Estudio teórico de algunos modelos de terapias anti-angiogénicas Antonio Suárez, Manuel Delgado, Cristian Morales-Rodrigo, Dpto. de Ecuaciones Diferenciales y Análisis Numérico, Universidad de Sevilla, C/ Tarfia s/n 41012, Sevilla suarez@us.es, madelgado@us.es, cristianm@us.es Resumen La angiogénesis es una paso fundamental en el crecimiento de tumores. En este trabajo presentamos un estudio teórico de un modelo que pretende modelar una terapia anti-angiogénica. En concreto, el modelo se basa en el bloqueo de receptores de las células endoteliales. El modelo consiste en tres ecuaciones en derivadas parciales no lineales, incluyendo términos de quimiotaxis. Sección en el CEDYA 2011: EDP 1. Introducción En este trabajo pretendemos hacer un estudio teórico de un sistema que intenta modelar una terapia antiangiogénica. La angiogénesis es una etapa fundamental en el crecimiento de tumores. El tumor una vez alcanzado un tamaño crítico necesita nuevos nutrientes para seguir creciendo. Para ello segrega sustancias químicas (TAF) que se difunden hasta llegar a los vasos sanguíneos más cercanos. Una vez allí degradan las membranas de estos vasos y se adhieren a los receptores de unas células específicas, las células endoteliales (CEs), provocando que éstas se muevan en la dirección del tumor y proliferando. Las CEs al crecer van creando una propia red sanguínea que puede alcanzar el tumor, lo que provoca que éste tenga nuevos nutrientes, a su vez las células tumorales pueden abandonar el tumor por esta red y crear nuevos focos tumorales en sitios distintos del tumor principal, lo que se llama metástasis. Referenciamos [6] para una explicación detallada de este proceso. Es por tanto de vital importancia entender el proceso así como tener terapias que lo anulen. Hay diferentes terapias, algunas de ellas discutidas en [7]. En esta comunicación nos centramos en el estudio teórico de un sistema que modela una de estas terapias, en concreto, una terapia en lo que se intenta es bloquear los receptores de las CEs para que no se produzca la angiogénesis. Expliquemos brevemente el modelo, de nuevo referenciamos a [7] para una explicación más detallada del mismo. El modelo es un sistema continuo de EDPs con tres variables: la densidad de CEs (u), la concentración de TAF (v) y la de un agente terapéutico (z). Estas variables cohabitan en un dominio Ω IR N, abierto y acotado con frontera regular, en concreto Ω = Γ 1 Γ 2, Γ 1 denota la frontera del tumor y Γ 2 representa una superficie ficticia entre los vasos y Γ 1. En la Figura 1 hemos representado un ejemplo de dominio.
Blood Vessels Tumour Γ 1 Ω Γ 2 Figura 1: Ejemplo de dominio Ω. En concreto, en esta comunicación nos centraremos en el estudio del modelo estacionario, centrándonos en la existencia de soluciones positivas de todas sus componentes y la estabilidad de los estados semi-triviales. Presentemos el modelo y expliquemos ahora sus aspectos principales: u = (α(v, z)u v) + λβ(v, z)u u 2 en Ω, v = v en Ω, z = z + I 0 en Ω, (1) donde B 1 u := B 1 u = B 3 z = (0, 0) B 2 v = (γ(u), 0) u n + τ 1u sobre Γ 1, u n τ 2u sobre Γ 2, B 3 z := B 2 v := z n + θ 1z sobre Γ 1, z n + θ 2z sobre Γ 2, sobre Ω, sobre Ω, v sobre Γ 1, n v n + γ 2v sobre Γ 2, con τ 1, τ 2, γ 2, θ 1, θ 2 > 0 y n denota la normal exterior unitaria. En este modelo, α representa la función de sensitividad quimiotáctica que depende de v y z; suponemos que u prolifera siguiendo una ley logística, siendo λ IR un parámetro y β la razón de crecimiento. Con respecto al TAF, suponemos que tiene un decaimiento en el dominio. Por último, I 0 C ρ (Ω), I 0 0 en Ω y representa el protocolo de administración de la terapia. Como hemos comentado anteriormente, en esta terapia se intenta parar el proceso de la angiogénesis introduciendo un medicamento que bloquee los receptores de las CEs, el TAF está inactivo y por tanto no tiene consecuencias dañinas. En este sentido, las funciones α y β dependen de una variable, s, que representa los
