Dr. Víctor Manuel Mercado Cárdenas México, D.F.

Dr. Víctor Manuel Mercado Cárdenas México, D.F.

OBJETIVOS 1- Presentar la definición de densidad mineral ósea (DMO) baja. 2- Revisar la etiopatogenia de la DMO baja. 3- Analizar el papel de la los factores de riesgo y uso de FRAX en la toma de decisiones terapéuticas de esta entidad. 4- Presentar las alternativas terapéuticas que tienen evidencia científica en relación a eficacia terapéutica para tratar DMO baja.

OBJETIVO 1- Presentar la definición de densidad mineral ósea (DMO) baja.

Definición de Osteoporosis La osteoporosis se define como un trastorno del esqueleto que se caracteriza por una disminución de su resistencia que predispone a una persona a un mayor riesgo de fracturas. La resistencia del hueso refleja principalmente la integración de la densidad ósea y la calidad del hueso NIH Consensus Conference 2001 Hueso normal Osteoporosis NIH Consensus Development Panel on Osteoporosis. JAMA 2001;285:785-95

DIAGNÓSTICO Absorciometría de energía dual de rayos X

Criterios Actuales Para Diagnóstico de Osteoporosis Criterios de la OMS Estos criterios están diseñados para diagnóstico densitometrico de osteoporosis, NO para tratamiento. Sin embargo, muchos clínicos e instituciones los utilizan para decidir quien se trata y a quien no. Hasta 1 DE de score T NORMAL De 1.1 a 2.49 DE de score T OSTEOPENIA De 2.5 DE en adelante de score T OSTEOPOROSIS Cualquier DMO y fractura por OSTEOPOROSIS fragilidad ESTABLECIDA Siris ES, et al. Arch Intern Med 2004

OBJETIVO 2- Revisar la etiopatogenia de la DMO baja.

Osteoblasto Se origina en un precursor mesenquimatoso en el estroma de la médula ósea Producen hueso y sintetizan la matriz extracelular orgánica (Osteoide) Colágeno tipo I Proteínas no colágeno Osteocalcina (fijadora de calcio) Mineraliza la matriz ósea con hidroxiapatita, produciendo hueso laminar. Calcio, fosfato Fosfatasa alcalina

Osteoblasto Poseen receptores para: PTH 1,25(OH) 2 vitamina D 3. Estradiol Factores de crecimiento Otras hormonas 80% activos en la producción de hueso TGF-β1, FGF, PDGF, IGF-1 y 2 Prostaglandinas

Osteoclasto Células grandes multinucleadas Responsables de la resorción ósea Se originan en precursores monocitarios M-CSF RANK (Activador del receptor del NF-κB) Osteoprotegerina (OPG) IL-1, IL-6,TNF, TGF-α

Riesgo de Fractura y DMO Aunque un T- score - 2.5 es el límite diagnóstico utilizado para definir osteoporosis e identificar individuos con alto riesgo de fracturas, la mayoría de la población mayor de 50 a tiene T- scores ( 1.1 y - 2.49) Densidad Mineral Ósea Baja La mayoría de las fracturas por fragilidad ocurren en individuos con DMO baja Sanders, et al. Osteoporos Int 2002;13:S11

Estudio NORA National Osteoporosis Risk Assessment

Métodos 149,524 mujeres postmenopáusicas de 50 a 104 años de edad (promedio 64.5) a quienes se les midió DMO periférica (calcáneo, dedo o antebrazo) y 12 meses después se les interrogó sobre la presencia de fracturas Siris ES, et al. Arch Intern Med 2004

Tasa de Fractura por 1,000 Personas-Año 60 50 40 30 20 10 0 >1.0 NORA: Tasa de Fractura y Número de Fracturas por T- Score Distribución DMO Tasa de Fractura # Fracturas 0.5 to 0.0 0.5 to 1.0 1.5 to 2.0 2.5 to 3.0 < 3.5 1.0 to 0.5 0.0 to 0.5 1.0 to 1.5 2.0 to 2.5 3.0 to 3.5 n= 200,160 DMO T-score 450 400 350 300 250 200 150 100 50 # Fracturas Adaptado de Siris ES, et al. JAMA. 2001;286:2815-22. 0

OBJETIVO 3- Analizar el papel de la los factores de riesgo y uso de FRAX en la toma de decisiones terapéuticas de esta entidad.

