Antibióticos profilácticos versus selectivos para el tratamiento de recién nacidos a término de madres con factores de riesgo de infección Ungerer RLS, Lincetto O, McGuire W, Saloojee H, Gulmezoglu AM Reproducción de una revisión Cochrane, traducida y publicada en La Biblioteca Cochrane Plus, 2005, Número 3 Producido por Si desea suscribirse a "La Biblioteca Cochrane Plus", contacte con: Update Software Ltd, Summertown Pavilion, Middle Way, Oxford OX2 7LG, UK Tel: +44 (0)1865 513902 Fax: +44 (0)1865 516918 E-mail: info@update.co.uk Sitio web: http://www.update-software.com Usado con permiso de John Wiley & Sons, Ltd. John Wiley & Sons, Ltd. Ningún apartado de esta revisión puede ser reproducido o publicado sin la autorización de Update Software Ltd. Ni la Colaboración Cochrane, ni los autores, ni John Wiley & Sons, Ltd. son responsables de los errores generados a partir de la traducción, ni de ninguna consecuencia derivada de la aplicación de la información de esta Revisión, ni dan grantía alguna, implícita o explícitamente, respecto al contenido de esta publicación. El copyright de las Revisiones Cochrane es de John Wiley & Sons, Ltd. El texto original de cada Revisión (en inglés) está disponible en www.thecochranelibrary.com.
ÍNDICE DE MATERIAS RESUMEN...1 RESUMEN EN TÉRMINOS SENCILLOS...2 ANTECEDENTES...2 OBJETIVOS...3 CRITERIOS PARA LA VALORACIÓN DE LOS ESTUDIOS DE ESTA REVISIÓN...3 ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA PARA LA IDENTIFICACIÓN DE LOS ESTUDIOS...4 MÉTODOS DE LA REVISIÓN...4 DESCRIPCIÓN DE LOS ESTUDIOS...4 CALIDAD METODOLÓGICA...5 RESULTADOS...5 DISCUSIÓN...6 CONCLUSIONES DE LOS AUTORES...7 AGRADECIMIENTOS...7 POTENCIAL CONFLICTO DE INTERÉS...7 FUENTES DE FINANCIACIÓN...7 REFERENCIAS...8 TABLAS...9 Characteristics of included studies...9 Characteristics of excluded studies...9 CARÁTULA...10 RESUMEN DEL METANÁLISIS...11 GRÁFICOS Y OTRAS TABLAS...11 01 Antibióticos profilácticos versus selectivos...11 01 Mortalidad...11 02 Sepsis...12 03 Uso de antibióticos (proporción que recibe cualquier antibiótico)...12 Antibióticos profilácticos versus selectivos para el tratamiento de recién nacidos a término de madres con factores de riesgo de infección i
Antibióticos profilácticos versus selectivos para el tratamiento de recién nacidos a término de madres con factores de riesgo de infección Ungerer RLS, Lincetto O, McGuire W, Saloojee H, Gulmezoglu AM Esta revisión debería citarse como: Ungerer RLS, Lincetto O, McGuire W, Saloojee H, Gulmezoglu AM. Antibióticos profilácticos versus selectivos para el tratamiento de recién nacidos a término de madres con factores de riesgo de infección (Revisión Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, 2005 Número 3. Oxford: Update Software Ltd. Disponible en: http://www.update-software.com. (Traducida de The Cochrane Library, 2005 Issue 3. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.). Fecha de la modificación más reciente: 30 de julio de 2004 Fecha de la modificación significativa más reciente: 05 de julio de 2004 RESUMEN Antecedentes La infección bacteriana de aparición temprana es una causa importante de morbilidad y mortalidad en recién nacidos. Se identificaron diversos factores que aumentan el riesgo de infección. No está claro si los recién nacidos asintomáticos de madres con uno o más de estos factores de riesgo deben recibir antibióticos profilácticos en lugar de selectivos si sólo surge evidencia clínica o microbiológica de sepsis. Objetivos Evaluar el efecto de la antibioticoterapia profiláctica versus selectiva en recién nacidos a término asintomáticos de madres con factores de riesgo de infección. Estrategia de búsqueda Se utilizaron los métodos estándar del Grupo Cochrane de Neonatología (Cochrane Neonatal Review Group, CNRG). Se realizaron búsquedas en MEDLINE (1966 a mayo de 2004), EMBASE (1980 a mayo de 2004), LILACS (1982 a 2003), SciELO (1997 a 2003), Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados (Cochrane Central Register of Controlled Trials) (CENTRAL, la Cochrane Library, Número 2, 2004) y en los protocolos y las guías sobre el tema de los Centers for Disease Control and Prevention. Criterios de selección Ensayos controlados aleatorios o ensayos que utilizaron métodos cuasialeatorios de asignación, que compararon el uso de antibióticos profilácticos versus selectivos en recién nacidos asintomáticos de madres con uno o más factores de riesgo de infección. Recopilación y análisis de datos Se obtuvieron los datos mediante los métodos estándar del Grupo Cochrane de Neonatología (Cochrane Neonatal Review Group) con una evaluación separada de la calidad del ensayo y la extracción de datos por tres revisores y la síntesis de los datos mediante el riesgo relativo y la diferencia de riesgo. Los resultados primarios preespecificados fueron la mortalidad, la infección sistémica y la necesidad de ingreso a una unidad de cuidados intensivos es. Resultados principales Se identificaron dos ensayos pequeños que se realizaron en los años setenta. Ambos ensayos presentaron defectos metodológicos. No hubo pruebas acerca de un efecto sobre cualquiera de los resultados primarios, sin embargo, debido a que los ensayos no tuvieron el poder estadístico suficiente pueden haberse omitido tamaños de efecto clínicamente importantes. Página 1
