INSTITUTO DE FARMACOLOGIA Prof. Marcos Moreira Espinoza 1 EQUILIBRIO ACIDO-BASE La función celular es óptima cuando el ph del LEC es 7.4 ([H+] de 40 nmoles/litro). Sin embargo hay muchas situaciones, especialmente enfermedades, donde el ph plasmático varía de lo normal, produciendo un cambio en el estado de ionización de grupos químicos, alterando la actividad de enzimas y la integridad de las membranas celulares. Cambios que son peligrosos para la vida y por lo tanto requieren inmediata corrección. Un estado en que el ph del LEC es bajo es conocido como acidosis y la situación opuesta en que el ph aumenta como alcalosis; ambos estados reflejan una alteración en la regulación de la [H+] del LEC. La actividad metabólica normal, contínuamente genera una carga de ácido que es regulada dentro del organismo por : - Buffers químicos intracelulares y extracelulares. - Regulación respiratoria de la [CO2] - Excreción de ácido y regeneración de los sistemas buffer del organismo por el riñón. Estos mecanismos regulatorios son complementarios y el riñón y el pulmón tienen considerable capacidad compensatoria, el riñón por regulación de excreción de ácidos o bases y el pulmón por variación de la tasa de CO2 ventilado. Las alteraciones ácido-base pueden ser clasificadas según su origen en respiratorias o metabólicas. La acidosis o alcalosis respiratoria derivan de una disfunción respiratoria primaria y la acidosis y alcalosis metabólica pueden ser de origen renal o alimentario. La acidosis metabólica también puede ser producida por el aumento de la producción de ácido, ej. ácido láctico despues de un ejercicio intenso o no acostumbrado. En algunas situaciones las alteraciones ácido base son complejas y a pesar de la significativa pérdida de ácido o base corporal, el ph plasmático se mantiene dentro del rango normal por ejemplo un paciente con vómito severo y diarrea, donde se pierden grandes cantidades de ácido y base corporal. MECANISMOS DE REGULACION I. AMORTIGUACION Sistema Buffer El fundamento de la regulación ácido-base es la ecuación de Henderson-Hasselbalch, que deriva de las características de un sistema buffer simple que consiste en un ácido débil y una base conjugada, y se representa: HA ===== H+ + A- (1) Dentro de ciertos límites, un buffer puede mantener una [H+]p constante cuando aumenta el ácido o la base. Si aumentan los H+ en solución el equilibrio se desplaza hacia la izquierda y el aumento de base o disminución de H+ desplaza el equilibrio hacia la derecha. Cuando la reacción expresada por esta ecuación está en equilibrio, la [H+] y [A-] son una fracción constante de [HA]. Este equilibrio puede ser expresado por: K= [H+][A-] (2) donde K es la constante de disociación [HA] A partir de la ecuación (2) se obtiene una expresión de la [H+]: [H+] = K[HA] (3) [A-] luego: -log[h+]= -logk + log [A-] (4) [HA] puede ser escrita como la ecuación de Henderson-Hasselbalch: ph = pk + log [A-] (5) [HA] Un sistema buffer es más efectivo cuando el ph y pk son iguales y la relación [A-] / [HA] es uno. Hay varios sistemas buffer en el organismo, los cuales estan localizados en el plasma, eritrocitos, fluido intersticial, fluido intracelular y los minerales de la matriz osea. 1
