urol.colomb. Vol XXII, No. 1: pp. 11-17, 2013 Seguridad y eficacia del bloqueo androgénico intermitente en el manejo del cáncer de próstata Artículo Original Danilo Citarella Otero 1, William Quiroga Matamoros 2, Jaime Andrés Cajigas Plata 3, Wilmer Alberto Agresott Guerra 4 y Andrea Estrada Guerrero 5 M.D., Especialista en Urología, docente Universidad Militar Nueva Granada, Hospital Militar Central. citarelladan@hotmail.com 1 M.D., Especialista en Urología, Jefe del Servicio Urología Hospital Militar Central, docente Universidad Militar Nueva Granada. wquiroga4@hotmail.com 2 M.D., Especialista en Urología, Clínica de Marly. jacajigas@hotmail.com 3 M.D., Especialista en Urología, Egresado Universidad Militar Nueva Granada, Hospital Militar Central. pwime@hotmail.com 4 M.D., Residente III nivel Urología, Universidad Militar Nueva Granada, Hospital Militar Central. andrestra07@gmail.com 5 Diseño del estudio: observacional analítico Nivel de evidencia: IIB Los autores declaran que no tienen conflictos de interés Resumen Objetivo: Establecer el impacto del bloqueo hormonal androgénico intermitente (BAI) con relación a sus síntomas, seguridad y eficacia en pacientes con cáncer de próstata metastásico o en recaída bioquímica posterior a tratamiento con intención curativa, en comparación con el bloqueo androgénico continuo (BAC). Materiales y métodos: En un estudio retrospectivo analítico se revisaron 188 historias clínicas de pacientes con diagnóstico de cáncer de próstata, desde 1992 hasta 2011, estableciendo las características de la población sometida a BAI o BAC. En cada grupo se realizó el control oncológico teniendo en cuenta valores del Antígeno Prostático Sérico (PSA), evaluación gammagráfica, progresión a hormono-resistencia y efectos secundarios. Resultados: Se encontró un 74% de los pacientes en manejo con BAI y un 26,08% con BAC. El promedio de edad total de la población fue de 73 años. Los valores PSA iniciales fueron de 58,18 con una desviación estándar de 218,11. Los eventos secundarios que con mayor frecuencia se asociaron con BAI fueron obesidad, oleadas de calor y disminución de la libido. La correlación con eventos secundarios asociados con BAC y BAI en el grupo de pacientes mostró 68% y 13%, respectivamente. Se identificó hormono-resistencia con mayor frecuencia en el seguimiento a los pacientes sometidos a BAC (9% de la población) con un tiempo promedio de 36 meses. En el grupo de pacientes sometidos a BAI, el 6,5% de la población evolucionó a hormono-resistencia con un periodo promedio de 36 meses, sin diferencia significativa con respecto al grupo de BAC (p: 0,345 mediante prueba de Kruskal-Wallis). Conclusiones: El BAI es una opción terapéutica segura y eficaz en pacientes con cáncer de próstata avanzado, tanto en recaída bioquímica como en casos de metástasis, cuando se compara con el BAC; requiere control periódico de PSA y gammagrafía ósea, y ofrece buenos resultados en términos de calidad de vida, disminuyendo la frecuencia de síntomas asociados durante los periodos off de tratamiento. Recibido: 5 de julio de 2011. Aceptado: 18 de abril de 2013. 11
Citarella D., Quiroga W., Cajigas J., Agresott W., Estrada A. Palabras clave: Adenocarcinoma de próstata, bloqueo androgénico intermitente, bloqueo androgénico continuo. Safety and efficacy of intermittent androgen blockade in the treatment of prostate cancer Abstract Purpose: To establish the impact of intermittent androgen deprivation in terms of symptoms, safety and efficacy in patients with metastatic prostate cancer or biochemical relapse after curative treatment compared with continuous androgen deprivation. Materials and methods: A retrospective analytical study were performed, reviewing medical records of 188 patients diagnosed with prostate cancer, from 1992 until 2011, establishing the characteristics of the population with prostate cancer undergoing intermittent androgen deprivation (IAD) or