Conclusiones de los autores No hay datos suficientes a partir de los ensayos controlados aleatorios como para guiar la práctica clínica. Se necesita un ensayo controlado aleatorio de gran tamaño en recién nacidos a término asintomáticos de madres con factores de riesgo de infección en sus recién nacidos, que comparen el efecto de antibióticos profilácticos versus selectivos sobre la morbilidad, la mortalidad y los costos. RESUMEN EN TÉRMINOS SENCILLOS Varios factores aumentan el riesgo de infección grave en los recién nacidos a término, por ejemplo, la presencia en el canal de parto de una bacteria que causa infección en el recién nacido (estreptococo del Grupo B), la rotura de membranas más de un día antes del parto o la temperatura alta en la madre durante el trabajo de parto. Algunos pediatras prescriben sistemáticamente un antibiótico para el recién nacido si cualquiera de estos factores están presentes, aunque el recién nacido parezca estar completamente bien. Otros creen que es seguro y adecuado observar a estos recién nacidos y sólo tratar aquellos que desarrollan signos de enfermedad o presentan otras pruebas de infección durante el día posterior al nacimiento. Se encontraron dos ensayos pequeños que abordaron esta cuestión. Ninguno proporcionó pruebas suficientes como para guiar la práctica. Se necesita un ensayo aleatorio más amplio adicional. ANTECEDENTES Las infecciones bacterianas continúan siendo una causa importante de morbilidad y mortalidad en los recién nacidos. Aunque la incidencia de la infección bacteriana perinatal es baja (Gerdes 1998; Garcia-Prats 2000), las consecuencias de la infección pueden ser muy graves. La mortalidad puede alcanzar hasta un 50% en los recién nacidos sin tratamiento (Bellig 2002). Las dos fuentes principales de infección bacteriana son la madre y el ambiente. Las infecciones que aparecen en los dos primeros días de vida por lo general, son el resultado de la exposición a microorganismos de origen materno (WHO 2002). Los factores de riesgo de infección bacteriana perinatal en los recién nacidos incluyen fiebre materna durante el trabajo de parto, rotura prematura o prolongada de membranas, aparición prematura del trabajo de parto, corioamnionitis, infección urinaria materna y colonización materna del aparato genital por estreptococo grupo B a las 35 a 37 semanas de embarazo (Schuchat 1994). Los recién nacidos de madres con tales factores de riesgo pueden ser sintomáticos al nacer o, más frecuentemente, no mostrar signos de enfermedad. Entre los últimos, algunos desarrollarán cambios clínicos que pueden indicar infección durante las primeras horas o días de vida. Esas alteraciones incluyen inestabilidad de la temperatura, dificultad respiratoria, vómitos, distensión abdominal, inapetencia, letargia o irritabilidad, hipotensión, taquicardia, palidez, petequias, cianosis e ictericia. Las pruebas de laboratorio de la infección bacteriana se proporcionan mediante un cultivo de sangre positivo o de otros sitios normalmente estériles como la orina o el líquido cefalorraquídeo. Aunque un hemocultivo positivo constituye el criterio para un diagnóstico de sepsis, esta prueba por lo general, no proporciona un diagnóstico rápido y no siempre está disponible en algunas partes del mundo. Las pruebas auxiliares se proporcionan mediante anormalidades en el recuento diferencial de leucocitos (p.ej., recuento de neutrófilos bajo o alto, cambio izquierdo o relación banda / neutrófilo elevada). Otras pruebas de laboratorio de cierto valor diagnóstico incluyen el recuento de plaquetas y la proteína C reactiva. Además del hemocultivo, la sensibilidad, la especificidad y los valores predictivos de las pruebas de laboratorio para el diagnóstico de la infección son variables y por lo general, bajos (Anwer 2000). El dilema planteado por el recién nacido aparentemente asintomático de una madre con factores de riesgo de infección es que los signos de infección pueden ser muy sutiles y difíciles de diferenciar de otras afecciones, especialmente, durante los primeros estadios y el deterioro clínico puede producirse muy rápidamente. La demora en el inicio de la antibioticoterapia cuando se necesita puede aumentar significativamente la morbilidad y la mortalidad. Por otro lado, como resultado del uso profiláctico de antibióticos en todos los recién nacidos asintomáticos de madres con factores de riesgo de infección se someterán a antibioticoterapia muchos recién nacidos que no están infectados, y puede aumentar la frecuencia de las complicaciones de ésta. Entre estas últimas, se encuentran las infecciones resistentes a los antibióticos utilizados, incluidas las infecciones no bacterianas, particularmente, las infecciones micóticas. Las guías para la prevención de la transmisión vertical de los estreptococos del Grupo B y por lo tanto, la prevención de la Página 2
infección por estreptococo del Grupo B de aparición temprana en los recién nacidos fueron emitidas por la American Academy of Pediatrics (AAP 1997) y otros organismos. Estas guías se centran en gran parte en la función de la antibioticoterapia intraparto de las mujeres colonizadas con estreptococos del Grupo B. La guía de la AAP también recomienda que, debido a que la infección por estreptococo del Grupo B puede progresar muy rápidamente, debe realizarse de inmediato la antibioticoterapia de todos los recién nacidos en riesgo y continuar durante al menos 48 a 72 horas o hasta que la sepsis pueda descartarse (AAP 1997). Sin embargo, Lopez 2001 no recomienda tratamiento para los recién nacidos asintomáticos, siempre que se mantenga un control clínico minucioso. No parece existir una estrategia generalmente aceptada para el uso de antibióticos en recién nacidos asintomáticos de madres con otros factores de riesgo de infección. El uso de antibióticos en estas circunstancias es altamente variable y por lo general, depende de las preferencias del hospital y la experiencia personal. Por lo tanto, se necesita una revisión sistemática de ensayos controlados aleatorios del uso profiláctico versus selectivo