INSTITUTO DE FARMACOLOGIA Prof. Marcos Moreira Espinoza 2 Buffer bicarbonato El sistema buffer bicarbonato constituye alrededor del 75% de la capacidad buffer del plasma y alrededor del 40% de la capacidad buffer total del eritrocito, la mayor parte de la capacidad del fluido intersticial y un una proporción de la capacidad intracelular. El sistema se fundamenta en la siguiente ecuación: CO2 + H2O ==== H2CO3 ==== H+ + HCO3- (6) que traspasado a la ecuación de Henderson-Hasselbalch queda de la siguiente manera: ph = pk + log [HCO3-] (7) [H2CO3] a temperatura corporal de 36-37ºC el pk de este sistema es 6.1 y el coeficiente de solubilidad del CO2 es de 0.03 mmoles/mmhg. ph = 6.1 + log [HCO3-] Donde HCO3 es concentración normal en plasma: 24 mmoles/l 0.03xPCO2 y PCO2 es presión parcial de CO2 en el plasma: 40 mmhg Cuando el ph es 7.4, la relación: [HCO3-] / 0.03 x PCO2 = 20 : 1 24 / 0.03 x 40 24 / 1.2 = 20 : 1 Considerando que las condiciones para que un sistema buffer sea óptimo es que la relación de la base y el ácido sea 1 : 1, éste sistema no parece ser el mejor. Sin embargo este sistema buffer es muy eficiente, porque actúa como un sistema abierto, donde la PaCO2 es mantenida constante en 40 mmhg, por el sistema respiratorio y la [HCO3-]p por el riñón. Bajo estas condiciones la adición de ácido fijo puede disminuir la [HCO3-]p, pero el cambio en el ph es mínimo porque se mantiene constante la PaCO2. El sistema bicarbonato es incapaz de tamponear por si mismo el H2CO3. Este es tamponeado dentro de los eritrocitos por la hemoglobina (Hb), proteínas y fosfatos. La enzima anhidrasa carbónica cataliza la formación de H2CO3 a partir de CO2 y H2O, el ácido se ioniza en H+ y HCO3- (6) y el H+ es tamponeado principalmente por Hb, el HCO3-abandona el eritrocito hacia el plasma y se intercambia con un Cl-. El riñón juega un importante rol en la conservación de las reservas de NaHCO3 del organismo a través de un proceso de reabsorción y regeneración de buffer. El sistema respiratorio controla la [CO2] corporal, este componente respiratorio se representa por PCO2. El HCO3-representa el componente metabólico o renal. Buffer fosfato: Bajo condiciones fisiológicas, la función del sistema buffer fosfato es optimizada en la ecuación: H2PO4- === HPO4= + H+ que tiene un pk de 6.8. Este sistema es muy importante en el LIC y también dentro del lumen tubular renal, donde juega un rol muy importante como buffer urinario. Proteinas: (S. Anfoteras) Los grupos ácidos y bases de la molécula de proteina poseen un gran potencial amortiguador y son capaces de tamponear H2CO3 (Hb) y ácido de origen metabólico. Las proteinas son importantes en la amortiguación intracelular y en el plasma, con Hb predominando en los eritrocitos. La mayor capacidad de tampón de la Hb es proporcionada por el grupo imidazol de la histidina y las regiones N-terminal de la valina. La Hb es más efectiva como amortiguador en su forma desoxigenada, debido al efecto del O2 sobre el valor del pk. 2
INSTITUTO DE FARMACOLOGIA Prof. Marcos Moreira Espinoza 3 II. ELIMINACION RESPUESTA RESPIRATORIA. El sistema respiratorio es vital en la mantención del estado ácido-base a través de la regulación de la PaCO2. Cuando se acumula CO2 en el plasma se genera ácido, cuando el CO2 disminuye también lo hace el ácido. La alta solubilidad del CO2 en lipidos, permite que éste cruce la barrera hematoencefálica fácilmente, de tal manera que si el CO2 aumenta en el plasma, rapidamente se produce disminución del ph del fluido cerebro espinal. En respuesta a este cambio de ph, los quimio-receptores centrales estimulan la hiperventilación dentro de pocos minutos en un esfuerzo por eliminar el excedente de CO2. Una PCO2 baja puede producir hipoventilación, pero este mecanismo puede ser anulado si concomitantemente hay una severa hipoxia. Un aumento en la [H+]p o una disminución del O2, estimulan los quimiorreceptores aórtico y carotídeos y se produce hiperventilación. Significado de la medición de CO2 y O2. La eliminación de CO2 por el pulmón depende de su capacidad funcional, sin embargo la interrogante del intercambio de O2 no puede ser ignorada. La PO2 es un importante indicador de la función pulmonar y aunque este no tiene influencia directa sobre el equilibrio