continous androgen deprivation (CAD). Oncological control with PSA levels and bone scans was analyzed for each group. Progression to hormone resistance and side effects were recorded. Results: 74% were managed with IAD, and 26.08% with CAD. The average age of the total population was 73 years. The initial PSA values were 58.18 with a standard deviation of 218.11. Secondary events that occurred more frequently associated with hormonal therapy were: obesity, hot flashes and decreased libido. As for the correlation between secondary events associated with the group of patients with continued hormone blockade and intermittent hormonal blockade, these were presented in 68% and 13% respectively. The hormone resistance was identified more frequently in the follow-up of patients undergoing CAD in 9% of the population, with a median time of 36 months. In the group of intermittent androgen blockade only 6.5% of the patients evolved to hormone resistance with an average period of 36 months, no significant difference with respect to continuous blocking group (p: 0.345 Test of Kruskal-Wallis). Conclusions: The IAD is a safe and effective therapeutic option for patients with advanced prostate cancer in PSA relapse and metastatic when compared with CAD, requires periodic monitoring of PSA and bone scan, and provides good results in terms of quality of life, decreasing the frequency of symptoms associated during off treatment periods. Keywords: Prostate cancer, intermittent androgen deprivation, continuous androgen deprivation. 12 Sociedad Colombiana de Urología INTRODUCCIÓN Los andrógenos juegan un papel fundamental en el desarrollo y progresión del cáncer de próstata. La testosterona producida en el testículo es convertida a dihidrotestosterona en las células tumorales; su unión al receptor nuclear de andrógenos desencadena una respuesta androgénica responsable de la proliferación de las células tumorales. La deprivación de testosterona utiliza análogos de el factor de liberación de la hormona luteínica LH-RH o castración quirúrgica induciendo apoptosis celular, lo que resulta en un tratamiento clínicamente efectivo para el cáncer de próstata (1, 3). Sin embargo, la dehidroepiandrosterona (DHEA) y la androstenediona, producidas por la glándula suprarrenal, suelen ser convertidas en testosterona y dihidrotestosterona DHT, siendo este el origen del 5% de la producción androgénica, lo cual es suficiente para estimular la progresión tumoral. De esta forma, se ha demostrado la persistencia del 25% de los niveles de testosterona posterior a castración; este fenómeno ha llevado a la utilización de agentes anti-andrógenos no esteroideos de acción periférica que, sumados a los agentes de acción central, constituyen el bloqueo hormonal completo (1, 3). El papel del bloqueo androgénico en el manejo de cáncer de próstata metastásico ha sido bien establecido desde la descripción de la teoría de silogismo biológico formulada por Huggings y Hodges en 1941 (2). Alrededor del 85% de los pacientes responden de manera temprana al bloqueo hormonal, y de estos, algunos desarrollan resistencia a la castración con tasas de sobrevida de 18 meses en promedio para esta etapa de la enfermedad (1). Se ha documentado un nú-
Seguridad y eficacia del bloqueo androgénico intermitente en el manejo del cáncer de próstata mero importante de ventajas con el uso del bloqueo hormonal en estos pacientes, tales como mejoría de los síntomas obstructivos del tracto urinario bajo, aumento del apetito y del peso, mejoría del dolor óseo, disminución del riesgo de fracturas patológicas y del síndrome de compresión medular. Sin embargo, se aprecian efectos adversos como pérdida de la libido, oleadas de calor, fatiga, ginecomastia, alteración cognitiva, dislipidemia, resistencia a la insulina, obesidad, pérdida muscular, aumento del riesgo de enfermedad cardiovascular y osteoporosis, entre otras (4, 5, 7, 8). El bloqueo hormonal