receptores libres y por tanto α(v, z) = α R (s) and β(v, z) = β R (s), siendo α R y β R funciones regulares en [0, ). Como el TAF atrae a las CEs, la función α R es positiva con α R (0) > 0. La razón de crecimiento crecerá cuando hay altos niveles de receptores libres, por tanto supondremos que β R es creciente y β R (0) = 0. La dependencia de s en v y z también la supondremos regular. Pasemos por último a explicar las condiciones de contorno. Con respecto a las CEs, sobre Γ 1 (τ 1 > 0) suponemos que existe un flujo saliente de CEs del dominio hacia el tumor mientras que en Γ 2 (τ 2 > 0) hay un flujo entrante de células hacia Ω. Con respeto al TAF, v, sobre Γ 1 suponemos que hay un flujo saliente de TAF del dominio hacia los vasos. La condición sobre Γ 2 necesita una mayor explicación. La producción de TAF desde el tumor depende de los nutrientes necesitados por éste, esto es, si hay muchos nutrientes menor producción de TAF y viceversa. Por tanto, mayor cantidad de células endoteliales implica mayor cantidad de nutrientes y como consecuencia el flujo de TAF en menor, lo que lleva a concluir que la función γ es una función positiva y decreciente en u. Por último, con respecto a z tenemos flujo saliente tanto en Γ 1 como en Γ 2. En esta comunicación, presentemos resultados de existencia de soluciones positivas de (1), así como de estabilidad de los estados semi-triviales. En la última sección daremos una interpretación biológica de los resultados. Los resultados de este trabajo aparecen en [4]. 2. Resultados principales En primer lugar, precisamos las hipótesis requeridas a las funciones α, β y γ: γ C 1 (IR), γ decreciente y γ(0) > 0, α(v, z) = α (H) R (s), β(v, z) = β R (s), donde s = s(v, z), s C 1 (IR 2 ), α R C 1 ([0, + )), α R positiva y α R (0) > 0, β R C 1 ([0, + )), β R creciente y β R (0) = 0. Introduzcamos alguna notación necesaria a lo largo del trabajo. Dadas funciones m, c, b C 0 (Ω), b > 0 y a C 1 (Ω) denotemos por Lu := u + c(x) a u y consideremos el siguiente problema de autovalores { Lϕ + m(x)ϕ = λb(x)ϕ en Ω, Bϕ = (0, 0) sobre Ω, siendo B un operador sobre la frontera similar a B 1, B 2 o B 3, esto es, ϕ Bϕ := n + b 1ϕ sobre Γ 1, ϕ n + b 2ϕ sobre Γ 2, (2)
con b 1, b 2 IR. Ya que b > 0 en Ω, es bien conocido (ver por ejemplo [2]) la existencia de un autovalor principal de (2), denotado λ 1 (L + m; b; B). Recordemos que un autovalor principal es el único autovalor de (2) que tiene asociado una autofunción de signo constante. En el siguiente lema recogemos algunas propiedades necesarias del autovalor principal: Lema 2.1. 1. El autovalor λ 1 (L+m; b; B) es continuo respecto al coeficiente c en L (Ω). 2. Consideremos sucesiones m n, c n, b n C 0 (Ω), con b n > 0 y tal que m n m, c n c, b n 0 cuando n in L (Ω). Denotemos por L n u := u + c n (x) a u, Lu := u + c(x) a u. Entonces, λ 1 (L n + m n ; b n ; B) { + si λ1 (L + m; 1; B) > 0, si λ 1 (L + m; 1; B) < 0. Observemos ahora que como λ 1 ( + 1; 1; B 3 ) > 0 (las constantes positivas son supersoluciones) e I 0 0 existe una única solución positiva z 0 de z + z = I 0 en Ω, B 3 z = (0, 0) sobre Ω. (3) Así, para resolver (1), necesitamos estudiar el siguiente sistema de dos ecuaciones u = (α(v, z 0 )u v) + λβ(v, z 0 )u u 2 en Ω, v = v en Ω, B 1 u = (0, 0), B 2 v = (γ(u), 0) sobre Ω. Con respecto a las soluciones semi-triviales de (4), observemos que la solución semi-trivial (0, v 0 ) existe siendo v 0 la única solución positiva de { v + v = 0 en Ω, (5) B 2 v = (γ(0), 0) sobre Ω, que existe gracias a que λ 1 ( + 1; 1; B 2 ) > 0 y γ(0) > 0. Para el estudio de (4), vamos a usar el método de bifurcación para sistemas, mostrando que existe un continuo no acotado de soluciones positivas que bifurca desde la solución semi-trivial (0, v 0 ) en un determinado valor de λ, en concreto, para λ = λ 1 (v 0, z 0 ), donde λ 1 (v 0, z 0 ) denota el autovalor principal de { ξ = (α(v0, z 0 ) v 0 ξ) + λβ(v 0, z 0 )ξ en Ω, B 1 ξ = (0, 0) sobre Ω. (4) (6)
