Las bases de un protocolo de ensayo clínico: aspectos científicos y regulatorios Alexis Rodríguez Farmacólogo clínico HUVH argficf@gmail.com
Guión 1. Definición legal de ensayo clínico y proceso de aprobación. 2. El ensayo clínico de bajo nivel de intervención 3. El protocolo según las normas de BPC
1. Definición legal de ensayo clínico y proceso de aprobación
Investigación clínica con medicamentos Ensayo clínico Estudio post-autorización observacional Ensayo clínico de bajo nivel de intervención
Definición legal de ensayo clínico Estudio clínico con medicamentos que cumpla cualquiera de: 1- Asignación por protocolo (no por práctica clínica habitual) 2- Se aplican procedimientos de diagnóstico o seguimiento a los sujetos de ensayo que van más allá de la práctica clínica habitual
Promotor Regla de los 5 unos UNA Base de datos EU única UN Portal Europeo UN Expediente de solicitud de ensayo clínico UN dictamen por Estado miembro Autorización Autorización de la AEMPS Dictamen favorable de UN CEIm Conformidad de la dirección del centro participante (contrato) Realización
AMBOS CEI AEMPS
2. El ensayo clínico de bajo nivel de intervención
Definición Asignación por protocolo Medicamento autorizado Usado en indicación autorizada o su uso se basa en pruebas y está respaldado por datos científicos publicados sobre la eficacia y la seguridad de dichos medicamentos en alguno de los Estados miembros implicados Riesgos y/o cargas mínimos
Uso basado en pruebas : pueden incluir datos de alta calidad publicados en artículos de revistas científicas, así como protocolos de tratamiento nacionales, regionales o institucionales, informes de evaluación de tecnologías de la salud y otras pruebas procedentes
Valoración del riesgo Riesgo y carga mínimos: los impactos en la salud y las molestias que puedan sufrir los sujetos participantes en una investigación sólo podrán ser de carácter leve y temporal (LIB 14/2007)
Valoración del riesgo Anexo 4 de la directriz Ethical considerations for clinical trials on medicinal products conducted with the paediatric population Patuas CIOMS 2017; guideline 4
Ventajas No hace falta contratar un seguro específico Son evaluado solamente por el CEIm (la AEMPS contribuirá a la coherencia en su clasificación como ECBNI) Sujetos a normas menos rigurosas en monitorización, requisitos sobre el contenido del archivo maestro y trazabilidad de los medicamentos en investigación
3. El protocolo según las normas de BPC
NORMAS DE BUENA PRÁCTICA CLÍNICA
1. Información general Título e identificación Incluye: diseño del estudio, población, intervenciones, acrónimo Códigos: del promotor, de registro (EudraCT, ClinicalTrials.gov) Nº de versión y fecha A Randomised, Multi-centre, Open-label, Phase III Study of Adjuvant Lapatinib, Trastuzumab, Their Sequence and Their Combination in Patients With HER2/ErbB2 Positive Primary Breast Cancer. The ALTTO breast cancer trial ALTTO (Adjuvant Lapatinib And/Or Trastuzumab Treatment Optimisation) Study Código del promotor: BIG 2-06 Nº de versión 1.0 Número EudraCT 2014-003245-27 Fecha 11-06-2014 ClinicalTrials.gov NCT00490139
1. Información general Roles y responsabilidades Promotor (o persona autorizada por el promotor) Monitor Investigador coordinador Investigadores responsables de los centros Laboratorios clínicos, departamentos médicos o técnicos implicados en el ensayo
2. Justificación Pertinencia Conocimientos actuales sobre el tema objeto del estudio Motivos para realizar el estudio Relevancia clínica (convocatorias públicas) Hipótesis del estudio Justificación de inclusión de población vulnerable
2. Justificación Medicamento en investigación Nombre y descripción del medicamento en investigación Resumen de estudios preclínicos y clínicos relevantes Resumen de los riesgos y beneficios conocidos y/o potenciales Descripción y justificación de vía de administración, dosis, pauta de dosificación y período de tratamiento