genera cambios en las células madre llevándolas a un fenotipo no sensible a los andrógenos; esta progresión a la independencia androgénica inicia con el tratamiento y por ello la interrupción de la deprivación androgénica favorece la restauración del potencial apoptótico y permite que las células tumorales conserven su sensibilidad en el momento de reiniciar el tratamiento (10). El Bloqueo Androgénico Intermitente (BAI) se constituye en alternativa al Bloqueo Androgénico Continuo (BAC) y un enfoque terapéutico con resultado oncológico equivalente, que mejora la calidad de vida disminuyendo los efectos adversos del bloqueo continuo y retrasando la progresión hacia enfermedad hormonorresistente (9, 10, 11). Los protocolos de BAI establecen dos ciclos, periodos en los cuales se administra la medicación (intermitencia on) y periodos en los cuales ésta se suspende (intermitencia off) con base en los valores de PSA y testosterona, y se administra hasta la aparición de hormorresistencia (9, 10, 11). Las series publicadas relacionadas con el BAI son difíciles de evaluar debido a su heterogeneidad en términos de criterios de inclusión. Es interesante que casi todos los estudios han mostrado tres hechos importantes: 1) que el BAI es, en términos de control oncológico, al menos similar al bloqueo androgénico continuo (BAC). 2) que aporta un beneficio indi vidual para el paciente en términos de recuperación de la testosterona, y 3) que el BAI es menos costoso que el BAC por razones obvias (9, 10, 11). La introducción del PSA como método de tamizaje ha llevado a un aumento importante en el diagnóstico de cáncer de próstata en pacientes jóvenes, con estadios más tempranos de la enfermedad;así mismo, ha generado un incremento en el número de tratamientos con intención curativa en estos pacientes. Debido a esto, las recaídas tardías de la enfermedad en pacientes con varios años de control bioquímico se presentan con frecuencia; estos pacientes se benefician de una terapia adyuvante debido a su edad y a la posibilidad de desarrollar las complicaciones propias del carcinoma avanzado de próstata y los convierten en candidatos a BAI. Otro escenario que amerita considerar la opción del tratamiento intermitente es la enfermedad localmente avanzada de alto riesgo que requiere terapia adyuvante y la enfermedad metastásica sin actividad metabólica (1, 4, 5). Al reconocerse que los andrógenos juegan un papel crucial en el desarrollo y progresión del cáncer de próstata, surgió el bloqueo hormonal continuo (farmacológico o quirúrgico) reportado por primera vez por Huggins y Hodges en 1941 (2) como parte del manejo de la enfermedad metastásica, disminuyendo dramáticamente la mortalidad por cáncer de próstata con buena respuesta en términos de control oncológico, aunque con algún impacto sobre la calidad de vida de los pacientes sometidos al tratamiento. Por su parte, el bloqueo hormonal intermitente representa una alternativa que ha mostrado tasas de efectividad similares a las encontradas con el bloqueo continuo, pero con mejor tolerancia al tratamiento (4, 5). Hasta el momento no existen parámetros estandarizados para determinar el tipo de pacientes candidatos a esta terapia y, en nuestro medio, no se han validado los resultados encontrados en la literatura mundial; por lo tanto, surge la necesidad de analizar los factores que interfieren en una respuesta adecuada a esta opción terapéutica. MATERIALES Y MÉTODOS Se realizó un estudio retrospectivo analítico sobre 188 historias clínicas de pacientes con diagnóstico de cáncer de próstata contenidas en 13