de los antibióticos en los recién nacidos asintomáticos, en riesgo de infección bacteriana perinatal. Se intentó restringir esta revisión a ensayos realizados en recién nacidos a término, debido a las diferencias clínicas importantes en la población prematura. Para considerar la función importante del uso intraparto de antibióticos maternos para prevenir la transmisión vertical de los estreptococo del Grupo B y posiblemente otras infecciones de la madre al recién nacido, se planificaron análisis de subgrupos, según si la madre había recibido antibióticos intraparto o no. OBJETIVOS Objetivo primario: determinar si el uso profiláctico versus selectivo de los antibióticos mejora los resultados para los recién nacidos a término asintomáticos de madres con factores de riesgo de infección. El objetivo fue realizar comparaciones separadas de: 1) estudios que incluyen a recién nacidos de madres con colonización por estreptococo del Grupo B durante el embarazo 2) estudios que incluyen a recién nacidos de madres con otros factores de riesgo de infección Objetivo secundario: Si los datos lo permitían, realizar análisis de subgrupos de los estudios en los cuales las madres recibieron o no recibieron sistemáticamente la antibioticoterapia intraparto. CRITERIOS PARA LA VALORACIÓN DE LOS ESTUDIOS DE ESTA REVISIÓN Tipos de estudios Los ensayos controlados aleatorios o estudios que utilizaron métodos cuasialeatorios de asignación fueron elegibles para la inclusión. La unidad de la asignación al azar fue el paciente individual o el grupo. Tipos de participantes Recién nacidos a término asintomáticos, en el primer día de vida, de madres con uno o más factores de riesgo de infección y que recibieron o no recibieron antibioticoterapia intraparto. Los factores de riesgo maternos de infección que se consideraron fueron: Fiebre >/= 38 grados centígrados durante el trabajo de parto Rotura prolongada de membranas > 18 horas Rotura de membranas intraparto > 18 horas Corioamnionitis o amnionitis Infección urinaria detectada durante el trabajo de parto Colonización confirmada por estreptococo del Grupo B a las 35 a 37 semanas de embarazo Tipos de intervención Uso inmediato, profiláctico de antibióticos, versus uso selectivo tardío de antibióticos basado en las pruebas clínicas o de laboratorio que indicaron infección. Se consideró que el uso profiláctico de antibióticos constaba de la introducción del uso de antibióticos inmediatamente después del nacimiento. Se consideró que el uso selectivo de antibióticos constaba de la introducción de la antibioticoterapia después de las pruebas clínicas o de laboratorio que indicaran infección. Se consideró que las pruebas clínicas que indicaron infección fueron las siguientes: signos respiratorios (taquipnea, apnea, respiraciones irregulares, hipoxia); inestabilidad de la temperatura (< 36 grados centígrados o > 38 grados centígrados); signos gastrointestinales (vómitos, diarrea, distensión abdominal, inapetencia, íleo); signos neurológicos (letargia, irritabilidad, temblor o crisis convulsivas, hipotonía o hiporreflexia, llanto de tono alto, tumefacción de fontanela); signos cardiovasculares (hipotensión, taquicardia, acidosis metabólica); cambios cutáneos (palidez o piel moteada, petequias o púrpura, piel fría o húmeda, cianosis, ictericia). Se consideró que las pruebas de laboratorio que confirmaban la infección incluían el hemocultivo positivo o el cultivo positivo de la orina, el líquido cefalorraquídeo u otro sitio normalmente estéril. Se consideró que las pruebas de laboratorio que indicaron infección fueron las siguientes: recuento de leucocitos anormal (bajo o alto), cambio izquierdo, relación banda / neutrófilo elevada; trombocitopenia (< 100 000 por mm cúbico); aumento de la proteína C reactiva. Tipos de medidas de resultado Medidas principales de resultado: 1) Mortalidad, todas las causas 2) Sepsis (confirmada por hemocultivo positivo) 3) Cualquier infección sistémica: sepsis, neumonía, meningitis, otra infección profunda como la osteomielitis (definida por los investigadores) 4) Ingreso a la unidad de cuidados intensivos es con signos de infección Resultados secundarios: 1) Mortalidad debida a infección Página 3
2) Uso de antibióticos (proporción que recibe cualquier antibiótico) 3) Respuesta insatisfactoria clínica o bacteriológica después de las 48 a 72 horas de tratamiento, con necesidad de cambio en el régimen antibiótico 4) Total de días con antibióticos 5) Efectos secundarios de los antibióticos (micosis, diarrea, otros) 6) Reingreso al hospital con signos de infección 7) Duración de la estancia hospitalaria ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA PARA LA IDENTIFICACIÓN DE LOS ESTUDIOS Se utilizaron los métodos estándar del Grupo Cochrane de Neonatología (Cochrane Neonatal Review Group, CNRG). Las búsquedas se limitaron a los ensayos controlados aleatorios (ECA) y aquellos donde el indicador no estaba seguro si el método de la asignación fue verdaderamente aleatorio. Los ensayos pertinentes se identificaron por medio de: 1) La búsqueda electrónica en MEDLINE (1966 a mayo de 2004) y EMBASE (1980 a mayo de 2004). La misma se limitó mediante el tipo de publicación a "ensayo clínico". 2) La base de datos electrónica de LILACS del Latin American and Caribbean Information System for Health Sciences (1982 a 2003). 3) SciELO (1997-2003). 4) Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados (CENTRAL) (Cochrane Central Register of Controlled Trials - CENTRAL), (La Cochrane Library, Número 2, 2004). 