2. Justificación Medicamento en investigación Justificación de la elección del comparador Balance Beneficio/riesgo para la población participante
3. Objetivo El objetivo del ensayo refleja la cuestión científica que ha de ser respondida en el estudio Determina el diseño del ensayo Objetivo principal. Objetivos secundarios y terciarios. Se ha de redactar en un lenguaje neutro Comparar la eficacia de eribulina versus GYL078 en el tratamiento del cáncer de mama metastásico ampliamente pretratado
3. Objetivo El ensayo clínico aleatorio paralelo con dos grupos es el más común, pero existen diversos tipos de ensayos, en función de los objetivos planteados: Estudio piloto no controlado no aleatorio cruzado factorial de extensión de acceso expandido Adaptativos Integrated protocols (fase I/II) Basket / Umbrella trials
4. Diseño del Ensayo Variables principales y secundarias Consideraciones en la selección de las variables: IDEALMENTE: Definir una única variable principal, derivada directamente del objetivo Clínicamente relevante No invasiva, fácil de medir Variable objetiva o dura
4. Diseño del Ensayo Variables principales y secundarias Variables indirectas, intermedias o subrogadas (medidas que se utilizan como alternativa o sustituta de la variable clínica de respuesta de interés) Validez: debe ser predictiva de la evolución clínica de la enfermedad fácilmente medible y biológicamente plausible su modificación como respuesta a un tratamiento debería resultar en un efecto sobre la variable clínica de interés
FDA Guidance for Industry Clinical Trial Endpoints for the Approval of Cancer Drugs and Biologics
4. Diseño del Ensayo Aleatorización y enmascaramiento La aleatorización Evita el sesgo de selección Proporciona Homogeneidad entre grupos que se comparan (no garantizada estratificación) El enmascaramiento evita los sesgos causados por factores conscientes o inconscientes en la evaluación de la respuesta (tanto por el paciente como por el evaluador)
4. Diseño del Ensayo Enmascaramiento EL USO ÉTICO DEL PLACEBO No existe un tratamiento estándar El tratamiento estándar es ineficaz o de eficacia no probada Posibilidad de tratamiento de rescate No implique un riesgo inaceptable (que sea leve y transitorio)
4. Diseño del Ensayo Seguimiento de los sujetos del ensayo
5. Selección y retirada de sujetos Selección de los sujetos CRITERIOS DE INCLUSIÓN: Edad Sexo Enfermedad en estudio: criterios diagnósticos Fase o evolución de la enfermedad Ámbito del ensayo Obtención del consentimiento CRITERIOS DE EXCLUSIÓN: Mujeres embarazadas o en periodo de lactancia Situaciones de riesgo o gravedad Contraindicaciones relacionadas con el fármaco en estudio (enfermedades o tratamientos concomitantes) Antecedentes patológicos Limitaciones para cumplimiento del protocolo Mayor validez externa: aplicabilidad de los resultados a la población si los criterios de selección no restrictivos
5. Selección y retirada de sujetos Retirada de los sujetos CRITERIOS DE RETIRADA/SUSPENSIÓN DEL TRATAMIENTO (WITHDRAWAL): Retirada del consentimiento Pérdida de seguimiento (drop-out) Violación de criterios de elegibilidad Embarazo Toxicidad Progresión de la enfermedad Necesidad de medicación no permitida o rescate Falta de cumplimiento del tratamiento (%) A criterio del investigador (balance beneficio/riesgo) Se debe definir el seguimiento de los pacientes en caso de Suspensión del tratamiento del ensayo
6. Tratamiento de los sujetos Medicamento en investigación Ha de ser suministrado por el promotor. La normativa prevé excepciones para promotores independientes
6. Tratamiento de los sujetos Medicamentos no en investigación TRATAMIENTOS PERMITIDOS Y NO PERMITIDOS: Tratamiento de base Tratamientos concomitantes permitidos Tratamientos no permitidos Tratamiento de rescate
7. Valoración de la eficacia Especificar las variables (principal y secundarias) que valoran la eficacia del tratamiento en investigación evaluado Método y calendario para la evaluación de las variables
