Complejos de Platino como agentes antitumorales El Platino es un metal de transición cuyos complejos se usan como antineoplásicos y se encuentran en estudio con el fin de mejorar su eficacia y disminuir los efectos secundarios que producen en el individuo. Cisplatino El Cisplatino fue el primer compuesto que mostró actividad antitumoral, ha sido uno de los complejos antineoplásicos de platino más usados a nivel mundial y presenta alta actividad ante el cáncer de testículos, tumores de ovario, vejiga y cabeza. Administración y mecanismo de acción Se administra vía intravenosa dada la escasa solubilidad en medio acuoso y su inestabilidad en el tracto digestivo, debido a la presencia de fuertes ácidos en éste. Una vez se encuentra en sangre, pueden darse dos procesos diferentes, uno de ellos es la unión a albúmina (proteína transportadora a través de residuos de metionina y cisteína, lo que lo conduciría a su excreción a través de los riñones provocando neurotoxicidad, un efecto secundario bastante adverso. El resto del complejo suministrado entra en las células por difusión pasiva o transporte activo usando en muchos casos canales de cobre. En el interior celular los dos ligandos cloruro, muy lábiles, se hidrolizan fácilmente, en principio en el medio extracelular esto no ocurre por las elevadas concentraciones del anión de cloro, mientras que en la célula estas se ven mermadas y ello facilita el desplazamiento del ligando por una molécula de agua, quedando el fármaco activo. cis-[ptcl (H O(NH ] 3 cis-[pt(h O(NH 3 ]+ + En el interior celular el objetivo del complejo es el DNA, sin embargo antes de llegar hasta éste puede formar complejos con biomoléculas con nucleófilos blandos existentes en el citosol tales como glutatión o metalotioneína, disminuyendose la eficacia del fármaco. Interacción con el DNA La cantidad de complejo que logra sortear los problemas mencionados llega hasta el núcleo celular. La estructura del DNA, su interior hidrfobico formado por las nucleobases y su superficie polianiónica causada por los grupos fosfato junto con la carga positiva de los complejos activos de platino, favorece las interacciones electrostáticas entre ambos, logrando situar el fármaco en los alrededores del DNA facilitando con ello la formación posterior de los aductos responsables de la eficacia del cisplatino. 1
El platino es un ácido blando de Lewis por lo que las interacciones con el DNA se producirán con los nitrógenos de las nucleobases, sobretodo con el nitrógeno en posición 7 de la Guanina, por ser éste el más accesible y favorecido a ph fisiológico. También se pueden producir enlaces de hidrógeno entre el complejo de platino y el oxígeno en posición 6 de la guanina. Existen varios aductos posibles, sin embargo los que se dan en mayor porcentaje son aquellos que se producen entre dos guaninas contiguas de la misma hebra, o entre una adenina y una guanina. Debido a estas interacciones junto a la neutralización de las cargas, la conformación de la doble hélice queda inestabilizada, produciéndose un plegamiento y desenrollándose. La eficacia como antineoplásico del complejo radica precisamente aquí, ya que se impide la replicación y transcripción del material genético de la célula, supone un impedimento estérico para las DNA polimerasas. A partir de este momento la célula entra en déficit de las proteínas codificadas por la región del DNA afectado por el cisplatino, además ya no podrá dividirse, todo ello conduce a la activación de una serie de proteínas denominadas caspasas que inducen a una muerte celular programada, proceso de apoptosis. Mayor eficacia en las células cancerígenas que en las sanas. El cáncer es la proliferación incontrolada de unas determinadas células, estas células apenas sufren diferenciación por el tiempo necesario para este proceso, por tanto parece ser que presentan cierto déficit en una serie de mecanismos intracelulares necesarios para el correcto funcionamiento de la célula, así como en la maquinaria enzimática y proteica encargada de la corrección de errores, por ello mientras que la mayoría de las células sanas son capaces de cortar y reparar la zona del DNA dañada por el complejo de platino, las cancerosas desencadenan el proceso de apoptosis como única solución. También se relaciona este problema de las células tumorales con la presencia de proteínas de dominio HMG con especial afinidad por estructuras distorsionadas, de tal forma que quedan enlazadas al DNA afectado por el cisplatino enmascarando la lesión e impidiendo la reparación, dejando a un lado su función original. Resistencia al cisplatino Existe la posibilidad de que la célula cancerígena no sufra alteraciones con la presencia del cisplatino o que con una exposición prolongada al fármaco éste deje de producir efecto. Esto puede ser provocado por una menor concentración de complejo activo que interaccione con el DNA, consecuencia a su vez de una disminución en la permeabilidad de la membrana, de tal forma que entra menor cantidad del fármaco, o por un aumento de moléculas con nucleófilos blandos, que como ya se ha comentado anteriormente interaccionan con el cisplatino perdiendo este su actividad. También podría ser simplemente por una mayor eficacia de los mecanismos de reparación del DNA de la célula cancerígena, de tal forma que ésta logre evitar la apoptosis.