Notemos que (6) es un problema de autovalores del tipo (2) con b = β(v 0, z 0 ), c = α(v 0, z 0 ), a = v 0 y m(x) := α v (v 0, z 0 ) v 0 2 + α z (v 0, z 0 ) v 0 z 0 + α(v 0, z 0 ) v 0. El resultado principal con respecto a la existencia de soluciones positivas es el siguiente: Teorema 2.2. Supongamos que Entonces, (4) posee al menos una solución positiva. λ > λ 1 (v 0, z 0 ). (7) Demostración. Sólo mostraremos los pasos fundamentales para probar el resultado. Paso 1: Introduzcamos en primer lugar los espacios donde pertenecen las soluciones: para ρ > 0, denotemos por y finalmente X 1 := {u C 2,ρ (Ω) : B 1 u = (0, 0) sobre Ω}, X 2 := {v C 2,ρ (Ω) : v/ n + γ 2 v = 0 sobre Γ 2 }, X := X 1 X 2. Usando el conocido teorema de Crandall-Rabinowitz, [3], se prueba que el punto (λ = λ 1 (v 0, z 0 ), 0, v 0 ) IR X es un punto de bifurcación desde la solución semitrivial (0, v 0 ). Paso 2: Existencia de cotas a priori de las soluciones. Este es un paso complicado en el que se prueba que, dada una solución (u, v) de (1), existe una constante C > 0 tal que: 1. Usando los resultados de [1] se llega a v 2,s C γ(u) W 1 1/s,s (Γ 1), para toda s (0, ). 2. Usando desigualdades de trazas y de tipo Gagliardo-Nirenberg, se tiene que u p C para toda p (0, ). 3. Por un argumento de boot-strapping concluimos que (u, v) X C. Paso 3: Existe un valor λ 0 < 0 tal que si λ λ 0, (4) no posee soluciones positivas. Paso 4: Aplicación de teoremas de bifurcación global, ver por ejemplo, [5]. En efecto, de [5] podemos concluir la existencia de un continuo C de soluciones positivas de (4) bifurcando del punto (λ, u, v) = (λ 1 (v 0, z 0 ), 0, v 0 ) tal que:
i) C + es no acotado en IR X; o ii) existe λ IR tal que (λ, 0, 0) cl(c + ). La alternativa ii) no es posible por la ecuación que satisface v. Así, se satisface la alternativa ii). Por los pasos anteriores, el continuo es acotado en norma X, y acotado cuando λ, y por tanto podemos concluir la existencia de soluciones positivas para λ > λ 1 (v 0, z 0 ). Esto completa la prueba. La condición (7) está relacionada con la estabilidad local de las solución (0, v 0 ) con respecto al problema parabólico asociado. Proposición 2.3. estable. 1. Supongamos que λ < λ 1 (v 0, z 0 ). Entonces, (0, v 0 ) es 2. Supongamos que λ > λ 1 (v 0, z 0 ). Entonces, (0, v 0 ) es inestable. 3. Aplicación e interpretación biológica En esta sección supondremos que I 0 0 es una constante positiva. En este caso, recordemos (3), z 0 := I 0 e, (8) donde e es la única solución positiva de e + e = 1 en Ω, B 3 e = (0, 0) sobre Ω. Recordemos que las funciones α y β dependen de la variable s que representa los receptores libres, esto es, s = s(v, z), α(v, z) = α R (s(v, z)), β(v, z) = β R (s(v, z)), α R positiva en [0, + ) y β R creciente y β R (0) = 0, recordemos la hióptesis (H) Considerando el comportamiento de la función s = s(v, z), es razonable pensar que cuando hay mucha medicina (z grande), s tiende a cero. También, supondremos que la forma que se aproxima a cero es regular y por tanto que tanto s v (v, z) como s z (v, z) también tienden a 0 cuando z va a +. Por último, necesitamos suponer que zs z (v, z) también tiende a cero. Estas hipótesis se expresan sobre α y β de la siguiente forma: α(v, z) α R (0), α v (v, z) 0, zα z (v, z) 0, β(v, z) β R (0) = 0. cuando z, (9)