Citarella D., Quiroga W., Cajigas J., Agresott W., Estrada A. 14 Sociedad Colombiana de Urología los archivos del servicio de urología del Hospital Militar Central, el Dispensario médico Gilberto Echeverry Mejía del Ejercito Nacional de Colombia y el Dispensario médico de la Fuerza Aérea Colombiana, la Clínica Teletón y la Clínica Nueva (Bogotá, Colombia), desde el año 1992 hasta el año 2011. Se incluyeron pacientes con cáncer de próstata metastásico sin evidencia de actividad metabólica, y/o recaída bioquímica posterior a tratamiento con intención curativa en manejo con bloqueo hormonal intermitente o continuo. Fueron excluidas aquellas historias de pacientes con estadios hormono-refractarios, hormono-independientes o con progresión bioquímica a pesar de bloqueo androgénico completo (BAC) o en quienes se documentaba actividad metabólica de metástasis óseas por gammagrafía. Se construyó una base de datos de seguimiento que contenía las siguientes variables: edad, fecha de diagnóstico, tratamiento inicial con intención curativa, estadio tumoral, grado de diferenciación tumoral según la escala de Gleason, valor del antígeno sérico prostático (PSA) inicial, tipo de bloqueo, motivo y duración del mismo con registro de la duración de los periodos ON y OFF para los pacientes con BAI, beneficio clínico por disminución en los valores de PSA o mejoría de metástasis óseas documentadas mediante gammagrafía, presencia de síntomas manifestados por los pacientes y tiempo de progresión hasta hormono-resistencia para cada grupo. Se realizó un análisis estadístico de tipo descriptivo para las variables independientes de carácter ordinal del cual se obtuvieron medidas de tendencia central, como medias, medianas y sus correspondientes desviaciones estándar; además se describieron todas las variables cualitativas y cuantitativas en tablas de frecuencia. Se aplicó el test de Kolmogorov-Smirnov a la variable edad con el fin de conocer la normalidad. Las variables de características nominales dicotómicas se sometieron a prueba de Chi cuadrado y razón de verosimilitud, IC 95%. Se tomó como valor de significancia 0,05. Todos los análisis estadísticos se generaron por medio del software Epi Info TM versión 3.5. RESULTADOS En la población estudiada de 188 pacientes, en el 74% (139 pacientes) se encontró que habían sido sometidos a manejo con bloqueo androgénico intermitente (BAI) y el 26% (48 pacientes) en bloqueo androgénico continuo (BAC). El promedio de edad de la población fue de 73 años con un mínimo de 51 años y un máximo de 88 años. Dentro de los hallazgos clínicos, el valor promedio inicial de PSA se encuentró en 58,18 ng/ml con una desviación estándar de 218,11. Entre los pacientes que recibieron tratamiento inicial con intención curativa y que presentaron recaída posterior, 19 recibieron tratamiento con radioterapia, 64 fueron manejados con prostatectomía radical y la población restante recibió manejo con bloqueo hormonal con análogos de LH-RH desde el momento del diagnóstico. El tiempo promedio de inducción con terapia hormonal para obtener valores de PSA menores de 4 ng/ml antes del inicio de los periodos de intermitencia fue de 8 meses y entre más bajos fueron los valores de PSA posteriores a la inducción, se constató que los periodos en fase off fueron más prolongados (p <0,003). Dentro del período de observación para el grupo en BAI, los tiempos de intermitencia off y on fueron en promedio de 7,8 meses con períodos mínimos de 4 meses y máximos de 12, reiniciando las fases de bloqueo on con valores de PSA superiores a 4 ng/ml. En cuanto al control oncológico, el grupo manejado con bloqueo intermitente presentó disminución de los niveles de PSA en 59% de los casos (83 pacientes), 33,8% (47 pacientes) mostró disminución significativa en los niveles de PSA y control de enfermedad metastásica de acuerdo a los hallazgos derivados de las gammagrafías óseas de control. El 7,1% (10 pacientes) de los pacientes presentaron progresión gammagráfica y bioquímica durante el período de estudio. En el grupo manejado con bloqueo continuo, el 39% (19 pacientes) presentó disminución en los niveles de PSA, 39% (19 pacientes) mostró disminución en los niveles de PSA y
