Tratamiento con probióticos en la patología Digestiva El valor de la evidencia F Jorquera Plaza
F Guarner Hospital Vall dë Hebron
Probióticos Conceptos Microorganismos vivos que administrados en cantidades adecuadas confieren beneficios de salud en el huésped Prebióticos Ingredientes no digeribles de la dieta, habitualmente fibras, cuya ingesta estimularía de manera selectiva el crecimiento y la actividad de determinadas bacterias intestinales. Ej: lactulosa: lactobacilos Inulina, galacto y fructooligosacaridos: bifidobacterias
Simbióticos Conceptos Combinaciones de prebióticos y probióticos Alimentos funcionales Son aquellos alimentos que contienen ingredientes (que pueden ser o no nutrientes) que afectan a una o varias funciones del organismo de forma selectiva y en beneficio de la salud, o que tienen efectos fisiológicos o psicológicos más allá de los efectos nutricionales.
Concepto de microbiota y ecosistema intestinal La microbiota intestinal forma parte del ecosistema intestinal, un sistema en el que los miembros se benefician mutuamente (relación simbiótica) Estéril al nacer Ecosistema complejo > 1 kg de peso 100 billones de bacterias 10 6 bacterias/cm 2 en el tracto gastrointestinal 10 veces > bacterias que todas nuestras células Estómago Escasa concentración Nº de bacterias: 10 3 /ml Predominio de gram positivos Intestino delgado Nº de bacterias: 10 4 a 10 6 /ml Predominio de gram negativos Colon Mayor concentración Nº de bacterias: 10 12 /ml Predominio de anaeróbios Más de 400 especies microbianas El 99% de las bacterias son anaeróbicas
Microbiota y ecosistema intestinal Difiere de un individuo a otro Difiere en un mismo individuo a lo largo de la vida EN RELACIÓN N A: o Composición propia (estable) o Influjo de bacterias o Edad o Área geográfica Balance: inestable, sistema basado en interacciones cambiantes
Factores que influyen en el balance dieta estrés fármacos clima Abs.nutrient Ecosistema Microorganismos ambientales infecciones fármacos Microflora intestinal Sist.inmune Función TGI Edad genetica alergias
Funciones de la microbiota Digestión de carbohidratos no absorbidos Ahorro de energía Producción de vitaminas y factores de crecimiento Función metabólica Reducción de lípidos sanguíneos neos Ducluzeau R, et al. Infect Immun. 1977;17(2):415-424. Modulación del crecimiento y diferenciación de las células intestinales Función protectora Estimulación del sistema inmunológico (GALT) Efecto barrera frente a gérmenes patógenos Inactivación de toxinas bacterianas
Un siglo del concepto de probiótico 1908: Elie Metchnikoff. Premio Nobel de Medicina. Fue el primero en asociar la ingestión de leche fermentada con una mayor longevidad en la población búlgara. Explosión de publicaciones, patentes y productos en el mercado en los últimos años
Definición de probiótico Microorganismos vivos Un Un probiótico debe debeser ser un un microorganismo vivo vivo «Microorganismos vivos que administrados en cantidades adecuadas confieren beneficios de salud en el huésped» Cantidades adecuadas Un Un probióticos debe debeadministrarse en en cantidades adecuadas Beneficios para la la salud Los Los beneficios para parala la salud saluddeben haber sido sidodemostrados en en estudios clínicos World gastroenterology practice guideline. Probiotics and Prebiotics. May 2008. Joint FAO/WHO Working Group Report on Drafting Guidelines for the Evaluation of Probiotics in Food, Canada, 2002.
Propiedades necesarias de los probióticos Resistentes a la la acidez gástrica y a los los ácidos biliares Capacidadde de adhesiónal al moco intestinal o a las las células epiteliales humanas Actividad antimicrobiana frente a las las potenciales bacterias patógenas. Efecto inmunoestimulante Capacidadde de reducirla la adhesiónde de los los gérmenes patógenos a la la superficie epitelial Actividad digestiva FAO / WHO, 2006 Joint FAO/WHO Working Group Report on Drafting Guidelines for the Evaluation of Probiotics in Food, Canada, 2002.