ácido-base, a menudo indica el origen de una alteración ácidobase. Dióxido de carbono La PaCO2 es una medida del CO2 disuelto en el plasma. La PaCO2 depende del equilibrio entre su producción metabólica y su remoción por el pulmón. El rango normal para la PaCO2 es desde 35 a 40 mmhg. Valores más altos indican hipercapnia, y valores más bajos hipocapnia. Hipercapnia es frecuentemente el resultado de hipoventilación, pero puede ocurrir en pacientes sometidos a anestesia, uso de un circuito de anestesia con un gran espacio muerto, o cuando las maquinas de anestesia poseen una reducida unidad de soda, aumenta la PaCO2. Hipocapnia es invariablemente el resultado de hiperventilación. Oxigeno La PO2 es usualmente determinada en la sangre arterial, pero es solamente una medida del O2 disuelto en el plasma y no de la cantidad total presente en la sangre. PaO2 es un reflejo de la función de intercambio gaseoso pulmonar, y el rango normal es 90-100 mmhg. Cuando baja de este rango se produce hipoxemia y puede bajar hasta 60 mmhg o menos, la hipoxemia severa es un fuerte estimulante respiratorio. La PaO2 mayor de 100 mmhg produce Hiperoxia; como la Hb esta saturada un 97% cuando la PaO2 es 100 mmhg, la hiperoxia tiene un pequeño efecto sobre la saturación de la Hb. Hiperoxia nunca ocurre como un estado natural en una enfermedad, pero es algunas veces el resultado de la administración de una mezcla de gas anestésico rico en O2. Algunas causas conocidas de hipoxemia son: baja concentración de O2 en el aire inspirado, hipoventilación, alteración en la difusión de gases, alteración en la relación ventilación perfusión y shunt vascular pulmonar. RESPUESTA RENAL. La producción de ácido fijo en el organismo es consecuencia principalmente del catabolismo proteico, con una pequeña contribución de la degradación de fosfolípidos y ácidos nucleicos. El H+ es amortiguado inicialmente por los sistemas buffer intra y extracelular, pero el la celula tubular renal genera H+ y los secreta hacia la orina. La excreción renal de hidrógeno se hace por los mecanismo de: reabsorción de bicarbonato, titulación de fosfatos y excreción de amonio. 3
INSTITUTO DE FARMACOLOGIA Prof. Marcos Moreira Espinoza 4 Reabsorción de Bicarbonato: Este mecanismo se realiza en el túbulo contorneado proximal, a partir del NaHCO3 filtrado por el glomerulo, el Na+ filtrado es intercambiado por H+ que se combina con el HCO3-filtrado en el lumen tubular formando H2CO3 el cual se disocia en CO2 y H2O. El CO2 rápidamente difunde hacia la célula tubular, donde puede unirse a H2O formando H2CO3 bajo influencia de anhidrasa carbónica. La disociación del H2CO3 de H+ y HCO3; el H+ se intercambia por Na+ y el bicarbonato se mueve hacia el plasma, este HCO3- no es el inicialmente filtrado. El CO2 que difunde desde el filtrado al plasma es eliminado por el pulmón. TUBULO RENAL CELULA TUBULAR PLASMA HCO3- + Na+- Na+ Na+ H+ H+ + HCO3- HCO3- H2CO3 H2O +CO2 H2CO3 CO2 + H2O CO2 CO2 Titulación de Fosfato: Este mecanismo se basa en la cantidad de Na2HPO4 filtrado el cual se disocia a Na+ y NaHPO4-. El Na+ se intercambia por H+ producido por la célula tubular a partir de la ionización de H2CO3 que fue formado de la unión de CO2 y H2O. El H+ es eliminado en el NaH2PO4. Excreción del amonio: Este mecanismo depende de la generación de amoniaco por el metabolismo de la célula tubular, a partir de glutamina y otros amino ácidos. El NH3 difunde rápidamente al lumen tubular donde se une al H+ para formar NH4+ que es no difusible. Los mecanismos del fosfato y del amonio regeneran HCO3- y determinan la acidez neta de la orina en que una gran cantidad de H+ puede ser concentrado en la orina sin disminuir el ph. En acidosis, cuando aumenta la [H+] estos mecanismos