MODIFICACIONES DEL CISPLATINO El cisplatino no es un complejo selectivo, sino que actúa sobre todas las células del organismo produciéndo varios efectos secundarios que van desde neurotoxicidad, por su excreción por lo riñones, hasta vómitos, pérdida del cabello todo ello sumado a la resistencia que presentan algunas líneas de cáncer han hecho que se inicie la búsqueda de nuevos complejos que logren evitar estos efectos indeseados. COMPLEJOS DE SEGUNDA Y TERCERA GENERACIÓN Carboplatino Es un fármaco de segunda generación, se logran disminuir algunos de los efectos secundarios o al menos su atenuación con respecto al cisplatino. Las ventajas que presenta son debidas principalmente al ligando bidentado dicarboxilato, menos lábil que los ligandos cloruro, por tanto la hidrólisis es más lenta evitando así que el fármaco actúe fuera de las células. Además su eliminación del organismo también es más lenta, por lo que es necesaria una dosis inferior. Presenta mayor actividad ante el cáncer de pulmón. Oxaliplatin Es un compuesto de tercera generación cuya estructura y forma de actuación es muy similar a la del carboplatino, tambíen presenta un ligando bidentado, 1,-diaminocyclohexane, que aumenta el tiempo de hidrólisis una vez se encuentra en fármaco en el interior del organismo. Es particularmente activo en el cáncer de colon 3
MODIFICACIONES ESTRUCTURALES Aunque en un principio se pensó que la estructura del cisplatino debía mantenerse para lograr que el complejo fuese activo, pronto se comenzaron a buscar nuevas alternativas: Una geometría trans, que no parece afectar a la actividad del complejo negativamente. Por ejemplo el compuesto: Trans-dichlorobis(triphenylphosphineplatinum(II Complejos polinucleares, que permiten interacciones entre regiones del DNA mucho más distanciadas que para el cisplatino, y afectando por tanto una mayor parte de la doble hélice. Un complejo de este tipo es el [(trans-ptcl(nh 3 {trans-pt(nh (CH 6 NH }] 4+ Utilizando la intercalación, trabajando con complejos planos que puedan intercalarse entre las bases del DNA consiguiendo aprovechar la alta afinidad que este tipo de moléculas presentan por la doble hélice (descartando otro tipo de polinucleótidos como el RNA 4
Mediante la conjugación con vectores biomoleculares En muchos casos se producen diferencias notorias entre las características de las células cancerígenas y las sanas de un mismo tejido e incluso con respecto a las de todo el organismo. Este tipo de cambios pueden ser aprovechados para enviar la droga selectivamente a las células enfermas logrando aumentar la eficacia y además disminuir los efectos secundarios puesto que el resto de tejidos, en principio deben recibir cantidades inferiores. En el cáncer de hígado se sabe que se produce una mayor expresión de receptores de galactosa en la superficie de las células afectadas, por lo que se han diseñado complejos de platino que llevan incorporados en su estructura este monosacárido con la intención de que se dirija sobretodo a éstas. Para este mismo tipo de cáncer también se han tratado de diseñar complejos aprovechando que el hígado al igual que sintetiza ácidos biliares, tras la digestión, grandes cantidades de estas sustancias se reciclan y regresan a él. En el cáncer de ovario y endometrio también se conoce que aumentan los receptores de folato, receptores que en las células sanas apenas se expresan, si es que lo hacen. Este tipo de receptores cuando interaccionan con una molécula de ácido fólico la incorporan a la célula mediante un proceso de endocitosis, por ello, se ha tratado de incorporar la estructura a las drogas de platino con las que se trabaja para estas líneas de cáncer. 5
Complejos con platino (IV, octaédricos en lugar de plano-cuadrados, que tienen mayor solubilidad en agua que el cisplatino y permiten la administración oral, una vez se encuentran dentro de la célula, el platino se reduce pasando a Pt (II y actuando como los otros complejos La variedad más efectiva de este tipo de complejos es el Satraplatin Activación dependiente del ph intracelular: dada la rápida proliferación de las células cancerígenas, los vasos sanguíneos no son capaces de desarrollarse lo suficientemente rápido y no pueden abastecer las necesidades de estas células, por lo que entran en condiciones de hipoxia y en su interior se producen alteraciones en el ph entre otras modificaciones. Este ph mas ácido con respecto a las células sanas puede aprovecharse para la activación de las drogas de platino, evitando por tanto que en otras células con ph fisiológico normal éste se active y produzca los efectos secundarios que buscamos evitar. 6