Tipos de probióticos Bacterias Probióticas Levaduras Probióticas Lactobacilli Streptococci Bifidobacteria Enterococci Levaduras L acidophilus S thermophilus B lactis E faecium Saccharomyces L bulgaricus B bifidum E faecalis boulardii L casei B infantis L paracasei B longum L reuterii B animalis L rhamnosus
Levaduras o bacterias? Principales diferencias entre levaduras y bacterias y sus sus implicaciones como probióticos Presencia en la flora intestinal humana Condiciones de crecimiento óptimas: ph Temperatura Destrucción por los antibióticos Transmisión de material genético (ej. Resistencia a los antibióticos) BACTERIA 99% 6.5 7.5 10-80 Sí Sí LEVADURA <1% 4.5 6.5 20-30 No No CONSECUENCIA Diferentes lugares de acción en el tracto gastroeintestinal Eficacia de levadura en combinación con antibioticoterapia Posibilidad de transferencia de genes de resistencia a los antibióticos por parte de las bacterias Czerucka D. Aliment Pharmacol Ther, 2007; 26: 768-778
La importancia de la cepa La eficacia de los probióticos sólo puede ser atribuida a las/las cepas analizadas en cada estudio,, y no se pueden generalizar a toda la especie,, a otros probiótocos o a otras patologías as. género especie Designación de cepa Lactobacillus rhamnosus GG género especie Designación de cepa Lactobacillus casei DN-114001 La combinación de distintas cepas de probióticos puede no tener la misma eficacia que las cepas por separado. Joint FAO/WHO Working Group Report on Drafting Guidelines for the Evaluation of Probiotics in Food, Canada, 2002. World gastroenterology practice guideline. Probiotics and Prebiotics. May 2008. Boyle RJ et al. Am j Clin Nutr 2006; 83: 1256-64
Aplicaciones terapéuticas TRATAMIENTO Diarrea infecciosa aguda Síndrome del intestino irritable Dermatitis atópica Enfermedad inflamatoria intestinal Infecciones Cólicos del lactante Enfermedades hepáticas de los probióticos PREVENCIÓN Infecciones Diarrea asociada a antibióticos Diarrea asociada a: nutrición enteral radiación Tratamiento H. pylori Alergias Dermatitis atópica Enterocolitis necrotizante Neoplasias El beneficio para la salud obtenido con el uso de cada probiótico debe ponerse de manifiesto mediante estudios de laboratorio,, en animales de experimentación y en ensayos clínicos nicos.
Seguridad Crecimiento y estado nutricional adecuado. No hay inconvenientes en su uso en > 5 meses pero hay que ser cautos en su empleo en neonatos y lactantes pequeños. Debe tenerse cuidado cuando existe: Cardiopatía Inmunodeficiencia Vías centrales Sobrecrecimiento bacteriano Alteraciones metabólicas o Acidosis láctica Resistencia a antibióticos (probióticos bacterianos) Control de las cepas empleadas. Comité Científico de Alimentación de la Unión Europea 2003 Comité de Expertos en Nutrición ESPGHAN 2004 Brain Dev. 2010 Sep;32(8):691-4. Epub 2009 Nov 14
Guía para la elección adecuada de un probiótico Grado de evidencia científica Estabilidad Criterios para elegir un probiótico Cepa única versus mezclas Control de calidad Identidad de la cepa L. McFarland. World J Gastroenterol 2010 May 14; 16(18): 2202-2222
o Grupo terapéutico prometedor o La La mayoríade de estudiosno no reproducensu su eficaciaen en ensayos posteriores (conocimiento actual de de la la flora intestinal aun aunes es precario) o Diferentes cepas tienen efectos específicos o Efectos distintosen: en: pacientesano sanovs. vs. enfermo distintasedades países países desarrolladosvs. vs. subdesarrollados NASPGHAN Nutrition Report Committe (2006)
Tratamiento con probióticos en la patología gastrointestinal pediátrica aguda Valor de la evidencia o Diarrea Aguda o Diarrea Asociada a Antibióticos o Diarrea por Clostridium difficile o Enterocolitis necrotizante o Cólicos del lactante
Tratamiento con probióticos en la patología gastrointestinal de adultos Valor de la evidencia o Diarrea Aguda o Diarrea Asociada a Antibióticos o Diarrea por Clostridium difficile o Colon irritable o Tratamiento y prevención de la Pouchitis o Tratamiento de mantenimiento de la colitis ulcerosa o Encefalopatía hepática
Diarrea aguda infecciosa Evidencia científica
Diarreaaguda: gradode evidencia Es Es unade lasindicacionesen lasquemayor evidenciaexistede la la eficacia de de los los probióticos. Existenmeta-análisisqueincluyenensayosclínicoscontroladosy aleatorizadosque avalanla la utilidadde de los los probióticos. No No todaslas las cepas probióticas presentanla la misma evidencia.