renales pueden responder eliminando más ácidos en la orina, pero pueden demorar entre 4 a 5 días en alcanzar su máxima efectividad en el caso de amonio. Algunos factores pueden influenciar la actividad de estos mecanismos renales. Si disminuye la reabsorción de Na+ disminuye la excreción de H+ en la orina y predispone a la acidosis; ésto puede ocurrir si hay expansión del LEC, debido a que en estos casos la reabsorción de Na+ está disminuída. La secreción de H+ también disminuye cuando se inhibe la anhidrasa carbónica por drogas como la acetozolamida. En cambio, cuando se aumenta la reabsorción de Na+, ej. cuando aumenta aldosterona, cantidades importantes de H+ y K+ pueden perderse por la orina, y al mismo tiempo se aumenta la reabsorción de HCO3-. En alcalosis, cuando la [HCO3-]p excede los 28 mmoles/litro, el HCO3- filtrado aumenta y el intercambio de Na+ por H+ es reducido y se elimina HCO3- por la orina. Medición del estado acido-base Se realiza usando un equipo analizador de gases sanguíneos, se utiliza una muestra de sangre arterial heparinizada y obtenida y mantenida en condiciones anaerobicas, esta muestra puede mantenerse congelada, el equipo permite medir ph, PCO2 y PO2. Interpretación de las alteraciones ácido-base Es importante que los resultados de los gases sanguíneos sean interpretados con el conocimiento de la historia y detalles del examen clínico del paciente. 4
INSTITUTO DE FARMACOLOGIA Prof. Marcos Moreira Espinoza 5 Los resultados de los gases sanguíneos pueden ser interpretados de la siguinte manera: el ph plasmático indica si el pacientel está con acidosis o alcalosis. La PCO2 es el componente respiratorio, depende de una adecuada función ventilatoria y está relacionada con la tasa metabólica. FISIOPATOLOGIA DE LAS ALTERACIONES ACIDO-BASE. Acidosis Respiratoria Se presenta cuando el pulmón no es capaz de eliminar el CO2 a una tasa suficientemente rápida, y esto es causado por una hopoventilación. Condiciones precipitante de acidosis respiratoria: - Depresión centro respiratorio bulbar (CRB): Ej.anestesia, sedantes, traumas SNC, aumento de la presión del LCR. - Disminución de la función pulmonar: obstrucción de las vias aéreas, neumonía, edema pulmonar, neumotorax, hemotorax, hidrotorax, atelectasia, distensión abdominal, inadecuada mecánica de ventilación. Bajo estas condiciones la PCO2 aumenta y como es un gas fácilmente difusible ingresa a los eritrocitos, donde la anhidrasa carbónica cataliza la formación de H2CO3 que se ioniza en H+ y HCO3-. El HCO3-abandona el eritrocito en intercambio por Cl-, proceso conocido como desviación del cloruro, y el H+ es amortiguado por la Hb. En otras células el H+ formado en el LEC puede ingresar a las células en intercambio por K+, aumentando la [K+]p hipercalemia o hiperpotasemia. De acuerdo a la ley de acción de masas cuando se ioniza el H2CO3 produce H+ y HCO3 en forma proporcional hasta un límite de alrededor de 32 mmoles/l [HCO3-]p cuando la PCO2 aumenta hasta aprox. 80 mmhg. Sobre este límite por cada 10 mmhg que aumente la PCO2 la [HCO3-]p podría aumentar 1 mmol/l en acidosis respiratoria aguda, y 3-4 mmoles/l en enfermedad crónica. El riñon responde a la acidosis respiratoria con la excreción de H+ y reabsorción y regeneración de HCO3-. Acidosis Metabólica: Se produce cuando el riñón es incapaz de eliminar el H+ generado por la actividad metabólica o también cuando hay una perdida excesiva de HCO3-corporal. Causas comunes de acidosis metabolica: a) disminución de la excreción renal de H+: - insuficiencia renal - inhibición de la anhidrasa carbónica b) pérdida del HCO3- corporal: - diarrea - daño del túbulo proximal del riñon c) aumento en la producción de H+: - cetoacidosis diabética - acidosis láctica - intoxicación (etilen glicol, salicilatos, metanol). Durante la Acidosis metabólica la mayor cantidad de H+ son amortiguados por buffer intracelular y extracelular. El H+ ingresa a la célula en intercambio por K+ predisponiendo a una hipercalemia, esta tendencia no se da en pacientes que presentan enfermedades que cursan con una gran pérdida de K+ como son diarreas severas y necrosis tubular aguda del riñón. Si la alteración es prolongada, algunos H+ pueden intercambiarse con Ca++ de los huesos para amortiguarse. El ph plasmático disminuye y la PCO2 aumenta, los quimio-receptores estimulan un incremento compensatorio de la ventilación pulmonar. La hiperventilación es un signo usado para el diagnóstico. Esta respuesta respiratoria es iniciada rápidamente y puede ser máxima en algunas horas, cuando la compensación respiratoria es máxima. Si el riñón está sano, los mecanismos renales ajustan al máximo la conservación de HCO3- y la excreción de H+, acidificando la orina. Daño renal extensivo puede limitar la eficacia de la respuesta renal, pero el ph de la orina puede ser menor que 6 en desórdenes como cetoacidosis diabética. 5
INSTITUTO DE FARMACOLOGIA Prof. Marcos Moreira Espinoza 6 La terapeutica de la acidosis metabólica esta basada en la rápida remoción, si es posible, de la causa básica, la corrección de los desbalances del volumen y de la concentración de los electrolitos del LEC y la mantención de una adecuada función renal. Si todo esto se realiza los mecanismos normales del organismo pueden corregir la acidosis. Sin embargo, si la causa básica de la acidosis es díficil de remover y la acidosis es severa, la administración de solución de bicarbonato es recomendada. Esto debe hacerse cautelosamente, pués la administración excesivamente rápida puede producir serios problemas. Los precursores del bicarbonato, como son lactato, acetato, gluconato, o citrato pueden ser usados en algunas circunstancias, pero también ellos tienen sus inconvenientes; lactato por ej: requiere metabolismo hepático para ser convertido y es contraindicado en pacientes con enfermedad hepática. Alcalosis respiratoria Es el resultado de hiperventilación y la PCO2 es anormalmente baja. Algunas de las causas precipitantes comunes son: Hiperventilación por dolor, excitación y enfermedad del SNC: meningitis, encefalitis y hemorragia. Además de presión de ventilación muy positiva, hipoxia arterial severa (enfermedad respiratoria severa y anemia), hipertermia y fiebre. La excesiva eliminación de CO2 disminuye la concentración de H+ y de HCO3- como lo muestra la siguiente ecuación: H+ + HCO3- ===== H2CO3 ==== CO2 + H2O El desplazamiento hacia la derecha de esta reacción produce la liberación de H+ por los buffer intracelulares en intercambio por K+, lo cual produce tendencia a Hipocalemia, que es exacerbada por la respuesta renal que retiene H+ e elimina K+. En adición los mecanismos renales promueven la eliminación de HCO3- y la retención de cloro. La alcalosis respiratoria es severa cuando la PCO2 disminuye a alrededor de 20 mmhg y ph aumenta a alrededor de 7.6. En este punto algunos mecanismos entran en juego tales como: a) vasocontricción periférica, b) disminuye la habilidad de la hemoglobina de liberar O2. c) se estimula la producción de ácido láctico por los eritrocitos via la enzima fosfofructoquinasa. En alcalosis respiratoria aguda la [HCO3-]p disminuye en aprox. 1 a 3 mmoles/l por cada 10 mmhg que disminuye la PCO2, en alcalosis respiratoria crónica la reducción de la [HCO3-]p es aprox. 