Efecto de la inhibición de los receptores dopaminérgicos D2 centrales en la atenuación ventilatoria durante la exposición prolongada a la hipoxia

Transcripción

1 Efecto de la inhibición de los receptores dopaminérgicos D2 centrales en la atenuación ventilatoria durante la exposición prolongada a la hipoxia José Luis Macarlupú, Rosa Cardenas, Francisco Villafuerte, Fabiola León-Velarde HAPPOM 2007 Laboratorio de Fisiología a Comparada (ex Laboratorio de Transporte de Oxigeno) Instituto de Investigaciones de Altura. Departamento de Ciencias Biológicas y Fisiológicas. Universidad Peruana Cayetano Heredia. Programa ALFA-2007 Lima-Per Perú

2 Ventilación

3 Sistema Respiratorio y Equilibrio Acido-Base Carbonic Anhydrase CO + H O H CO H + HCO Ecuación de Henderson-Hasselbach: ph HCO3 = log [ ] ( 003. ) P CO Cambios en la PCO 2 causan cambios en [H + ] por acción de masas. Aumenta PCO 2 acidosis respiratoria Disminuye PCO 2 alkalosis respiratoria. 2

4 La acción inmediata de la hipoxia de altura : La estimulación de los quimioreceptores carotídeos con dos consecuencias... - hiperventilación - activación del sistema adrenérgico

5 Depresión Ventilatoria Hipóxica (DVH) Es la disminución de la respuesta ventilatoria a la hipoxia cuando ésta se prolonga de 5 30 min..

6 Aclimatación ventilatoria a la hipoxia Se piensa que la modulación de las vías dopaminérgicas contribuye a los cambios ventilatorios observados durante la AVH. La activación dopaminérgica en los D2-R causa la inhibición de la descarga de los CC así como también una disminución en la ventilación. La hipoxia estimula la liberación de dopamina (DA) en las células de tipo I en los CC pero a la vez causa una disminución en la abundancia del ARNm de los D2-R permitiendo de este modo el aumento progresivo de la ventilación durante la AVH.

7 Atenuación de la RVH También se observa en pacientes con enfermedades respiratorias crónicas. En humanos es una respuesta adquirida, pero?con un componente genético? Posibles mecanismos: La hipoxia induce cambios en los CC (Weil, 1986) cambia la sensibilidad al O 2 de los CC la sensibilidad del SNC a los estímulos de los CC (Powell, 1998) Aumenta la inhibición dopaminérgica en los CC (Weil, 1986)

8 Se conoce que después de 8 días de exposición a hipoxia la abundancia del ARNm de D2-R aumenta y en conjunto con el incremento en la concentración de DA la inhibición de la descarga de los CC es reestablecida. Estudios han mostrado que humanos y animales expuestos crónicamente a la hipoxia presentan hipertrofia e hiperplasia de la células del tipo I en los CC con una producción incrementada de DA en dichas células. A diferencia del rol inhibitorio de la DA en los CC, en el SNC la DA juega un rol excitatorio. En el SNC, la activación de los receptores D2-R estimula la ventilación en condiciones normoxicas actuando principalmente sobre la frecuencia respiratoria y facilita la transducción de los incrementos en el impulso quimioaferente de los CC durante la RVH.

9 La hipoxia incrementa [DA] en el núcleo tracto solitario caudal, la principal región de sinapsis para la fibras aferentes de los CC, y se ha postulado que la hipoxia crónica incrementa el efecto facilitatorio de los D2-R en la sensibilidad del SNC en la RVH contribuyendo a la AVH (Powell F y col. 2000) La facilitación mediada por los D2-R en el SNC podría mantener los niveles ventilatorios en hipoxia a pesar de la inhibición dopaminérgica de los CC. Sin embargo, una vez que la atenuación ventilatoria esta claramente establecida, poco se conoce acerca del rol de los mecanismos periféricos y centrales durante la hipoxia crónica.

10 Un artículo publicado en Respiration Physiology and neurobiology: Gamboa J, Macarlupú JL, Rivera M, Monge-C, León Velarde. Effect of domperidone on ventilation and polycytemia after 5 weeks of chronic hypoxia in rats. Respiratory Physiology and Neurobiology 135 (2003) 1-8 Se observo el efecto de la domperidona sobre la atenuación ventilatoria que ocurre luego de la exposición n prolongada a la hipoxia (35 días) d

11 Resultados: Effect of domperidone on ventilation and polycytemia after 5 weeks of chronic hypoxia in rats. Gamboa J et al. Resp Physiol and Neurobiology, 2003

12 Objetivo Principal: Objetivos Determinar el rol de los receptores dopaminérgicos D2 del SNC en la atenuación ventilatoria durante la exposición prolongada a la hipoxia. Estudiar el efecto diferencial de la domperidona y el haloperidol, dos antagonistas dopaminérgicos con acción periférica y periférica/central respectivamente [8, 9, 12, 24].