Diarrea aguda infecciosa Meta-an análisis Ensayos clínicos Probióticos Efectos Szajewska H 2001 10 ECCA tratamiento 3 ECCA prevención L. GG L reuteri S boulardii B lactis+s thermoph Menor riesgo de duración > 3 días (nº casos necesarios: 4 con LGG; 2 con S. boulardii) Mayor eficacia en etiología vírica Huang JS 2002 18 ECCA tratamiento L. GG L reuteri L bulgaricus L acidophilus B bifidum,b infantis S boulardii Menor duración de la diarrea Mayor beneficio en tratamiento ambulatorio Van Niel CW 2002 8 ECCA Lactobacillus L. GG L reuteri L bulgaricus L acidophilus Menor duración de la diarrea (16,8 h) y nº deposiciones (1,6 deposiciones menos al 2º día de tratamiento) Relación dosis respuesta positiva Allen 2004 23 / 1917 L. GG L.reuteri L.acidophilus S. boulardii Menor duración de la diarrea < 29.2 h Variabilidad en los probióticos empleados
Meta-análisis por cepas Meta-an análisis Ensayos clínicos nicos/ nº pacientes Probióticos Efectos Szajewska 2007 4/619 S. boulardii Reduce la duración de la diarrea en 1.1 días Reduce el riesgo de diarrea de >7 días Szajeweska,, 2007 8/988 Lactobacillus GG Reduce la duración de la diarrea en 1.1 días Vandenplas,, 2008 6/756 S. boulardii Reducción de la duración de la diarrea 22h. Szajewska 2009 9/1117 S. boulardii Reduce la duración de la diarrea en 1.1 días
Metaanálisis S. boulardii en la diarrea aguda Objetivo: evaluar la eficacia de S. boulardii en el tratamiento de la diarrea aguda en el niño. Se incluyen 5 ensayos clínicos aleatorizados y controlados Nº de pacientes: 619 (2 meses a 12 años) 25% 25% Saccharomyces boulardii reduce significativamentela la duraciónde de la la diarrea Szajewska H., et al. Aliment Pharmacol Ther, 2007, 25 (3), 257 2
S. bouladrii: reduce los días de hospitalización Duración de la diarrea Efectos de en niños hospitalizados con diarrea aguda diarrea (días) Días de hospitalización p<0.001 p<0.001 Saccharomyces boulardiireduce reduce la la duraciónde de los los días díasde de hospitalización Kurugöl Z. Acta Paediatr., 2005; 94 (1): 44-47
Probióticos de elección en el tratamiento de la diarrea aguda infecciosa Lactobacillus rhamnosus GG duración diarrea estancia hospitalaria Saccharomyces boulardii Duración diarrea Intensidad diarrea Estancia hospitalaria Aparición diarrea por antibiótico Riesgo infección por C. difficile Guandalini S. J Pediatr Gastroenterol Nutr, 2000; 30 (1): 54-60 Szajewska H. Aliment Pharmacol Ther, 2007; 25: 257-264
tratamiento de la Máximo grado de evidencias: el valor de las guías Sólo recomienda el uso de Recomienda el uso de Lactobacillus GG y S. boulardii en el Lactobacillus GG y S. boulardii con nivel de evidencia tratamiento de la diarrea aguda en pediatría (IA y IIB) A en el Guarino, 2008 diarrea aguda Recomienda el uso de Lactobacillus Recomienda el uso S. boulardii con nivel de evidencia IA en el tratamiento de la diarrea aguda GG y S. boulardii con nivel de evidencia A en el tratamiento de la diarrea aguda AEP, Vol. 71, Supl. 1, 2009 Yale University Workshop GPC GEA en el niño 2010 SEGNHP-SEIP Folch, 2007
Conclusiones del tratamiento con Probióticos en la Diarrea Aguda Infecciosa Reducenla la diarreaen en 17-30 17-30 horas horas Acción Acción dependientede de la la cepa cepa Acción Accióndosis dependiente: 10 10 10 10 UFC UFC Mas Maseficaz eficazsi sise se administraen en las las primeras48 48 horas horas (lo (lo antes antes posible) y durante 5 días. días. Eficaz Eficazen en GEA GEA vírica vírica y no no en en la la enteroinvasiva Eficacia demostrada en: Mayor grado de evidencia: S. boulardii Lactobacillus rhamnosus GG Menor grado de evidencia: L. casei DN-114 00 L. reuteri L. acidophilus
Diarrea asociada a antibióticos Evidencia científica