8. Valoración de seguridad Especificar las variables (principal y secundarias) de seguridad del tratamiento en investigación evaluado Métodos para registro y notificación de acontecimientos adversos graves y no graves Responsabilidades del investigador Responsabilidades del promotor Comité de Monitorización de Datos
9. Estadística Consideraciones generales Análisis intermedios previstos (eficacia, seguridad, futilidad) Tamaño de la muestra (N) Justificación del cálculo de la N. Hipótesis del ensayo. Superioridad, no-inferioridad o equivalencia. Poder estadístico y nivel de significación. En caso de estudios exploratorios o pilotos no es necesaria la justificación del cálculo Tipos de análisis. Por intención de tratamiento, por protocolo o pacientes evaluables, de la población de seguridad,
10. Acceso directo a los datos / Documentos fuente Especificar los documentos fuente a partir de los que se realizará la monitorización, auditorias, revisión o inspección del ensayo. Historias clínicas (HC) Resultados de laboratorio o imagen independientes a la HC Respecto de la LOPD
11. Control y garantía de calidad MONITORIZACIÓN: El monitor se asegurará de que los datos incluidos en el CRD se correspondan con los de la Historia Clínica, de que los pacientes hayan sido adecuadamente informados e incluidos en el grupo de tratamiento que les haya correspondido de manera aleatoria (si procede). Desviaciones de protocolo art. 29 del RD http://www.aemps.gob.es/industria/inspeccionbpc/home.htm#notifidesviaciones
12. Ética Cumplimiento de leyes y reglamentaciones Aprobación por un comité ético de investigación clínica Consentimiento informado Confidencialidad Acceso a la medicación post-ensayo Uso de placebo EC en situaciones especiales: menores, incapaces, situaciones de urgencia
13. Manejo de los datos y archivo de los registros El investigador debe mantener la trazabilidad de toda la información del CRD con la información de los documentos fuente del paciente Todos los datos relevantes del estudio deben estar disponibles para el monitor del estudio, auditores, CEIC y autoridades reguladoras, si se da el caso
14. Financiación y seguros La financiación informa sobre la factibilidad del ensayo y los conflictos de intereses El seguro es obligatorio excepto en caso de ensayo clínico de bajo nivel de intervención
15. Política de publicación Nuevo Reglamento Europeo, art 37: resumen de resultados en el plazo de un año a partir del fin del ensayo otro resumen para personas legas ReEC: obligatorio para EC y EPA. Voluntario para otro tipo de estudios clínicos. El promotor ha de actualizar la información
Muestras biológicas Reglamento EU El informe de evaluación de la parte II incluye la evaluación del cumplimiento de las normas de recogida, almacenamiento y uso futuro de muestras biológicas del sujeto del ensayo Expediente de solicitud: la información ha de estar en el protocolo o en documento separado
Qué finalidades prevé el RD de biobancos? ALMACENAMIENTO y USO FUTURO Un IP responsable Responsable: persona física o jurídica Estructura Adscrito a 2 comités externos J. García del Pozo et al /Med Clin (Barc). 2013;140(8):374 379
Bibliografía AEMPS. Ensayos clínicos con medicamentos de uso humano https://www.aemps.gob.es/investigacionclinica/medicamentos/ensayosclinicos.htm Guía de Buena práctica clínica https://www.aemps.gob.es/industria/inspeccionbpc/docs/guia-bpc_octubre-2008.pdf SPIRIT 2013 Statement: Defining standard protocol items for clinical trials http://www.spirit-statement.org/publications-downloads/ Boletín ICB Digital (Sociedad Española de Farmacología Clínica). Publicación bimensual con artículos breves dirigida a agentes interesados en la investigación clínica. Números gratuitos disponibles en http://se-fc.org/gestor/numero-actual.html
http://www.medicamentos-innovadores.org/es/node/4590