MECAISMOS DE HIPERSESIBILIDAD Dr. Rubén Félix Toledo H. Universitario Virgen de la Arrixaca. Murcia (España) Febrero de 2004 Tipo I II III IV Hipersensibilidad Tipo I Clasificación de Gell y Coombs Reacción Hipersensibilidad inmediata Citotóxica inmediata Inmunocomlejos Ag- Ac Hipersensibilidad retardada Mecanismo IgG IgG IgE IgM Complemento IgM Complemento Linfocitos sensibilizados Dr. R. Félix Toledo Febrero 2004 2 1
Leyenda de dibujos utilizados Mucosa T Linfocito T Alergeno Antígeno Célula Presentadora de Antígeno (CPA) R célula T (TCR) Receptor celular Complemento Inmunoglobulina (Ig) Inmunocomplejo (IC) MHC II R para porción Fc E M Mastocito Eosinófilo Th1 Th2 Dr. R. Félix Toledo Febrero 2004 3 B Linfocito Th1 Linfocito Th2 Linfocito B eutrófilo Hipersensibilidad Tipo I Dr. R. Félix Toledo Febrero 2004 4 2
Hipersensibilidad Tipo I Mecanismo: liberación de aminas vasoactivas tras el puenteo por el antígeno de un mínimo de dos moléculas contiguas de IgE situadas en la superficie de mastocitos y basófilos. Enfermedades: Rinitis alérgica. Asma alérgico. Reacciones anafilácticas. Urticaria y/o angioedema alérgicos. Dr. R. Félix Toledo Febrero 2004 5 Hipersensibilidad Tipo I Fase de sensibilización 1. El alergeno es presentado por las CPA (células dendríticas de la vía aérea) mediante molécula MHC II a los linfocitos Th2 (con receptor CD4) 2. Interacción LTh2 con LB (3 tipos de señales) TCR de LT con MHC II del LB CD40L de LT con CD40 de LB Citoquinas producidas por los Th2: IL-4 e IL-13 estimulan diferenciación y maduración LB, que evoluciona a Célula plasmática y sintetiza IgE específica 3. La gran mayoría de la IgE se fija a receptores de alta afinidad (FceRI) en los mastocitos por la porción Fc. Queda muy poca libre en sangre. Dr. R. Félix Toledo Febrero 2004 6 3
Alergenos Sensibilización Vía aérea CPA TCR Th2 MHC-II IL-4 IL-13 Submucosa Dr. R. Félix Toledo Febrero 2004 7 Hipersensibilidad Tipo I Fase de re-exposición 1. El reingreso del alergeno provoca el entrecruzamiento o puenteo de como mínimo 2 moléculas de IgE en la membrana del mastocito. 2. Se produce la liberación de los mediadores químicos, responsables de la clínica: Preformados (Histamina, Serotonina, Enzimas, Citocinas, etc... Sintetizados de novo, por metabolismo del Ácido Araquidónico (Leucotrienos A4, B4, C4, D4, E4; Tromboxanos A2, B2; Prostaciclina, Prostaglandinas D2, E2,F2) y PAF. 3. El alergeno es presentado por las CPA (células dendríticas de la vía aérea) mediante molécula MHC a LTh2, interacción con LB y estimula de nuevo la creación de más IgE específica. B M Dr. R. Félix Toledo Febrero 2004 8 4
Re- Alergenos exposición Vía aérea CPA TCR Th2 MHC-II IL-4 IL-13 GM-CSF B IL-3,5 Submucosa Mediadores Histamina PGs, LTs, PAF, etc Dr. R. Félix Toledo Febrero 2004 9 M E Efectos clínicos inmediatos Efectos clínicos tardíos Hipersensibilidad Tipo I Mediadores Preformados Liberados por el Mastocito Histamina Broncoconstricción, Vasodilatación, Aumento permeabilidad vascular Triptasa Proteolísis Cininogenasas Vasodilatación, Aumento permeabilidad vascular y edema Citocinas IL1,2,3,4,5,6 Quimiotaxis de Eosinófilos y GM-CSF, TFa neutrófilos Dr. R. Félix Toledo Febrero 2004 10 5
Hipersensibilidad Tipo I Mediadores Sintetizados de nuevo por el Mastocito Leucotrienos B4 Quimiotaxis del basófilo Leucotrienos C4, D4, E4 Los mismos efectos de la Histamina pero 1000 veces más potente Prostaglandinas D2 Edema y dolor PAF Agregación plaquetaria: formación de microtrombos Dr. R. Félix Toledo Febrero 2004 11 Mecanismos de liberación de Histamina Receptor Anafilotoxinas C3a, C5a Alergeno Anti-IgE Lectinas M Anti-idiotipo IgE entrecruzada Anti-receptor para Fc Otras sustancias que liberan Histamina: Sustancia P, VIP, Ionóforos del Calcio, Polimixina, Opiáceos, Contrastes iodados, Somatostatina, Detergentes, Factores físicos, Tubocurarina, Quimiotripsina, Fosfolipasa A2, etc... Dr. R. Félix Toledo Febrero 2004 12 6