En el siguiente resultado se estudia el autovalor principal λ 1 (v 0, z 0 ) (recordemos (6)) en función de I 0, esto es, de la aplicación Denotemos por I 0 [0, ) λ 1 (v 0, z 0 ) = λ 1 (v 0, I 0 e) := λ 1 (I 0 ) IR. λ := λ 1 (L + α R (0); 1; B 1 ). donde Lφ := φ + α R (0) v 0 φ. Usando (9) y el Lema 2.1, no es difícil obtener: Proposición 3.1. La aplicación I 0 λ 1 (I 0 ) es derivable en [0, ), y { + si lím λ λ > 0, 1(I 0 ) = I 0 + si λ < 0. Pretendemos dar una interpretación biológica de los resultados principales de la comunicación. Básicamente, comparamos la estabilidad del estado semitrivial (u, v) = (0, v 0 ) en el caso I 0 = 0 (ausencia de tratamiento) e I 0 > 0. Tomaremos como referencia que si (0, v 0 ) es estable, es decir que si inicialmente hay pocas células endoteliales en el futuro desaparecen, entonces en este caso la angiogénesis no se produce, y por tanto la terapia ha tenido éxito. 1. Caso I 0 = 0: Observemos que en ausencia de tratamiento, I 0 = 0, la solución semitrivial (0, v 0 ) es estable si λ < λ 1 (0) = λ 1 (v 0, 0) e inestable si λ > λ 1 (0). Por tanto, en este caso si el grado de crecimiento de las CEs es menor que λ 1 (0), es decir es pequeño, la angiogénesis no se produce y por tanto no es necesario incluir la terapia. 2. Caso I 0 > 0: Supongamos que el razón de crecimiento es grande, en este caso, λ > λ 1 (0), e introduzcamos medicina, es decir, comenzamos la terapia, I 0 > 0. En este caso, (0, v 0 ) es estable si λ < λ 1 (I 0 ) = λ 1 (v 0, z 0 ) (ver Proposición 2.3). Hemos estudiado esta aplicación en esta última sección, en concreto en la Proposición 3.1. Distingamos dos casos: a) Supongamos que λ > 0. Entonces, λ 1 (I 0 ) cuando I 0. Así, fijado λ > λ 1 (v 0, 0), esto es (0, v 0 ) es inestable en ausencia de medicina. Por tanto, en este caso existe una valor I 1 0 > 0 tal que para I 0 > I 1 0 tenemos que λ < λ 1 (I 0 ). Esto significa que introduciendo una cantidad grande de medicina, I 0 > I 1 0, podemos evitar la angiogénesis. b) Supongamos que λ < 0. En este caso, λ 1 (I 0 ) cuando I 0. Así, no podemos asegurar que la angiogénesis pueda ser evitada incluso introduciendo una gran cantidad de medicina.
Bibliografía Intentemos dar una explicación a este hecho. Observemos que el signo de λ depende de v 0, α R (0), del dominio Ω y de las condiciones de fronteras en B 1. Por ejemplo, λ < 0 si τ 2 es grande, esto es, si el número de CEs que se introduce a través de Γ 2 es grande, así, incluso introduciendo mucha medicina no podemos eliminar las CEs. Esto es, la capacidad de bloquear receptores no es suficiente para evitar la angiogénesis, debido a que hay muchas CEs. [1] H. Amann, Nonlinear elliptic equations with nonlinear boundary conditions, In New Developments in differential equations (eds. Eckhaus, W. ), Math Studies, 21, North- Holland, Amsterdam (1976), 43 63. [2] S. Cano-Casanova y J. López-Gómez, Properties of the principal eigenvalues of a general class of non-classical mixed boundary value problems. J. Differential Equations, 178 (2002), 123 211. [3] M. G. Crandall y P. H. Rabinowitz, Bifurcation from simple eigenvalues. J. Funct. Anal., 8 (1971), 321 340. [4] M. Delgado, C. Morales-Rodrigo y A. Suárez. Anti-angiogenic therapy based on the binding to receptors. Sometido a publicación. [5] J. López-Gómez. Nonlinear eigenvalues and global bifurcation: Application to the search of positive solutions for general Lotka-Volterra reaction-diffusion systems with two species. Diff. Int. Eqns., 7 (1994), 1427 1452. [6] N.V. Mantzaris, S. Webb y H.G. Othmer. Mathematical modeling of tumor induced angiogenesis. J. Math. Biol. 49 (2004), 111-187. [7] C. Morales-Rodrigo, M. Delgado y A. Suárez. Terapias anti-angiogénicas: Modelado y problema evolutivo. Actas CEDYA 2011.