Diarrea asociada a antibióticos Metaanálisis Ensayos clínicos Probióticos Efectos D Souza AL 2002 7 en adultos 2 en niños S. boulardii LGG L. bulgaricus Menor riesgo de aparición de diarrea (nº de casos necesarios de tratar para evitar la diarrea: 7 niños) B. longum Cremonini F 5 en adultos S. boulardii Menor riesgo de aparición de diarrea 2002 2 en niños LGG (881 pacientes) B. logum Szajewska 2005 11 en adultos 5 en niños S. boulardii Reducción del riesgo de aparición de diarrea en un 60% Szajewska H 2006 6 en niños S. boulardii LGG B Lactis+S. thermophilus Menor riesgo de aparción de diarrea (NNT: 7) No efecto con L. acidophilus, B. infantis, L. bulgaricus McFarland 2006 16 en adultos 9 en niños L. rhamnosus, S. bolulardii, mezcla de probióticos Reduccióndel riesgo de aparición de diarrea en un 60% Johnston 2007 10 en niños LGG, L sporogenes, Bifidobacterium spp, Streptococcus ssp, S. boulardii Reducción riesgo aparición diarrea en un 50% Evidencia sobre todo en LGG, S. boulardii, L sporogenes. Variabilidad en los antibióticos ticos utilizados
Diarrea asociada a antibióticos Incluye25 25 ensayos clínicos controlados y aleatorizados a doble dobleciego. 9 de de ellos ellos realizadosen en niños niños Tres Trestipos tiposde de próbióticos demostraronser ser eficacesen en la la reduccióndel del riesgo riesgode de DAA DAA (S. (S. boulardii, Lactobacillus rhamnosusgg y mezclasde de probióticos). La La reducciónmedia del del riesgo riesgode de apariciónde de diarreafue fuedel del 57%. 57%. McFarland. Am J Gastroenterol.2006;101:1 11
Diarrea asociada a antibióticos Saccharomyces boulardii en la prevención de diarrea asociada a antibiótico tico en niños os: ensayo doble ciego controlado con placebo -81% RR (95% CI): 0,2 (0,07 0,5) NNT: 8 (5-15) En En terapia concomitantecon con antibióticos Saccaharomyces boulardiireduce reduce la la incidenciade de diarrea asociada a antibióticosen en un un 81% 81% Szajewska H., et al. Aliment Pharmacol Ther 2005; 21: 583-590
Diarrea por Clostridium difficile Evidencia científica
Diarrea por Clostridium difficile o Existe un incremento de las infecciones por C. difficile en pacientes adultos y pediátricos o Los niños y adultos con enfermedades asociadas o que requieren tratamiento antibiótico presentan un mayor riesgo. o Los niños y adultos con enfermedad por C. difficile tienen un riesgo aumentado de muerte y un aumento de la duración de la hospitalización y los costes o Un 20 % presentaran recurrencias de la enfermedad Nvlund CM et al. Arch Pediatr Adolesc Med. 2011 Jan 3. [Epub ahead of print]
Diarrea por Clostridium difficile. Prevención y tratamiento Revisión sistemática (Dendukuri y cols. 2005) 386 estudios evaluados Criterios de inclusión (4): 1 prevención 3 tratamiento Autor Probiótico Conclusiones Plummer 2004 (Prevención) L.Acidophilus + B.bifidum/20 días No eficaz McFarland 1994 (tratamiento) S.Boulardii / 4 s + 1000 mg/día asociado a vancomicina Menor cantidad de toxina B en el grupo tratado con S. boulardii Prevención de las recaídas en un 40% Surawicz 2000 (Tratamiento) S.Boulardii / 28 d 1000 mg/día asociado a vancomicina Eficaz, especialmente en los casos recurrentes Recidivas 16% vs 50% Wullt 2003 (Tratamiento) L.plantarum / 38 d Muestra muy pequeña (n=21) Dendukuri N, Costa V, McGregor M, Brophy JM. CMAJ 2005; 173(2): 167-170
Meta-análisis Mc Farland 2006 Tratamiento Tratamiento y prevención de la Recurrencia de C. difficile (adultos) Reducción del riesgo en un 41% Prevención de la recurrencia Sólo Sb demuestra utilidad en la infección por C. difficile McFarland. Am J Gastroenterol.2006;101:1 11
Conclusiones uso probióticos infección por C. difficile o Algunas cepas probióticas se muestran prometedoras en el tratamiento de la diarrea por C. difficile: S. boulardii LGG Mezclas de probióticos o S. boulardii es eficaz en la prevención de las recidivas de la infección por C. difficile.