Hipersensibilidad Tipo II Dr. R. Félix Toledo Febrero 2004 13 Hipersensibilidad Tipo II Mecanismo: Los anticuerpos producidos durante la respuesta inmunológica (IgG o IgM) se unen a Antígenos presentes en la superficie de las células u otros componentes tisulares. La IgG e IgM, cuando se unen a estos antígenos forman Complejos Antígenos-Anticuerpos, que activan la Vía Clásica del Complemento y generan mediadores de inflamación en ese sitio. La opsonización y la formación del Complejo de Ataque de Membrana (CAM) por la activación de la cascada del Complemento, conlleva además a la Lisis Celular. Dr. R. Félix Toledo Febrero 2004 14 7
Hipersensibilidad Tipo II Mecanismos efectores de daño tisular (I): 1. Lisis celular mediada por Complemento Ac une Ag Activa el C CAM lisis celular Hematíe Hemólisis 2. Opsonización y fagocitosis eutrófilo, Eosinófilo o SMM tiene R para Fc de Ig ó para C3b Fagocitosis y lisis intracelular (enzimas) Dr. R. Félix Toledo Febrero 2004 15 Hipersensibilidad Tipo II Mecanismos efectores de daño tisular (II): 3. Citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (ADCC). Killer o Eosinófilo tiene R para Fc de Ig lisis sin fagocitosis E E 4. Daño tisular mediado por céls. Inflamatorias Ag en Tejido Ac se deposita Activa C Atrae neutrófilo y degranula enzimas y radicales libres que lisan y destruyen. Dr. R. Félix Toledo Febrero 2004 16 8
Hipersensibilidad Tipo II Reacciones que originan daño en la estructura celular: 1. Enfermedades inmunohematológicas Enfermedades por isoinmunización Reacciones post-transfusionales Enfermedad hemolítica en el recién nacido Anemias hemolíticas autoinmunes Por anticuerpos calientes o frios Hemoglobinuria paroxística a frigore Anemias Hemolíticas inducidas por drogas (penicilinas, sulfamidas, quininas...) Trombocitopenia y neutropenias auto o isoinmunes 2. efropatías 3. Dermatitis ampollosas Dr. R. Félix Toledo Febrero 2004 17 Hipersensibilidad Tipo II Reacciones que provocan modificaciones del funcionalismo celular 1. Estímulo funcional Enfermedad de Graves- Basedow Tiroiditis de Hashimoto Bocios normofuncionantes 2. Inhibición funcional Miatenia gravis Diabetes asociada a acantosis nigricans Reacciones especiales 3. Citotoxicidad mediada por células dependientes de Ac eutralización por moléculas biológicas Resistencia a la insulina Anemia perniciosa por déficit de B12 Dr. R. Félix Toledo Febrero 2004 18 9
Hipersensibilidad Tipo III Dr. R. Félix Toledo Febrero 2004 19 Hipersensibilidad Tipo III Mecanismo: Formación y depósito de inmuno-complejos IgG o IgM, que activan la vía clásica del complemento y se liberan mediadores la inflamación. Requiere títulos altos de Antígenos solubles como de Anticuerpos Predisponen: Inyección, ingestión o inhalación repetida del antígeno, Infecciones persistentes, Autoinmunidad, Cancer, Presencia de Inmunoglobulinas sensibles a la temperatura (crioglobulinas) Dr. R. Félix Toledo Febrero 2004 20 10
Hipersensibilidad Tipo III Factores que influyen en formación ICC Características del Antígeno Características del Anticuerpo Tamaño del ICC: 3 clases Clase I Exceso Ag Pm < 10 6 Da Pequeño Soluble o activa C Atraviesa filtros Clase II Exceso Ag Pm 10 6 Da Intermedio Soluble Activa C o atraviesa filtros Clase III Exceso Ac Pm > 10 6 Da Grande Precipita o activa C Eliminado por SRE Dr. R. Félix Toledo Febrero 2004 21 Hipersensibilidad Tipo III + Complemento C3a C5a Plaquetas Microtrombos Isquemia M Aminas Vasoactivas ECROSIS VD y EDEMA Fenómeno de Arthus: localizado en piel, tras inyección SC o ID del antígeno. Máxima a las 4-10 h. Desaparece a las 48 h. Dr. R. Félix Toledo Febrero 2004 22 11