5) Los protocolos y las guías sobre el tema de los Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Los términos MESH utilizados fueron: "antibiotic", "antibiotic prophylaxis", "bacterial infections", "sepsis", "streptococcus agalactiae", "infant, newborn", "infant mortality", "pregnancy", "labor", "pregnancy, high-risk", "pregnancy outcome", "pregnancy complications, infectious", "fever", "chorioamnionitis", "urinary tract infection", "fetal membranes, premature rupture". Los términos no MeSH que se utilizaron fueron: " infection", " sepsis", "antibiotic prophylaxis in the neonate", "perinatal infection", "PROM", "prolonged rupture of membranes", "maternal infection during labour", "maternal fever during labour", "maternal colonization with Streptococcus B", "maternal colonization with Streptococcus agalactiae", "urinary tract infection during labour" "amnionitis". No se aplicó ninguna restricción de idioma. Se analizaron las listas de referencias y los "artículos relacionados" (en PubMed MEDLINE) en los estudios identificados como potencialmente pertinentes. MÉTODOS DE LA REVISIÓN 1. Tres revisores realizaron el cribaje (screening) de los títulos y resúmenes de todos los estudios identificados mediante la estrategia de búsqueda anterior y recuperaron el texto completo del informe de cada estudio identificado como de relevancia potencial. Estas evaluaciones independientes siguieron las normas de inclusión preespecificadas. La decisión de incluir o excluir un estudio específico se tomó por consenso de los revisores. 2. Tres revisores utilizaron los criterios y métodos estándar del Grupo Cochrane de Neonatología (Cochrane Neonatal Review Group) para evaluar la calidad metodológica de los ensayos incluidos en cuanto al ocultamiento de la asignación, el cegamiento de los padres o interesados de la atención y los evaluadores de la intervención y la compleción de la evaluación en todos los individuos asignados al azar. Se utilizó un formulario de obtención de datos para ayudar a la extracción de información y datos relevantes de cada estudio incluido. Tres revisores obtuvieron los datos por separado, compararon estos datos y resolvieron las diferencias por consenso. 4. Para analizar y sintetizar los datos, se utilizó el método estándar del Grupo Cochrane de Neonatología. Se examinó la heterogeneidad entre los resultados de los ensayos mediante una prueba de ji cuadrado. Se utilizó el modelo de efectos fijos para el metanálisis. Para los datos categóricos, los efectos del tratamiento se expresaron como el riesgo relativo, con intervalos de confianza del 95% y la diferencia de riesgo con intervalos de confianza del 95%. DESCRIPCIÓN DE LOS ESTUDIOS Seis ensayos fueron considerados potencialmente elegibles para la inclusión en esta revisión. (Wolf 1976; Gerard 1979; Siegel 1980; Ghaey 1985; Boyer 1986; Patel 1999). Se excluyeron cuatro ensayos (Siegel 1980; Ghaey 1985; Boyer 1986; Patel 1999). Tres de estos ensayos excluidos (Siegel 1980; Ghaey 1985; Patel 1999) evaluaron el efecto de la administración de penicilina profiláctica intramuscular a todos los recién nacidos, en lugar de sólo a aquellos con factores de riesgo de infección. Boyer 1986 no se consideró elegible debido a que la intervención estudiada fue la profilaxis antibiótica intraparto, administrada a la madre durante el trabajo de parto y luego a su recién nacido después del nacimiento. Se consideró que dos ensayos cumplieron con los criterios de inclusión (Wolf 1976; Gerard 1979). La información detallada sobre estos estudios puede encontrarse en la tabla "Características de los estudios incluidos". Wolf 1976: Los investigadores realizaron el ensayo en un hospital en Johannesburgo, Sudáfrica. El ensayo evaluó el efecto de la administración de antibióticos parenterales inmediatamente Página 4
después del nacimiento a los recién nacidos de madres con rotura de membranas, durante más de 24 horas previas al nacimiento. Cuarenta y nueve recién nacidos fueron asignados al azar mediante la selección de tarjetas a un grupo de tratamiento (n = 24) y a un grupo que no recibió tratamiento (n = 25). Los recién nacidos en el grupo de tratamiento recibieron 50 000 U/kg/día de penicilina G y 10 mg/kg/día de kanamicina por vía intramuscular, durante siete días. Los recién nacidos en el grupo control no recibieron antibióticos profilácticos, pero recibían antibióticos selectivos si había evidencia clínica de sepsis. El informe proporciona datos sobre evidencia clínica de sepsis y mortalidad. Wolf 1976 incluyó recién nacidos a término y prematuros; el 40% de los recién nacidos nació antes de la finalización de las 37 semanas de gestación. La edad gestacional promedio fue 37,4 semanas en el grupo de tratamiento y 37,7 semanas en el grupo que no recibió tratamiento. Aunque estas características de población no coincidieron con el criterio preespecificado de incluir sólo ensayos con recién nacidos a término, se decidió (consenso de revisores) incluir este ensayo debido a que: 1. la mayoría (60%) de los recién nacidos participantes nació a término, 2. la gran mayoría (probablemente más del 90%) de los recién nacidos participantes nació "casi a término" y 3. no hay suficientes datos en el informe publicado que permitan extraer los datos relacionados sólo con los recién nacidos a término. Gerard 1979: El mismo fue un ensayo cuasialeatorio realizado en un hospital en Charleroi, Bélgica, para evaluar el efecto del tratamiento postnatal inmediato con penicilina parenteral de recién nacidos con antecedentes maternos de portación vaginal de estreptococo del Grupo B, durante el último trimestre. Se realizó un cribaje (screening) a las mujeres para detectar la portación vaginal de estreptococo del Grupo B entre las 32 y 34 semanas de gestación. No se menciona en el informe del ensayo que las mujeres que transportaron