Seguridad y eficacia del bloqueo androgénico intermitente en el manejo del cáncer de próstata control gammagráfico y 18% (9 pacientes), progresión gammagráfica y bioquímica durante el período de observación. No se encontró diferencia estadísticamente significativa en cuanto a la disminución y control gammagráfico de la enfermedad al comparar BAC y BAI (p= 0,82); sin embargo, en cuanto a la progresión de la enfermedad, la diferencia fue significativa entre ambos grupos (p= 0,001) (tabla 1). Se identificó hormono-resistencia con mayor frecuencia durante el seguimiento de los pacientes sometidos a BAC (7 individuos) con un tiempo promedio de 36 meses, un mínimo de 8 y un máximo de 60. En el grupo de BAI, 12 de 139 pacientes evolucionaron a hormonoresistencia con un periodo promedio de 36 meses luego del inicio del bloqueo hormonal, con un mínino de 8 meses y un máximo de 36 (p= 0,345 en la prueba de Kruskal-Wallis). Tabla 1. Control oncológico en términos de disminución en los niveles de PSA y lesiones gammagráficas en pacientes manejados con BAI y BAC Control oncológico Bloqueo androgénico intermitente (BAI) Bloqueo androgénico continuo (BAC) p Disminución en los niveles de PSA 59% ( 83 pacientes ) 39% (19 pacientes) 0,82 Disminución en los niveles de PSA y mejoría de lesiones gammagráficas Progresión gammagráfica y bioquímica 33,8% (47 pacientes) 39% (19 pacientes) 0,82 7,1% (10 pacientes) 18% (9 pacientes) 0,001 Así mismo, se registró la presencia de síntomas manifestados por los pacientes para cada grupo (BAC y BAI), encontrándolos presentes en 32 pacientes (66%) de los manejados con BAC y en 24 pacientes (17%) del grupo manejado con BAI, disminuyendo de forma significativa durante la fase off de tratamiento. A continuación se expone el porcentaje de la presencia de síntomas secundarios identificados en los pacientes que fueron sometidos a Bloqueo continuo e intermitente, encontrando entre la manifestación más frecuente la disminución de la libido, las oleadas de calor y la fatiga (tabla 2). 15 Tabla 2. Síntomas secundarios en pacientes con BAI y BAC Síntomas Bloqueo intermitente, n= 24 (17%) Bloqueo continuo, n=32 (66%) Disminución de la libido 3,28 % 4,26% Oleadas de calor 0,55% 27,66% Cefalea 0.00% 17,02% Disfunción eréctil 0.55% 8,51% Fatiga 0,55% 14,89% Ginecomastia 0,55% 6,38%
Citarella D., Quiroga W., Cajigas J., Agresott W., Estrada A. 16 Sociedad Colombiana de Urología DISCUSIÓN El objetivo del bloqueo androgénico intermitente (BAI) es mejorar la calidad de vida y reducir los costos asociados al tratamiento sin comprometer la eficacia terapéutica del mismo. Diferentes estudios fase 2 han demostrado la viabilidad del BAI en la enfermedad metastásica o en la recurrencia bioquímica, con una tasa de respuesta del PSA y mejoría de los síntomas similar al bloqueo completo. Uno de los trabajos más importantes (SWOG 9346) aleatorizó 1.134 hombres con cáncer de próstata estadio D2 sometidos a BAC o BAI tras siete meses de inducción de bloqueo y una reducción de PSA <4 ng/ml. La reducción del PSA a <0,2, <4 y >4 ng/ml fue identificada como un factor pronóstico significativo en relación con la supervivencia, siendo de 75, 44 y 13 meses respectivamente (12, 13). Se puede inferir que parece ser necesario un período mínimo de inducción de ocho meses con tratamiento continuo y una reducción del PSA menor a 4 ng/ml para que el protocolo tenga éxito. De esta manera, el tratamiento de aquellos pacientes con cáncer de próstata metastásico o en recaída bioquímica se beneficia del manejo con bloqueo hormonal intermitente con un adecuado control oncológico y disminución importante de los efectos segundarios, mejorando así la adherencia al tratamiento, los costos y la calidad de vida en estos pacientes. CONCLUSIONES El BAI es una opción terapéutica segura y eficaz, comparable con el BAC en términos de control oncológico en pacientes con estadios avanzados de cáncer de próstata, en recaída e incluso en estadios metastásicos cuando no se documenta actividad