5 mmoles/l. Alcalosis Metabólica Puede ser el resultado de excesiva pérdida de H+ o un desvío de H+ desde el LEC al LIC, o excesiva infusión de solución alcalinizante como es NaHCO3. Causas de alcalosis metabólica: vómito, terapia con diureticos y obstrucción pilorica o duodenal. Consideraciones fisiopatológicas de la alcalosis metabólica. La relación entre la excreción renal de H+ y regeneración de HCO3- es muy importante, pero también es importante en este punto la secreción gástrica de H+ que también genera HCO3- que entra al plasma. Normalmente los H+ secretados en el lumen gástrico son recuperados en el intestino delgado, pero podrían ser perdidos por vómito o secuestro gástrico y ocurre alcalosis. Ademas, el vómito severo puede causar hipovolemia, y esto puede producir la reabsorción de Na+, excreción de H+ (aciduria paradojal) y regeneración de HCO3-. Esto puede exacerbar la alcalosis inducida por el vómito. Hipocalemia predispone a alcalosis metabólica por la salida de K+ y el ingreso de H+ a la célula. Es por esta via que el hiperaldosteronismo produce alcalosis metabólica. 6
INSTITUTO DE FARMACOLOGIA Prof. Marcos Moreira Espinoza 7 La respuesta respiratoria a la alcalosis metabólica es hipoventilación. La ventilación alveolar es reducida y la PCO2 aumenta entre 0.5 a 1.0 mmhg por cada 1 mmol/l que aumenta la [HCO3-]p. La hipoventilación disminuye la PO2, lo que limita la respuesta respiratoria. La respuesta renal es excretar una orina alcalina. En ocasiones, sin embargo, hay una aciduria paradojal, cuando en el túbulo contorneado distal el Na+ es intercambiado por H+ más que por K+ y el ph de la orina se mantiene ácido. Los principios terapéuticos involucrados en el tratamiento de una alcalosis metabólica son la corrección del volumen, y los déficit de Na+, Cl+ y K+. La restitución de Na+ y Cl+ sin K+, puede exacerbar el problema en presencia de hipocalemia severa, por posterior promoción del intercambio renal de Na+ por H+ y ademas de la regeneración de HCO3-. La restitución del K+ es particularmente importante en el hiperaldosteronismo. Si los mecanismos regulatorios no son capaces de corregir el problema, se puede infundir soluciones acidificantes, pero su administración debe ser cuidadosamente monitoreada. Soluciones isotónicas de cloruro de arginina y lisina, cloruro de amonio y ácido clorhídrico pueden ser infundidos. Todos los compuestos con la excepción de ácido clorhídrico requieren inicialmente metabolismo hepático y están contraindicado cuando existe una alteración hepática o renal. Efecto de la alteración del equilibrio ácido base sobre otros organos. Junto con la estimulación de la función respiratoria y renal para tratar de corregir la alteración del equilibrio ácido base, la función de otros sistemas orgánicos incluyendo al sistema nervioso y cardiovascular son alterados por la alteracion ácido base. Un aumento o disminución de los niveles de CO2 y un aumento de la [H+] tienen efecto narcotizante sobre el cerebro. Consecuentemente pacientes con estos cambios pueden parecer deprimidos. El aumento de los niveles de CO2 y de la [H+] tienen diferentes efectos sobre el sistema cardiovascular. Cuando los cambios son pequeños, la función circulatoria es usualmente mantenida a través de la estimulación del sistema simpático adrenal. Esta respuesta prevalece sobre la acción depresiva directa de CO2 e H+ sobre miocardio y vasos. Si la acidosis es severa se produce marcada depresión del miocardio y vasodilatación periférica, lo cual reduce drásticamente la eficiencia del sistema circulatorio. Alcalosis respiratoria y metabólica tienen un efecto estimulatorio moderado sobre el miocardio. Acidosis y alcalosis metabólica severa pueden inducir arritmias cardíacas severas. El ph, influye en la K de ionización de los fármacos y en la unión a proteinas plasmáticas. Las formas no ionizadas difunden facilmente a través de la membrana celular. APUNTES FISIOPATOLOGIA: FARM 212 7