Dr. Jorge A. Carvajal Cabrera, Ph.D. Jefe Unidad de Medicina Materno Fetal Departamento de Obstetricia y Ginecología. Pontificia Universidad Católica de Chile Tocolíticos Cuál Usar?
Introducción Partos ocurridos entre las 22 y las 37 semanas de edad gestacional. Frecuencia: 6 10 % del total de partos Constituyen el 75 % de las muertes perinatales y el 50 % de las alteraciones neurológicas de la infancia. Un tercio de ellos son del Grupo Parto Prematuro Idiopático, y candidatos a Tocolisis. 1.3 Millones de mujeres al año requieren tocolisis
Tocolíticos Se denomina tocolíticos a un grupo de fármacos que poseen la habilidad de inhibir las contracciones uterinas.
Cómo Inhibir las Contracciones Miometriales?
Regulación Contractilidad K+ Ca 2+ Oxt Pg R G AC camp R GC cgmp PKG NO K+ GC Ca 2+ G R G PIP 2 PIP 2 R PLC PLC IP 3 IP 3 Ca 2+ IP3R Ca2+ PKA Ca 2+ Relajación Contracción Célula Miometrial
Mecanismo Acción Tocolíticos β Adr R G AC camp R GC cgmp PKG NTG NO K+ GC K+ SMg Ca 2+ Nif Ca 2+ Oxt Atosiban G Ind Pg R G PIP 2 PIP 2 R PLC PLC IP 3 IP 3 Ca 2+ IP3R Ca2+ PKA Ca 2+ Relajación Contracción Célula Miometrial
Tocolítico Ideal Droga segura para la madre y el feto Prolongación significativa del embarazo Disminución del Parto Prematuro Reducción de la Morbimortalidad Perinatal
β-miméticos Efectos Adversos Fetales: Ausentes Efectos Adversos Maternos: Taquicardia (20 %) Edema Pulmonar Agudo Hiperglicemia e Hipokalemia
Evaluación β-miméticos Aproximadamente 20 estudios controlados, randomizados (ICCA). EL de mayor tamaño considera a 708 pacientes. Revisión Sistemática
Eficacia β-miméticos Comparado con el placebo, un número significativamente mayor de pacientes logra prolongación del embarazo en 48 horas. No hay reducción en la incidencia de prematurez, mortalidad neonatal, ni morbilidad neonatal, incluido SDR.
Sulfato de Magnesio Efectos Adversos Fetales: Hipotonía Disminución de la variabilidad Efectos Adversos Maternos: Depresión Respiratoria Nauseas, vómitos y cefalea
Evaluación del Sulfato de Mg Numerosos estudios observacionales, no controlados. Nueve estudios controlados, randomizados (ICCA), vs. otro tocolítico o placebo que engloban en total 880 pacientes.
Eficacia del Sulfato de Mg Comparado con placebo u otro tocolítico, las pacientes que recibieron Sulfato de Magnesio, no lograron una prolongación significativa del embarazo, ni mejoraron su resultado perinatal. Se evidenció un aumento en la mortalidad perinatal.
Eficacia del Sulfato Mg.
Eficacia del Sulfato Mg.
Indometacina Efectos Adversos Fetales: HIV y ECN Oligoamnios Cierre Precoz del Ductus (> 32 sem.) Efectos Adversos Maternos: Efectos menores
Evaluación Indometacina Numerosos estudios observacionales Tres ICCA que comparan Indometacina vs. placebo (82 pacientes) Tres ICCA (147 pacientes) comparan Indometacina vs. otro tocolítico. Revisión sistemática incluyendo 13 estudios, con un total de 113 mujeres
Eficacia de Indometacina Comparado con el placebo, un número significativamente mayor de pacientes logra prolongación del embarazo en 48 horas. Similar a otros tocolíticos. No hay reducción en la incidencia de prematurez, mortalidad neonatal, ni morbilidad neonatal, incluido SDR.
Nifedipino Efectos Adversos Fetales: No tiene Efectos Adversos Maternos: Hipotensión Cefalea
Nifedipino: Efectos Adversos
Evaluación Nifedipino Numerosos estudios observacionales Once ICCA (870 pacientes) comparando Nifedipino vs. otros tocolíticos. Revisión sistemática
Eficacia del Nifedipino Comparado con otros tocolíticos, un número significativamente mayor de pacientes logra prolongación del embarazo en 48 horas. Reduce el riesgo de SDR. No hay reducción en la incidencia de prematurez ni mortalidad neonatal.
Eficacia Nifedipino
Eficacia Nifedipino
Atosiban Efectos Adversos Fetales: No tiene Efectos Adversos Maternos: Reacción alérgica en el sitio de punción
Evaluación Atosiban Varios estudios de fase pre clínica Cuatro estudios clínicos NO ICCA Cuatro ICCA que comparan Atosiban vs. placebo u otro Tocolítico Una revisión sistemática
Eficacia de Atosiban Comparado con el placebo, un número significativamente mayor de pacientes logra prolongación del embarazo en 48 horas. Similar a los β- miméticos No hay reducción en la incidencia de prematurez, mortalidad neonatal, ni morbilidad neonatal, incluido SDR.
