests de laboratorio c) Estadío y factores pronósticos d) Edad y estado general e) Síntomas presentes al diagnóstico f) Complicaciones presentes al diagnóstico g) Si ha recibido tratamientos previos para su enfermedad El MM es una enfermedad al presente incurable, por lo que el fin del tratamiento debe ser el control de la enfermedad (aunque hoy las estrategias con altas dosis de quimioterapia, seguidas de transplante autólogo de médula ósea, buscan lograr la remisión completa clínica y serológica).

de 9 El confort y la calidad de vida del paciente son importantes en caso de no poder realizar tratamientos agresivos. Los regímenes terapéuticos deben perseguir los siguientes objetivos: 1) Controlar la actividad de la enfermedad para prevenir el daño orgánico 2) Extender la sobrevida libre de enfermedad (tiempo en el que el paciente no tiene evidencia de enfermedad) 3) Preservar la calidad de vida y estado general el mayor tiempo posible Regímenes de tratamiento (1) Pacientes < 65 años: Quimioterapia IV: esquema VAD (vincristina, adriamicina y dexametasona) Talidomida +/ dexametasona Quimioterapia de altas dosis seguida de transplante autólogo de células progenitoras (2) Pacientes > 65 años: Agentes alquilantes: melfalán, ciclofosfamida oral en ciclos cortos de 4 a 7 días con prednisona o dexametasona Talidomida: 100 mg/día sola ó asociada a dexametasona. Se destacan como efectos adversos la alta incidencia de polineuropatía que puede ser irreversible, la bradicardia y la TVP (sobretodo en los esquemas combinados) (3) Pacientes refractarios ó recaídos: 1) >1 año: igual esquema de inducción o agentes alquilantes 2) Esquema VAD 3) Ciclofosfamida oral (si no se usó previamente) 4) Talidomida, melfalán y prednisona 5) Bortezomib: inhibidor de proteosomas (en recaídos a 2 ó más esquemas de tratamiento) y asociaciones (en ensayos clínicos) Situaciones especiales 1) Compresión de médula espinal: altas dosis de glucocorticoides y radioterapia. La laminectomía descompresiva debe considerarse si no se puede acceder rápidamente a la radioterapia o cuando se planea usar la radioterapia corporal total como conditioning de transplante antólogo en pacientes más jóvenes 2) Dolor óseo DAINEs y otros analgésicos (opioides) Radioterapia antálgica de las lesiones Cirugía de fracturas patológicas seguidas de radioterapia local Bifosfonatos: pamidronato 90 mg IV mensuales para disminuir actividad osteoclástica y reparación ósea

de 9 3) Hipercalcemia: Glucorticoides IV Hidratación abundante Diuréticos de techo alto Quimioterapia específica Pamidronato 4) Sindrome de hiperviscosidad: plasmaféresis diaria hasta control de síntomas y signos + quimioterapia sistémica 5) Anemia: es la complicación más común del mieloma múltiple. Si la anemia es sintomática o con altos requerimientos transfusionales puede usarse EPO 100 U/kg trisemanales hasta obtener Hb >11g% 6) Infecciones: es la causa directa de muerte en el 50% de los pacientes, con alta incidencia de bacilos entéricos Gram negativos, infecciones virales y fúngicas. La administración profiláctica de gammaglobulina no está recomendada. GUÍAS PARA EL SEGUIMIENTO DE PACIENTES CON MM Y GAMMA PATIAS MONOCLONALES Luego de completado el tratamiento de primera línea se realiza el restaging de acuerdo a los criterios del Chronic Leukemia / Myeloma Task Force del NCI y del SWOG para QT standard: CLMTF Componente M: reducción de un 50% en 2 determinaciones separadas por 4 semanas. Proteína M urinaria: reducción en un 90% del nivel inicial en 24 hs separados por 4 semanas. Otros parámetros: no evidencia de progresión SWOG (parece el más adecuado) 1) Paciente respondedor: es aquel que logra: una reducción del componente M al 25% del valor pretratamiento separados por 4 semanas una reducción sostenida del M urinario al 10% ó menos del valor pretratamiento ó menos de 0.2 g / 24 hs, siempre separados por 4 semanas. no aumento en número y tamaño de las lesiones óseas del cráneo calcemia normal. La corrección de la anemia y el nivel de albúmina deben tomarse si su bajo nivel es secundario a mieloma 2) Paciente mejorado:

de 9 Es aquel que logra una reducción del componente M a 25 50% del nivel pretratamiento con tomas separadas 4 semanas. 3) No respondedor: no reúne ninguno de los criterios o progresa Si se usa QT de altas dosis se considera: Remisión completa: - desaparición de M sérico y urinario (por inmunofijación). - < 5% de células plasmáticas en médula ósea (si es necesario por BMO) Criterios de recaída: - aumento de 25% del componente M sobre el nadir post tratamiento - aumento del nivel de proteína M a más de 2 g/dl ó reaparición de M en suero ú orina ó aumento del tamaño y/o número de las lesiones líticas. Cómo seguirlos? (para reducir las recitaciones prematuras y no pedir de más) MGUS: si el componente M es menor a 2 g/dl, una vez cada 6 meses el primer año y si está estable 1 vez por año. Si el componente M es mayor a 2 g/dl ó aumenta 0.5 g/dl cada 3 ó 4 meses el primer año y luego cada 6 meses si no se observa incremento. MIELOMA POST RESPUESTA: cada 3 meses solicitar hemograma, urea, creatinina, calcemia, cuantificación de M en suero y orina. Las Rx óseas se piden una vez por año salvo en caso de nuevo dolor óseo. Se repetirá la PAMO si aumenta el componente M o si surgen citopenias inesperadas o prolongadas.