Sower MR, Galuska DA. Epidemiology of bone mass in premenopausal women Epidemiol Rev 1993;15(2):374-98 Pico de Masa Ósea: La masa ósea de una mujer premenopáusica depende de la ganancia de masa ósea lograda hasta los 30 años de edad, confirmada por DXA. En mujeres sanas, de los 11 a los 14 años es la época de mayor masa ósea, que se completa hacia los 19 años y de los 20 a los 29 años hay una escasa ganancia final.

La mujer premenopáusica puede tener DMO baja por no haber logrado el pico de masa ósea en la adolescencia en relación a: Predisposición genética. Receptores Vit.D, Estrógenos, Enfermedades. Exposición a medicamentos. Estilo de vida inadecuado (alcohol, tabaco, baja ingesta de calcio, sedentarismo) Sower MR, Galuska DA. Epidemiology of bone mass in premenopausal women Epidemiol Rev 1993;15(2):374-98

FACTORES DE RIESGO No Modificables Edad Sexo Femenino Ante. Familiares Menopausia Raza blanca Talla < 1.50 Mts. Peso < 57 Kg. IMC < 20 Modificables Deficiencias nutricionales: calcio, Vit. D, fósforo, flúor y proteínas. Sedentarismo Ingesta excesiva: café, alcohol, refrescos, fibra, sal. Tabaquismo Anorexia o bulimia Alteraciones de hormonas sexuales

Ø Edad y Sexo: BASES CLÍNICAS Perdida lineal de 1.2% por año en hombres Perdida lineal de 1 a 1.5% por año mujeres Menopausia 2 a 4% por año los primeros 5 años (10 a 20% total). A los 80 años perdida del 40% del pico de masa ósea.

Ø Edad y Sexo BASES CLÍNICAS Mujeres > 50 años 2 a 3 veces más Fx. Cadera que hombres. Mujeres por cada década se x por 4 la frecuencia de Fx. Cadera.

Ø Edad y Sexo BASES CLÍNICAS A mayor edad mayor deficiencia en la micro arquitectura: Pérdida de la conectividad trabecular Disminución del grosor trabecular Perdida de la elasticidad Perdida de la resistencia Ocasiona micro fracturas y menor resistencia al trauma

Ø Raza: BASES CLÍNICAS La DMO decreciente: Negra, hispánicos, asiáticos y caucásicos. La perdida de masa es igual en todos. Diferencias genéticas en el pico de masa ósea.

Ø Tabaco y Alcohol: BASES CLÍNICAS El tabaquismo induce una menopausia temprana o precoz. El Alcohol tiene efectos tóxicos en el metabolismo óseo.

Criterios para Tratamiento de Osteoporosis Criterios de Frax Valores para Hispánicas Americanas Uso en línea con valores de DXA Uso en línea con valores de IMC Tablas Preestablecidas Mujeres y Hombres mayores de 40 años. NO en personas que estén bajo tratamiento

Criterios para Tratamiento de Osteoporosis Criterios de FRAX, punto de cohorte para Tx: Riesgo para Fractura Mayor: Igual o Mayor de 20% Riesgo para Fractura de Cadera: Igual o Mayor de 3% Población Hispánica Americana

OBJETIVO 4- Presentar las alternativas terapéuticas que tienen evidencia científica en relación a eficacia terapéutica para tratar DMO baja.