13 Materiales y Métodos El presente estudio se realizó en el Laboratorio de Fisiología Comparada (Ex Laboratorio de Transporte de Oxigeno), Universidad Peruana Cayetano Heredia Animales Grupo control: Seis ratas adultas machos (cepa Holzman) de diez a doce semanas de edad, expuestas a hipoxia crónica intermitente en cámara hipobárica * Grupo experimental: 1. Grupo Domperidona: Seis ratas adultas machos (cepa Holzman) de diez a doce semanas de edad, expuestas a hipoxia crónica en cámara hipobárica * 2.Grupo Haloperidol: Seis ratas adultas machos (cepa Holzman) de diez a doce semanas de edad, expuestas a hipoxia crónica en cámara hipobárica * * Condiciones hipóxicas: (PB= 433 Torr; PIO2= 90.9 Torr)

14 Laboratorio de Transporte de Oxigeno

15 Cámara Hipobárica

16 Materiales y Métodos Medidas ventilatorias Pletismografía La medida de la ventilación fue realizada con una modificación de la técnica pletismógrafica descrita por Droubaugh y Fenn. Se utilizó una cámara pletismográfica (vol = 3000 ml ) La temperatura de la cámara fue mantenida entre 22 y 25 C. Las lecturas fueron realizadas después de 30 minutos de expuesto cada animal a la cámara pletismografica, y dependiendo cada nivel de hipoxia.

17 Cámara Pletismográfica

18 Materiales y Métodos La cámara se transformó en un pletismografo y se registrarón las modificaciones de la presión en un registrador por un tiempo de 15 a 20 segundos. El volumen tidal ( Vt ) se calculó con la ecuación de Droubaugh y Fenn VT = P/P K. V K * [ T A (P B -P C ) / [T A (P B -P C ) - T C ( P B -P A + P )] ]

19 Materiales y Métodos La medida de la ventilación fue calculada con la fórmula VE = Vt. Fr La medida de la ventilación se realizó en condiciones de normoxia (FIO 2 =0.21 ) y en Hipoxia ( FIO 2 = 0.11 y 0.8 ) Después de la medida de la ventilación se realizó la medida de la Hb y Hto.

20 Pletismografía en ratas

21 Registros de VE en ratas

22 Registros de VE en ratas

23 Registros de VE en ratas

24 Resultados: Hemoglobina (g/dl) Hx Control Hx Domperidona Hx Haloperidol Hemoglobina (g/dl) * * días

25 Resultados HX CONTROL HX DOMPERIDONA 14d Ventiación (l/min/kg) VE 11%O2 1min 5min 10min 15min 20min 25min 30min Tiempo hipoxia (min)

26 Resultados HX CONTROL HX DOMPERIDONA 21d Ventilación (l/min/kg) VE 11%O2 1min 5min 10min 15min 20min 25min 30min Tiempo hipoxia (min)

27 Resultados HX CONTROL HX HALOPERIDOL 21d Ventilación (l/min/kg) VE 11%O2 1min 5min 10min 15min 20min 25min 30min Tiempo hipoxia (min)

28 Resultados HX DOMPERIDONA 21d HX HALOPERIDOL 21d Ventilación (l/min/kg) VE 11%O2 1min 5min 10min 15min 20min 25min 30min Tiempo hipoxia (min)

29 Resultados HX CONTROL HX DOMPERIDONA 21d HX HALOPERIDOL 21d Ventilación (l/min/kg) VE 11%O2 1min 5min 10min 15min 20min 25min 30min Tiempo hipoxia (min)

30 Resultados: Frecuencia Respiratoria HX CONTROL HX DOMPERIDONA 21d HX HALOPERIDOL 21d Frecuencia respiratoria FR 21%O2 FR hx8%o2 1min FR hx8%o2 5min FR hx8%o2 10min FR hx8%o2 15min FR hx8%o2 20min FR hx8%o2 25min FR hx8%o2 30min Tiempo hipoxia (min)

31 Resultados: Frecuencia Respiratoria HX DOMPERIDONA 21d HX HALOPERIDOL 21d Frecuencia respiratoria FR 21%O2 FR hx8%o2 1min FR hx8%o2 5min FR hx8%o2 10min FR hx8%o2 15min FR hx8%o2 20min FR hx8%o2 25min FR hx8%o2 30min Tiempo hipoxia (min)

32 Futuros Estudios Estudiar el tratamiento crónico de estas drogas y su efecto en el sistema cardiovascular y otros. Estudiar otros tipos de dosis.

33 Agradecimientos HAPPOM - ALFA Program. Fondo Concursable. Universidad Peruana Cayetano Heredia Laboratorio de Transporte de Oxígeno, Instituto de Investigación de Altura, Universidad Peruana Cayetano Heredia, Lima, Perú Sandra Yucra

34 Gracias