metabólica. Los pacientes candidatos a BAI deben recibir BAC entre 8 y 12 meses antes del inicio del BAI, hasta lograr estabilizar los niveles de PSA por debajo de 4 ng/ml, logrando periodos de tratamiento off que, durante el período de seguimiento, pueden llegar a 12 meses. Los pacientes manejados con BAI, requieren control periódico con PSA cada tres meses; aquellos con cáncer de próstata metastásico requieren gammagrafía ósea con el fin de confirmar inactividad metabólica para considerar el inicio de la fase off del tratamiento. Sin embargo, esta práctica no se encuentra estandarizada en las guías de manejo clínico internacionales. Los hallazgos de este estudio sugieren que la percepción subjetiva de los efectos secundarios al tratamiento se registra con menor frecuencia en los pacientes sometidos a BAI y que en algunos pacientes se retarda la progresión de la enfermedad a estados resistentes a la castración, hasta en 18 meses. Faltan estudios prospectivos, aleatorizados y multicéntricos que evalúen los índices de calidad de vida para validar la información presentada. Referencias 1. Wein AJ, Kavoussi LR, Novick AC. Partin, AW. Campbell-Walsh Urology. New York: Saunders, 9th edition; 2008. 2. Huggins C, Hodges CV. Studies on prostate cancer: the effect of castration, of strogen and of androgen injection on serum phosphatases in mestastatic carcinoma of the prostate. Cancer Res. 1941; 1:293-297. 3. Damiki N. Androgen and prostate cáncer: the role of primary androgen deprivation therapy in localized prostate cancer. JMH. 2008; 5(4):333-341. 4. Isbarn H, Boccon-Gibod L, Carroll PR, Montorsi F, Schulman C, Smith MR, Sternberg CN, Studer UE. Androgen deprivation therapy for the treatment of prostate cancer: Consider both benefits and risks. Eur Urol. 2009; 55(1):62-75. DOI: 10.1016/ j.eururo.2008.10.008. Epub 2008 Oct 14. 5. Soyupek F, Soyupek S, Perk H, Özorak, A. Androgen deprivation therapy for prostate cáncer: Effects on hand function. Urol Oncol: Seminars and Original Investigations. 2008; 26(2):141-146. 6. Heidenreich A. Current approach to androgen deprivation therapy in patients with advanced prostate cancer. Eur Urol Suppl. 2010; 9(2):776-781. 7. Saylor PJ, Smith MR. Metabolic complications of androgen deprivation therapy for prostate cancer. J Urol. 2009; 181: 1998-2008. 8. Mohile SG, Lacy M, Rodin M, Bylow K, Dale W, Meager MR, Stadler WM. Cognitive effects of androgen deprivation therapy in an older cohort of men with prostate cancer. Crit Rev Oncol Hematol. 2010; 75(2):152-159. 9. Salonen AJ, Viitanen J, Lundstedt S, Ala-Opas M, Taari K, Tammela TL; FinnProstate Group. Finnish multicenter study comparing intermittent to continuous androgen deprivation for advanced prostate
Seguridad y eficacia del bloqueo androgénico intermitente en el manejo del cáncer de próstata cancer: Interim analysis of prognostic markers affecting initial response to androgen deprivation. J Urol. 2008; 180: 915-920. 10. Abrahamsson PA. Potencial benefits of intermittent androgen suppression therapy in the treatment of prostate cáncer: A systematic review of literature. Eur Urol. 2010; 57(1):49-59. DOI: 10.1016/j.eururo.2009.07.049. Epub 2009 Aug 7. 11. Langenhuijsen JF, Badhauser D, Schaaf B, Kiemeney LA, Witjes JA, Mulders PF. Continuous vs. Intermittent androgen deprivation therapy for mestastasic prostate cancer. Urol Oncol: Seminars and Original Investigations. 2011; In Press; available OnLine May 10 2011. 12. Hussain M, Tangen CM, Higano C, et al. Absolute prostatespecific antigen value after androgen deprivation is a strong independent predictor of survival in new metastatic prostate cancer data from Southwest Oncology Group Trial 9346 (INT 0162). J Clin Oncol. 2006; 24:3984-3990. 13. Maul JW,Wu H, Sun L, et al. Early versus delayed hormonal therapy for prostate specific antigen only recurrence of prostate cancer after radical prostatectomy. J Urol. 2004; 171:1141-1147. 17