Tratamiento TRH Raloxifeno Prevención de Osteoporosis Prevención y Tratamiento de Osteoporosis Basedoxifeno Prevención y Tramiento de Osteoporosis Calcitonina Bifosfonatos Teriparatida Ranelato de Estroncio Denosumab Medicamentos Aprobados Tratamiento de Osteoporosis Prevención y Tratamiento de Osteoporosis Tratamiento de Osteoporosis Establecida Prevención y Tratamiento de Osteoporosis Tratamiento de Osteoporosis

ANTIRRESORTIVOS Calcitonina. Bifosfonatos. TH. Agonistas/Antoginistas de los receptores Estrogénicos (SERMs). Anticuerpos Monoclonales.

TRATAMIENTO DE REEMPLAZO HORMONAL Y MODULADORES SELECTIVOS DE LOS RECEPTORES ESTROGENICOS SERMs

Impacto del Estrogeno en la Diferenciación y AcIvación OsteoclásIca Falta de E2 M-CSF IL-6, IL-1 TNF RANKL Células del estroma/preosteoblastos IL-1 TNF IL-6 M-CSF RANKL OPG Progenitores Tempranos de Osteoclastos Osteoclastos Activos Apoptosis Osteoclastos Inactivos TGFβ Monocitos = RANK E 2 = estrogeno.

Impacto del Estrogeno en la Diferenciación y AcIvación OsteoclásIca M-CSF IL-6, IL-1 TNF RANKL Células del estroma/preosteoblastos E 2 IL-1 TNF IL-6 M-CSF RANKL OPG Progenitores Tempranos de Osteoclastos Osteoclastos Activos TGFβ Apoptosis Osteoclastos Inactivos Monocitos = RANK E 2 = estrogeno. E 2

% de Mujeres con Fractura de Cadera 1 0. 8 0. 6 0. 4 0. 2 0 Women s Health Initiative Efecto de la TRH Sobre la Incidencia de Fracturas de Cadera RH=0.66 (95% IC=0.45-0.98) n=62 n=44 Placebo (N=8102) 34% TRH (N=8506) Adaptado de: Writing Group for the Women s Health Initiative. JAMA 2002;288:321-333

Estudio HERS I y II Efecto de la TRH Sobre la Incidencia de Fracturas de Cadera Fracturas de Cadera Por Cada 1,000 personas/año por 6.8 años 6 5 4 3 2 1 0 RR 1.61 (95% IC =0.96-2.66) N=25 N=40 61% TRH Placebo 1,383 1,380 Grady. JAMA 2002

Efecto de Raloxifeno en Nuevas Fracturas Vertebrales en Mujeres sin Fractura Vertebral % de Mujeres con Nueva Fractura Vertebral 7 6 6.4 19 RR 0.53 5 (95% IC 0.32-0.38) 4 3 2 1 42 1.9 22 47% Reducción RR 0.31 (95% IC 0.06-0.71) 2.0 5 69% Reducción Placebo Raloxifeno 60 mg/d 0 N=1152 N=1144 N=298 N=253 Osteopenia Osteoporosis MORE 3 años Kanis JA, et al. Bone 2003;33:293-300

Estudio de Prevención 300 WW: BMD de columna lumbar Meses P<0.001 vs PBO para todos los grupos de BZA y RLX en cada punto de tiempo P=NS vs RLX para todos los grupos de BZA en cada punto de tiempo ITT LOCF, utilizando ANCOVA con BMD como covariable DOF Protocol 3068A1-300/ Miller PD et al. J Bone Miner Res. 2008

Estudio de Prevención 300 WW: BMD de cadera total BZA 10 mg BZA 20 mg BZA 40 mg RLX 60 mg PBO 1.00 Cambio % ajustado 0.00-1.00 Basal 6 12 18 24 Meses -2.00 P<0.001 vs PBO para todos los grupos de BZA y RLX en cada punto de tiempo P=NS vs RLX para todos los grupos de BZA en cada punto de tiempo ITT LOCF, ANCOVA con BMD como covariable DOF Protocol 3068A1-300/ Miller PD et al. J Bone Miner Res. 2008