estreptococo del Grupo B hayan recibido antibióticos antes del parto o intraparto. En este estudio, se incluyeron sesenta y siete recién nacidos vivos. La edad gestacional de los recién nacidos participantes se informó inadecuadamente. Sin embargo, parece que se incluyeron los recién nacidos a término y prematuros. Sin embargo, es probable que la mayoría de los recién nacidos, 56 de 67 hayan nacido a término. Por razones similares a aquellas discutidas para Wolf 1976, se acordó por unanimidad incluir este ensayo. También se decidió incluir este estudio, aunque el ensayo realizara un cribaje (screening) a las mujeres para la colonización por estreptococo del Grupo B a las 32 a 34 semanas de gestación en vez de a las 35 a 37 semanas, como se preespecificó en el protocolo Cochrane. Los recién nacidos en una fecha impar (n = 29) recibieron 50 000 a 100 000 U/kg/día de penicilina profiláctica por vía intramuscular, dividida en dos dosis iguales. El tratamiento continuó hasta que se conocieron los resultados de los cultivos microbiológicos del canal auditivo externo, el aspirado gástrico y el lado fetal de la placenta que se obtuvieron en el nacimiento. No se obtuvieron hemocultivos. Los recién nacidos en una fecha par (n = 38) fueron asignados a ningún tratamiento profiláctico. La indicación para la administración de antibióticos selectivos en este ensayo fue el crecimiento de un agente patógeno en cualquiera de los sitios de los cuales se obtuvieron los cultivos microbiológicos en el nacimiento (canal auditivo externo, aspirado gástrico y lado fetal de la placenta). Luego se prescribió la antibioticoterapia durante siete días. El informe proporciona datos sobre evidencia clínica de sepsis y mortalidad. CALIDAD METODOLÓGICA Wolf 1976: El ocultamiento de la asignación fue incierto y se describió sólo como "selección de tarjetas asignadas al azar". Es poco probable que los cuidadores o los asesores hayan sido cegados a la intervención, debido a que el ensayo no incluyó un brazo de placebo. El seguimiento parece estar completo. Gerard 1979: El ocultamiento de la asignación fue inadecuado, debido a que los recién nacidos fueron asignados según sus fechas de nacimiento. Es poco probable que los cuidadores o los asesores hayan sido cegados a la intervención, debido a que el ensayo no incluyó un brazo de placebo. El seguimiento parece estar completo. RESULTADOS Medidas principales de resultado: 1) Mortalidad : (i) Estudios que incluyen recién nacidos de madres con colonización por estreptococo del Grupo B durante el embarazo: Gerard 1979. Ninguno de los recién nacidos que participaron en el ensayo murió en el período : Riesgo relativo no estimable, diferencia de riesgo 0,00 (intervalo de confianza del 95%: - 0,06; 0,06). (ii) Estudios que incluyen recién nacidos de madres con otros factores de riesgo de infección : Wolf 1976. Ninguno de los recién nacidos que participaron en el ensayo murió en el período : Riesgo relativo no estimable, diferencia de riesgo 0,00 (intervalo de confianza del 95%: -0,08; 0,08). 2) Sepsis : (i) Estudios que incluyen recién nacidos de madres con colonización por estreptococo del Grupo B durante el embarazo: Gerard 1979 informó que ninguno de los recién nacidos participantes presentó evidencia de sepsis. Riesgo relativo no estimable, diferencia de riesgo 0,00 (intervalo de confianza del 95%: -0,06; 0,06). (ii) Estudios que incluyen recién nacidos de madres con otros factores de riesgo de infección : Wolf 1976 informó que cuatro recién nacidos en el grupo de tratamiento selectivo en comparación con ninguno en el grupo de tratamiento profiláctico desarrollaron signos consistentes con sepsis (los cuatro obtuvieron cultivos positivos de sangre placentaria Página 5
inmediatamente después del nacimiento). Riesgo relativo 0,12 (intervalo de confianza del 95%: 0,01; 2,04), diferencia de riesgo -0,16 (intervalo de confianza del 95%: -0,32; 0,00). 3) Cualquier infección sistémica (sepsis, neumonía, meningitis, otra infección profunda como osteomielitis): En ninguno de los ensayos se informaron episodios adicionales de infección sistémica además de los episodios de sepsis (descritos anteriormente). 4) Ingreso a la unidad de cuidados intensivos es con signos de infección: No se reportó en ningún estudio. Medidas secundarias de resultado: 1) Mortalidad debida a infección: Ninguno de los recién nacidos que participaron en cualquiera de los ensayos murió en el período. 2) Uso de antibióticos (proporción que recibe cualquier antibiótico): (i) Estudios que incluyen recién nacidos de madres con colonización por estreptococo del Grupo B durante el embarazo: Gerard 1979. Todos los recién nacidos que fueron asignados al azar al grupo profiláctico recibieron antibióticos. dieciséis (de 38) recién nacidos en el grupo selectivo recibieron antibióticos. Riesgo relativo: 2,38 (intervalo de confianza del 95%: -1,64; 3,45); diferencia de riesgo: 0,58 (intervalo de confianza del 95%: -0,42; 0,74). (ii) Estudios que incluyen recién nacidos de madres con otros factores de riesgo de infección : Wolf 1976. Todos los recién nacidos que fueron asignados al azar al grupo profiláctico recibieron antibióticos. Cuatro recién nacidos (de 25) en el grupo selectivo recibieron antibióticos debido a evidencia clínica de sepsis: Riesgo relativo: 6,25 (intervalo de confianza del 95%: -2,55; 15,34); diferencia de riesgo: 0,84 (intervalo de confianza del 95%: 0,68; 1,00). 3) Respuesta insatisfactoria clínica o bacteriológica después de las 48 a 72 horas de tratamiento, con necesidad de cambio en el régimen antibiótico: No se reportó en ningún estudio. 