Indicación Intolerancia / malabsorción lactosa Demostrada Eficacia Interés en la práctica clínica Permitir el consumo de lácticos (fuente principal de calcio dietético) Diarrea asociada a antibióticos Demostrada en estudios controlados Facilitar la adherencia a tratamiento antibiótico cuando esto sea determinante de la eficacia o en pacientes con alergias medicamentosas múltiples. Reducción de mobilidad por Clostridum difficile Gastroenteritis aguda Colitis ulcerosa Reservoritis Diarrea del viajero Síndrome de intestino irritable Vaginitis Diarrea per radiación Eczema atópico Demostrada en estudios controlados Datos iniciales (estudios controlados) Demostrada en estudis controlados Datos insuficientes Datos iniciales (resultados heterogenios) Datos insuficientes Datos insuficientes Demostrada en estudios controlados Prevención y tratamiento precoz en grupos de riesgo (niños immunocomprometidos, pacientes neoplásicos, ancianos) Alternativa a fármacos con peor perfil de seguridad Control de la reservoritis crónica o recidivante Alternativa al uso indiscriminado de antibióticos Disminuir los síntomas del síndrome del irritable Prevención y tratamiento intestino
Tabla de productos que contienen probióticos, disponibles en el mercado Especialidades farmacéuticas con probióticos Nombre comercial Composición de probióticos Descripción Observaciones Ultralevura Saccharomyces boulardii (1x109) Cápsulas Administrar en líquidos fríos Casenfilus Lactobacillus acidophillus (1x109) Bifidobacterium bifidum (1x109) Sobres EFP Infloran Lactobacillus acidophillus (1x109) Bifidobacterium bifidum (1x106) Cápsulas EFP Lacteol del Dr Bouchard Lactobacillus EFP Cápsulas o sobres acidophillus (1x1010) Lacteol del Dr Bouchard Lactobacillus acidophillus (6x106) Comprimidos EFP Lactofilus Lactobacillus acidophillus (120x106) Polvo Salvacolon Bacillus subtilis Líquido EFP EFP
Tabla de productos que contienen probióticos, disponibles en el mercado Especialidades farmacéuticas con probióticos Nombre comercial Composición de probióticos Descripción Observaciones Casenbiotic Lactobacillus reuteri (1x108) Comprimidos masticables Conservar a <25ºC Reuteri Lactobacillus reuteri (20x106) Líquido Conservar a 2-8ºC Adminsitrar con líquidos Protransitus Lactobacillus plantarum (3x109) Cápsulas EFP Rotargemine Lactobacillus acidophillus, Bifidobacterium bifidum, Lactobacillus bulgaricus, Streptoccocus thermophilus (3.5x109) Líquido Contiene probióticos, vitaminas y lactosa Enterum Bacillus coagulans (2x109) Líquido o comprimidos Contiene prebióticos y lactoferrina VSL #3 Lactobacillus casei, Lactobacillus acidophillus, Lactobacillus plantarum, Lactobacillus delbrueckii, Lactobacillus bulgaricus, Bifidobacterium longu, Bifidobacterium brevis, Bifidobacterium infantis, Saccharomyces thermophilus (450x109) Comprimidos o sobres Conservar a 2-8ºC. Contiene lactosa ysoja.