Estudio de Prevención 300 WW: BMD de cuello femoral meses P<0.01 vs placebo para todos los grupos de BZA y RLX en cada punto de tiempo, excepto BZA 10 mg a los 12 meses P<0.05 vs BZA 10 mg para BZA 20 y 40 mg a los 12, 18 y 24 meses P 0.05 vs RLX para BZA 10 mg en cada punto de tiempo; P=NS vs RLX para BZA 20 y 40 mg en cada punto de tiempo ITT LOCF DOF Protocol 3068A1-300/ Miller PD et al. J Bone Miner Res. 2008

Estudio de Prevención 300 WW: Marcadores de recambio óseo: osteocalcina Cambio Mediano desde la Basal (mcg/l) 0-2 -4-6 -8 * Mes 3 Mes 6 Mes 12 Mes 24 * * * BZA 10 mg BZA 20 mg BZA 40 mg RLX 60 mg PBO P<0.001 vs placebo para todos los grupos de tratamiento con BZA en cada punto de tiempo *P<0.05 vs RLX ITT; análisis no paramétrico DOF Protocol 3068A1-300/ Miller PD et al. J Bone Miner Res. 2008

Estudio de Prevención 300 WW: marcadores de recambio óseo: C- TelopépIdo Cambio Mediano desde la basal (ng/ml) 0-0.05-0.1-0.15-0.2 * Mes 3 Mes 6 Mes 12 Mes 24 * * * * * * * BZA 10 mg BZA 20 mg BZA 40 mg RLX 60 mg PBO P<0.001 vs placebo para todos los grupos de tratamiento con BZA en cada punto de tiempo *P<0.05 vs RLX ITT; análisis no paramétrico DOF Protocol 3068A1-300/ Miller PD et al. J Bone Miner Res. 2008

Ranelato de Estroncio

Pacientes con Osteopenia Ranelato de Estroncio previene fracturas en pacientes con osteopenia! Primer estudio que reporta eficacia contra fracturas vertebrales en mujeres con osteopenia en columna lumbar. Ranelato de Estroncio previene fracturas en pacientes con osteopenia! RE reduce el riesgo de fracturas vertebrales en mujeres con osteopenia solamente en columna lumbar, en pacientes con osteopenia y fractura prevalent e, y en pacientes con osteoporosis con o sin fractura prevalente. Seeman E, et al. J Bone Miner Res. 2008;23(3):433-438

Ranelato de Estroncio reduce el riesgo de fracturas vertebrales en mujeres osteopénicas RR: - 38% RR: - 59% RR: - 52% Pacientes (%) 25 P=0.008 23.8 P=0.039 Pacientes (%) 25 P=0.034 20 15 10 15.5 8.6 PROTOS Placebo 20 15 10 19.3 10.2 5 3.5 5 0 With prevalent fractures n=719, RR=0.62 95% CI [0.44; 0.88] ARR=8.3% Without prevalent fractures n=447, RR=0.41 95% CI [0.17; 0.99] ARR=5.1% SOTI TROPOS 3 anos 0 n=265, RR=0.48 95% CI [0.24; 0.96] ARR=9.1% NNT=11 Columna Lumbar T- score entre - 1 y - 2.5 SD Clolumna Lumbar y cuello femural T- score entre- 1 y- 2.5 SD Con o sin fracturas previas Seeman E, et al. J Bone Miner Res. 2008;23(3):433-438 ITT pooled population

Bifosfonatos

Bifosfonatos La evidencia actual de que el uso prolongado de este grupo terapéutico por más de 5 a. no es recomendado, limitaría su uso en el grupo de osteopenia en mujeres posmenopáusicas tempranas, si pudiendo ser utilizados en mujeres y hombres cercanos a los 70 a. Las dosis utilizada para osteopenia son la mitad en gramos o el doble de tiempo de lo utilizado en osteoporosis.

Denosumab No hay subestudio del Freedom que incluya pacientes con osteopenia.

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