4) Total de días con antibióticos: Siete días en: Wolf 1976. En Gerard 1979, en el grupo de tratamiento, los antibióticos se administraron hasta que se obtuvieron los resultados de los cultivos, por lo general, alrededor de las 48 horas. Si se observaba un cultivo positivo, los antibióticos se administraban durante siete días, independientemente de la asignación a los grupos. 5) Efectos secundarios de los antibióticos (micosis, diarrea, otros): No se reportó en ningún estudio. 6) Reingreso al hospital con signos de infección: No se reportó en ningún estudio. 7) Duración de la estancia hospitalaria: No se reportó en ningún estudio. Para todos los resultados anteriores, los datos disponibles no permitieron un análisis de subgrupos de los estudios en los cuales las madres recibieron o no recibieron sistemáticamente la antibioticoterapia intraparto. DISCUSIÓN Se encontraron sólo datos muy limitados a partir de dos ensayos pequeños que compararon el uso de antibióticos profilácticos versus selectivos para recién nacidos a término de madres con factores de riesgo de infección. Ambos ensayos incluyeron algunos recién nacidos prematuros y recién nacidos a término. Se tomó una decisión pragmática para incluir los ensayos en la revisión debido a que la gran mayoría de los recién nacidos que participaron nació a término o casi a término. Sin embargo, debido a que la incidencia de la infección de aparición temprana es mayor en los recién nacidos prematuros y el trabajo de parto prematuro es un factor de riesgo establecido de infección perinatal, los resultados de los ensayos que incluyen a recién nacidos prematuros pueden no ser completamente aplicables a los recién nacidos a término. Los ensayos incluidos no proporcionaron pruebas acerca de que el uso de antibióticos profilácticos versus selectivos afecta la mortalidad o a la incidencia de sepsis. Sin embargo, debido a que los ensayos fueron pequeños e incluyeron un total de sólo 116 recién nacidos, estos resultados deben interpretarse con cuidado. Ninguno de los recién nacidos que participaron en cualquiera de los estudios murió y sólo cuatro recién nacidos (todos en un ensayo) desarrollaron evidencia clínica de sepsis. Por lo tanto, los ensayos no tuvieron el poder estadístico suficiente como para detectar un efecto importante de la intervención sobre estos resultados poco comunes. No se realizaron metanálisis de los datos de resultado debido a que se había especificado en la etapa del protocolo que se evaluarían las pruebas del efecto en comparaciones separadas de 1) estudios que incluyen recién nacidos de madres con colonización por estreptococo del Grupo B durante el embarazo y 2) estudios que incluyen a recién nacidos de madres con otros factores de riesgo de infección. El riesgo de la sepsis, los agentes patógenos causales y posiblemente los resultados difieren entre estas dos poblaciones. Por lo tanto, debido a que puede esperarse que el impacto potencial de la intervención también difiera, se consideró razonable no realizar metanálisis. Debido a la falta de pruebas sólidas de ensayos controlados aleatorios, la decisión acerca de si es conveniente administrar antibióticos profilácticos o selectivos (debido a pruebas clínicas o de laboratorio de sepsis) a recién nacidos a término, de madres con factores de riesgo de sepsis continuará basándose en los datos de los estudios observacionales que calcularon el aumento de la incidencia de la infección sistémica de aparición temprana asociada con diversos factores de riesgo de sepsis individuales (fiebre intraparto, rotura prolongada de membranas o portación materna de estreptococo del Grupo B) o combinaciones de los mismos. La política estará influenciada por la práctica predominante con respecto al cribaje (screening) previo al parto Página 6
para el estreptococo del Grupo B y el uso intraparto de antibióticos para las mujeres que portan el estreptococo del Grupo B. La antibioticoterapia intraparto de mujeres colonizadas con estreptococos del grupo B parece disminuir la infección (Smaill 2004). En tales circunstancias, es decir, cuando los recién nacidos recibieron profilaxis intraparto adecuada, los médicos y elaboradores de políticas consideraron que la profilaxis antibiótica postparto adicional no se justifica (AAP 1997). La infección por estreptococo del Grupo B es la causa más común, pero no la única de sepsis grave. Existe cierta inquietud acerca de que el cribaje (screening) y el tratamiento pretendido para la infección por estreptococo del Grupo B pueden provocar un cambio en la epidemiología de la infección y un aumento de la incidencia de la sepsis de aparición temprana causada por otros agentes patógenos, como los bacilos gramnegativos. Existen pruebas acerca de que este hecho ha ocurrido en la población de muy bajo peso al nacer en Norteamérica, desde la introducción de la profilaxis antibiótica intraparto (Stoll 2002). También existe cierta inquietud acerca de que el uso generalizado de la ampicilina intraparto ha resultado en la aparición de la infección por E. coli resistente a ampicilina (Joseph 1998). Existe una necesidad continua de control microbiológico para identificar los cambios en la epidemiología de la infección de aparición temprana, en particular, la aparición de la resistencia a los antibióticos, en los recién nacidos. También existe la necesidad de determinar si la carga general de la mortalidad y la morbilidad asociada con la sepsis puede reducirse mediante la intervención pretendida en presencia de los factores de riesgo de sepsis, como la fiebre materna o rotura prolongada de membranas amnióticas. Actualmente, no hay pruebas suficientes acerca de que la profilaxis antibiótica intraparto en las mujeres con rotura prolongada de membranas a término mejora