Nitroglicerina Efectos Adversos Fetales: No tiene Efectos Adversos Maternos: Cefalea
Evaluación Nitroglicerina Estudios observacionales muy alentadores Cinco ICCA comparando Nitroglicerina vs. otro tocolítico, con un total de 466 pacientes
Eficacia de Nitroglicerina Comparado con otras drogas, las pacientes que recibieron Nitroglicerina transdérmica, no lograron una prolongación significativa del embarazo, ni mejoraron su resultado perinatal.
Eficacia de Nitroglicerina
Conclusión El Sulfato de Magnesio y la Nitroglicerina no son útiles como tocolíticos. Los β-miméticos, atosiban e indometacina tienen una eficacia comparable. El nifedipino, sería más eficaz que los otros tocolíticos. No ha sido compartado con placebo. La decisión de su uso se debe basar en su disponibilidad y en su seguridad.
Sugerencia 1º Línea Nifedipino 2º Línea β-miméticos Atosiban 3º Línea Indometacina Descartar Sulfato Mg Nitroglicerina
Mecanismo Acción Tocolíticos β Adr R G AC camp R GC cgmp PKG NTG NO K+ GC K+ SMg Ca 2+ Nif Ca 2+ Oxt Atosiban G Ind Pg R G PIP 2 PIP 2 R PLC PLC IP 3 IP 3 Ca 2+ IP3R Ca2+ PKA Ca 2+ Relajación Contracción Célula Miometrial
Relajación Inducida Membranas 110 110 100 100 Tension Tension (% (% of of basal) basal) 90 90 80 80 70 70 60 60 50 50 Control Control Chorion Chorion Amnion Amnion Decidua Decidua ** ** * p < 0.05 vs control * p < 0.05 vs control ** p < 0.05 vs. control and amnion ** p < 0.05 vs. control and amnion ** ** ** ** ** 40 40 Basal 5 min 15 min 25 min 35 min Basal 5 min 15 min 25 min 35 min Time Time (10 (10 min min integral) integral)
Rol Canales de K + Miometrial 60 60 % inhibition inhibition of of chorion chorion activity activity 50 50 40 40 30 30 20 20 10 10 * * ** p < 0.05 vs. vehicle p < 0.05 vs. vehicle 0 0 Vehicle Vehicle TEA TEA IbTx IbTx Glib Glib 4-AP 4-AP 2mM 100nM 10 μm 2mM 2mM 100nM 10 μm 2mM
Mecanismo Acción Tocolíticos β Adr R G AC camp R GC cgmp PKG NTG NO K+ GC BKCa K+ Opener SMg Ca 2+ Nif Ca 2+ Oxt Atosiban G Ind Pg R G PIP 2 PIP 2 R PLC PLC IP 3 IP 3 Ca 2+ IP3R Ca2+ PKA Ca 2+ Relajación Contracción Célula Miometrial
BNP Inhibe Contractilidad
BNP Membranas Fetales 25000 RT-PCR 30 RIA 20000 15000 10000 5000 Arbitrary Densitometric Units (DO BNP/DO GADPH) 0 T Ch PT Ch T Amn PT Amn Tissues 25 20 15 10 [BNP] (pg/mg protein) 5 0 T Ch PT Ch T Amn PT Amn Tissues
Mecanismo Acción Tocolíticos β Adr R G AC camp BNP R GC cgmp PKG NTG NO K+ GC BKCa K+ Opener SMg Ca 2+ Nif Ca 2+ Oxt Atosiban G Ind Pg R G PIP 2 PIP 2 R PLC PLC IP 3 IP 3 Ca 2+ IP3R Ca2+ PKA Ca 2+ Relajación Contracción Célula Miometrial
Dr. Jorge A. Carvajal Cabrera, Ph.D. Jefe Unidad de Medicina Materno Fetal Departamento de Obstetricia y Ginecología. Pontificia Universidad Católica de Chile Tocolíticos Cuál Usar?
http://escuela.med.puc.cl
http://escuela.med.puc.cl/deptos/obsgin/
Pontificia Universidad Católica de Chile Departamento de Obstetricia y Ginecología
Unidad de Medicina Materno Fetal Departamento de Obstetricia y Ginecología Pontificia Universidad Católica de Chile Dr. Enrique Oyarzún E. Dr. Pedro González B. Dr. Alonso Rioseco R. Dra. Sofía Salas I. Dr. José A. Poblete L. Dr. Jorge Carvajal C. Dr. Fernando Abarzúa C. Dr. Cristian Belmar J. Dr. Jorge Becker B. Dr. Claudio Vera PG