COMPLEJOS Ag-Ac Activación del Complemento Factores quimiotácticos (C3a, C5a) AGREGACIÓ DE EUTRÓFILOS Fagocitosis de complejos Generación de anafilotoxinas (C3a, C5a) Liberación aminas vasoactivas VASODILATACIÓ EDEMA Agregación Plaquetaria Activación del Factor Hageman Formación de microtrombos Isquemia Activación de kininas Liberación de enzimas ECROSIS Dr. R. Félix lisosomales Toledo Febrero 2004 23 Hipersensibilidad Tipo III Tres grupos de enfermedades Infecciones persistentes: estafilococos, Streptococos viridans, Lepra, Paludismo ej: endocarditis (ICC sobre válvulas) Enfermedades autoinmunes: LES, Artritis reumatoide, Poliartritis, Polimiositis, Dermatomiositis, Vasculitis cutáneas, Glomerulonefritis En superficies corporales: ej Pulmón del granjero, alveolitis,... Dr. R. Félix Toledo Febrero 2004 24 12
Hipersensibilidad Tipo IV Dr. R. Félix Toledo Febrero 2004 25 Hipersensibilidad Tipo IV Mecanismo: linfocitos T sensibilizados. 1. Los linfocitos CD4+ de Hipersensibilidad Retardada (THR) secretan citoquinas que activan macrófagos. Pertenecen a Th1. Las lesiones tisulares agudas son el resultado de los productos secretados por los macrófagos activados, tales como enzimas hidrolíticas, radicales del oxígeno y citocinas proinflamatorias (IF?). Las lesiones crónicas a menudo llevan a la fibrosis como resultado de citocinas y factores de crecimiento como el de los fibroblastos, también producidos por los macrófagos (MFG) persistentemente activados. 2. De forma menos frecuente, los linfocitos T citotóxicos (CD8+) lisan directamente a las células diana que presentan en su superficie moléculas clase I del MHC asociadas a péptidos extraños, sin la participación de macrófagos o de otros mecanismos efectores. Dr. R. Félix Toledo Febrero 2004 26 13
Hipersensibilidad Tipo IV Enfermedad Hipersensibilidad Retardada (Tuberculínica) (48-72 horas) Hipersensibilidad por Contacto (10-14 días) Hipersensibilidad con Granulomas (3-4 semanas) Hipersensibilidad por células Tc (CD8+) Enteropatía sensible al Gluten (Enf. Celiaca) Haptenos (hiedra venenosa) Metales pequeños: cromo, níquel Metales inhalados: berilio, silicio, asbesto, talco Patógenos intra-celulares Sustancias químicas solubles en lípidos que atraviesan la membrana y modifican proteínas Gliadina Antígeno Proteínas: veneno de insectos, proteínas de micobacterias (tuberculina, lepronina) Consecuencias Hinchazón dérmica local: eritema, induración, infiltrado celular y dermatitis Reacción epidérmica local: eritema, infiltrado celular, eczema Macrófagos activados fagocitan los Ags, pero no los pueden destruir. Forman células grandes (epiteloides) que encierran el Ag sin lisar... GRAULOMAS Citolisis de células propias que han recibido la sustancia modificadora. Atrofia de vellosidades en el intestino delgado, malabsorción intestinal Dr. R. Félix Toledo Febrero 2004 27 Hipersensibilidad Tipo IV Hipersensibilidad por contacto (I). Fase de sensibilización Unión Proteína Transp. Hapteno (ej: íquel) CPA: Célula de Langerhans CD1+, R de MHC II Gránulos de Birbeck Epidermis MHC-II + hapteno + proteína Área paracortical de Ganglios linfáticos Th1 Linfocito T CD4 de memoria Fase de sensibilización: 10 a 14 días Dr. R. Félix Toledo Febrero 2004 28 14
Hipersensibilidad Tipo IV Hipersensibilidad por contacto (II). Fase de lesión tras posteriores contactos Epidermis Th1 Área paracortical de Ganglios linfáticos IF? IL-2,3 MIF Activación y reclutamiento de Macrófagos: fagocitosis, lib.enzimas Liberación IL-1,6, GM-CSF Edema, microvesículas Epidérmicas Activación y proliferación Linf T. Eccema de contacto Infiltrado LT, MFG, cels epitelioides,.. Dr. R. Félix Toledo Febrero 2004 29 MFG Expresión de MHC-II y de moléculas De adhesión ICAM-I en superficie de Queratinocitos y céls endoteliales 15