los resultados es (Flenady 2004). Por lo tanto, es importante seguir intentando determinar si la profilaxis antibiótica postparto puede mejorar los resultados importantes para estos recién nacidos y sus familias. CONCLUSIONES DE LOS AUTORES Implicaciones para la práctica No hay datos suficientes a partir de los ensayos controlados aleatorios para guiar la práctica. Implicaciones para la investigación La pregunta acerca de si utilizar antibióticos profilácticos versus selectivos para recién nacidos a término de madres con factores de riesgo de sepsis se abordaría mejor con un ensayo controlado aleatorio pragmático de gran tamaño. Los investigadores pueden considerar adecuado evaluar por separado el efecto de una intervención en las poblaciones de recién nacidos expuestos a factores de riesgo específicos individuales o a combinaciones de los mismos. Por ejemplo, el efecto de la intervención en recién nacidos definidos como "en riesgo" de sepsis debido a la portación materna de estreptococo del Grupo B, quizá sólo difiera de aquel de los recién nacidos con factores de riesgo perinatales como la rotura materna prolongada de membranas y la fiebre materna durante el trabajo de parto. Específicamente con respecto a la prevención de la sepsis por estreptococo del Grupo B, la prioridad que se asignó a un ensayo controlado aleatorio de antibióticos profilácticos versus selectivos puede verse afectada por el enfoque establecido al cribaje (screening) de estreptococo del Grupo B antes del parto y la profilaxis antibiótica intraparto. Quizás se considere que dichos ensayos impliquen una prioridad en los países donde no se ha introducido un cribaje (screening) universal antes del parto y la política de tratamiento intraparto. En términos ideales, los ensayos futuros deben dirigirse a determinar los resultados clínicamente importantes como la mortalidad y el neurodesarrollo a largo plazo, en lugar de sólo la incidencia de la sepsis de aparición temprana microbiológicamente comprobada. Este hecho es especialmente importante en ámbitos donde los antibióticos intraparto se proporcionan a las madres con factores de riesgo de sepsis, debido a que los mismos pueden reducir la sensibilidad del hemocultivo sin mejorar los resultados clínicos. También es importante que los estudios futuros consideren el impacto de la profilaxis antibiótica sobre los patrones de sensibilidad de los antibióticos de los agentes patógenos potenciales, en particular, si se utilizan antibióticos profilácticos de amplio espectro. AGRADECIMIENTOS Ninguno POTENCIAL CONFLICTO DE INTERÉS Ninguno FUENTES DE FINANCIACIÓN Recursos externos La información sobre los recursos de apoyo no está disponible Recursos internos World Health Organization - Department of Reproductive Health and Research SWITZERLAND Tayside Institute of Child Health, Ninewells Hospital and Medical School, Dundee UK Página 7
REFERENCIAS Referencias de los estudios incluidos en esta revisión Gerard 1979 {published data only} Gerard P, Verghote-D'Hulst, Bachy A, Duhaut G. Group B Streptococcal colonization of pregnant women and their neonates. Acta Paediatrica Scandinavica 1979;68:819-23. Wolf 1976 {published data only} Wolf RL, Olinsky A. Prolonged rupture of fetal membranes and infections. South African Medical Journal 1976;50:574-6. Referencias de los estudios excluidos de esta revisión Boyer 1986 Boyer K, Gotoff S. Prevention of early-onset group B streptococcal disease with selective intrapartum chemoprophylaxis. New England Journal of Medicine 1986;314:1665-9. Ghaey 1985 Ghaey K, Tolpin M, Schauf V, Chakinis C, Pyati S, Nelson K, Pildes R, Riff L. Penicillin prophylaxis and the microbial flora. The Journal of Infectious Diseases 1985;152:1070-3. Patel 1999 Patel DM, Rhodes PG, LeBlanc MH, Graves GR, Glick C, Morrison J. Role of postnatal penicillin prophylaxis in prevention of group B streptococcus infection. Acta Paediatrica 1999;88:874-9. Siegel 1980 *Siegel J, McCracken Jr. GH, Threlkeld N, Milvenan B, Rosenfeld CR. Single-dose penicillin prophylaxis against group B streptococcal infections. A controlled trial in 18738 newborn infants. New England Journal of Medicine 1980;303:769-75. Siegel J, McCracken Jr. GH, Threlkeld N, Milvenan B, Rosenfeld CR. Single-dose penicillin prophylaxis against group B streptococcal infections. Conclusion of a 41 month controlled trial. Lancet 1982;1:1426-30. Referencias adicionales AAP 1997 American Academy of Pediatrics. Revised guidelines for prevention of early-onset group B streptococcal (GBS) infection. Pediatrics 1997;99:489-496. Anwer 2000 Anwer SK, Mustafa S. Rapid identification of sepsis. Journal of the Pakistan Medical Association 2000;50:94-100. Bellig 2002 Bellig LL. Neonatal sepsis. emedicine Journal 2002;3(7). CDC 2002 Centers for Disease Control and Prevention. Prevention of Perinatal Group B Streptococcal Disease Revised Guidelines. 2002. Flenady 2004 Flenady V, King J. Antibiotics for prelabour rupture of membranes at or near term (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, 2, 2004. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd. CD001807. Garcia-Prats 2000 Garcia-Prats JA, Cooper TR, Schneider VF, Stager CE, Hansen TN. Rapid detection of microorganisms in blood cultures of newborn infants utilizing an automated blood culture system. Pediatrics 2000;105:523-7. Gerdes 1998 Gerdes JS, Polin R. Early diagnosis and treatment of sepsis. Indian Journal of Pediatrics 1998;65:63-78. Joseph 1998 Joseph TA, Pyati SP, Jacobs N. Neonatal early-onset Escherichia coli disease. The effect of intrapartum ampicillin. Archives of Pediatrics and Adolescent Medicine 1998;152:35-40. Lopez 2001 Lopez AR, Hernandez GM, Domenech ME. Vertically transmited bacteremias: to treat or not to treat?. Anales Espanoles de Pediatria 2001;54:160-4. Schrag 2002 Schrag SJ, Zell ER, Stat M, Lynfield R, Roome A, Arnold KE, Craig AS, Harrison LH, Reingold A, Stefonek K, Smith G, Gamble M, Schuchat A. A population-based comparison of strategies to prevent early-onset group B streptococcal disease in neonates. New England Journal of Medicine 2002;347:233-9. Schuchat 1994 Schuchat A, Wenger JD. Epidemiology of group B streptococcal disease. Risk factors, prevention strategies, and vaccine development. Epidemiologic Reviews 1994;16:374-402. Smaill 2004 Smaill F. Intrapartum antibiotics for Group B streptococcal colonisation (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, 2, 2004. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd. CD000115. Stoll 2002 Stoll BJ, Hansen N, Fanaroff AA, Wright LL, Carlo WA, Ehrenkranz RA, Lemons JA, Donovan EF, Stark AR, Tyson JE, Oh W, Bauer CR, Korones SB, Shankaran S, Laptook AR, Stevenson DK, Papile LA, Poole WK. Changes in pathogens causing early-onset sepsis in very-low-birth-weight infants. New England Journal of Medicine 2002;347:240-7. WHO 2002 World Health Organization. Perinatal Mortality: A listing of available information. WHO Report Geneva Switzerland 2002. * El asterisco señala los documentos más importantes para este estudio Página 8
TABLAS Characteristics of included studies Study Gerard 1979 Methods Participants Interventions Outcomes Blinding of randomisation: no (quasi-randomised) Blinding of intervention: can't tell Complete follow-up: yes Blinding of outcome measurement: can't tell 67 liveborn infants born to mothers who were Group B streptococcus carriers. Intramuscular penicillin G 50,000 to 100,000 U/kg/day divided into two equal doses (N=29). One dose given in the delivery room and the other given after culture samples were taken. Treatment continued until results of culture were available. If one site was positive for GBS, antibiotics were given for seven days. Control group had no prophylactic antibiotics (N= 38). Mortality. Neonatal sepsis. Notes Allocation concealment Study Methods Participants Interventions Outcomes C Wolf 1976 Blinding of randomisation: unclear Blinding of intervention: can't tell Complete follow-up: yes Blinding of outcome measurement: can't tell 49 asymptomatic infants born to mothers with prolonged rupture of membranes for more than 24 hours. Intramuscular penicillin 50,000 U/kg/day and kanamicin 10 mg/kg/day divided into two doses during a period of seven days (N=24) versus no prophylactic antibiotics (N=25). Mortality. Neonatal sepsis. Notes Allocation concealment B Characteristics of excluded studies Study Reason for exclusion Boyer 1986 Ghaey 1985 Patel 1999 Siegel 1980 This trial evaluated the effect of intrapartum prophylaxis, that is ampicillin given to women with risk factors for Group B streptococcal disease during labour, and then to her newborn infant following birth. This study evaluated the effect of administering prophylactic intra-muscular penicillin to all newborn infants, rather than just those with risk factors for infection. This trial assessed the effect of administering prophylactic intramuscular penicillin to all newborn infants, rather than just those with risk factors for infection. This trial assessed the effect of administering prophylactic penicillin to all newborn infants, rather than just those with risk factors for infection. Página 9
CARÁTULA Titulo Autor(es) Contribución de los autores Número de protocolo publicado inicialmente Número de revisión publicada inicialmente Fecha de la modificación más reciente" "Fecha de la modificación SIGNIFICATIVA más reciente Cambios más recientes Fecha de búsqueda de nuevos estudios no localizados Fecha de localización de nuevos estudios aún no incluidos/excluidos Fecha de localización de nuevos estudios incluidos/excluidos Fecha de modificación de la sección conclusiones de los autores Dirección de contacto Número de la Cochrane Library Antibióticos profilácticos versus selectivos para el tratamiento de recién nacidos a término de madres con factores de riesgo de infección Ungerer RLS, Lincetto O, McGuire W, Saloojee H, Gulmezoglu AM Regina Ungerer diseñó y realizó la revisión. Ornella Lincetto creó, revisó de forma crítica y coordinó la revisión. William McGuire revisó de forma crítica y ayudó a realizar la revisión. Haroon Saloojee revisó de forma crítica la revisión Ahmet Metin Gulmezoglu revisó de forma crítica la revisión. 2003/1 2004/4 30 julio 2004 05 julio 2004 El autor no facilitó la información El autor no facilitó la información El autor no facilitó la información El autor no facilitó la información El autor no facilitó la información Dr Regina Ungerer MD, MsC - Consultant Reproductive Health and Research World Health Organization Chemin des Frênes 22 Bis Tannay 1295 Vaud SWITZERLAND Télefono: + 41 22 776-0445 E-mail: ungerer@bluewin.ch CD003957-ES Página 10
Grupo editorial Código del grupo editorial Cochrane Neonatal Group HM-NEONATAL Resultado 01 Mortalidad 02 Sepsis RESUMEN DEL METANÁLISIS 01 Antibióticos profilácticos versus selectivos Nº de estudios Nº de participantes Método estadístico Riesgo Relativo (efectos fijos) IC del 95% Riesgo Relativo (efectos fijos) IC del 95% Tamaño del efecto Totales no seleccionados Totales no seleccionados 03 Uso de antibióticos (proporción que recibe cualquier antibiótico) Riesgo Relativo (efectos fijos) IC del 95% Totales no seleccionados GRÁFICOS Y OTRAS TABLAS Fig. 01 Antibióticos profilácticos versus selectivos 01.01 Mortalidad Página 11
01.02 Sepsis 01.03 Uso de antibióticos (proporción que recibe cualquier antibiótico) Página 12