THERAPEUTIC DECISIONS IN T 2 DM: Add-on Agents DPP4/SGLT 2 Inhibitors Jorge Navarro Gdt Diabetes semfyc
DIABETES Una enfermedad compleja que requiere un tratamiento complejo Enfermedades asociadas (como hipertensión u obesidad) Muchos pacientes mantienen un control insuficiente de la glucemia Efectos secundarios del tratamiento (como aumento de peso o hipoglucemia) Complicaciones de la diabetes tipo 2 (micro- y macrovasculare) Diabetes una enfermedad compleja Monitorización adicional relacionada con los fármacos Restricciones del tratamiento (p. ej., insuficiencia hepática o renal) Pautas de tratamiento y cumplimiento del paciente complejos Interacciones farmacológicas
Los objetivos de glucemia no se pueden alcanzar en muchos pacientes 10,0 El 10,1% tiene una HbA 1c > 10% 6 9,0 8,0 Objetivos de NICE para pacientes en tratamiento doble (< 7,5%) 1 7,0 Objetivo de ADA/EASD (< 7%) 2,3* El 22,1% tiene una HbA 1c > 8% 5 El 47,5% de los pacientes con diabetes tipo 2 tiene una HbA 1c > 7,0% 5 Objetivo de AACE/ACE ( 6,5%) 4 Objetivo de NICE para pacientes en monoterapia ( 6,5%) 1 6,0 HbA 1c (%) * Pueden proceder objetivos más o menos restrictivos, dependiendo del paciente. En pacientes sin enfermedad concurrente y riesgo de hipoglucemia bajo. Los pacientes con enfermedades concurrentes y riesgo de hipoglucemia deben alcanzar objetivos individualizados > 6,5%. Se puede plantear un objetivo 7,5% en pacientes que reciben tratamiento triple. 1. NICE CG87 2011; 2. ADA. Diabetes Care. 2013;36:S11-S66; 3. Inzucchi SE, et al. Diabetes Care. 2012;35:1364-1379; 4. AACE/ACE. Endocr Pract. 2013;19:327-336; 5. Stark Casagrande S, et al. Diabetes Care. 2013;36:2271-2279; 6. Oluwatowoju I, et al. Diabet Med. 2010;27:354-359;. AACE, American Association of Clinical Endocrinologists; ACE, American College of Endocrinology; ADA, American Diabetes Association; EASD, European Association for the Study of Diabetes; NICE, National Institute for Health and Care Excellence.
La historia previa de la diabetes puede influir en el resultado del tratamiento Representación hipotética de la historia natural de los pacientes del VADT HbA1c en el UKPDS HbA1c en el estudio VADT HbA1c ideal La línea superior discontinua representa la evolución de la HbA1c estimada en base a la media del perfil de glucosa descrito por UKPDS. La línea inferior discontinua representa la evolución ideal del control glucémico en el tiempo. La línea continua representa la evolución de la HbA1c en el estudio VADT. La hiperglucemia sostenida es responsable de la tasa alta de complicaciones al entrar en los estudios, y puede generar un legado glucémico malo Del Prato S. Diabetologia.2009;52:1219-1226
Adaptado de Diabetes Care 2007;30:807-12
Manejo de la hiperglucemia. Enfoque centrado en el paciente Según las guías actuales, el manejo de la hiperglucemia y los objetivos terapéuticos están marcados siguiendo un enfoque centrado en el paciente. Adaptada de: Ismail-Beigi F, et al. Ann Intern Med 2011;154:5546.
Antidiabéticos orales: aspectos generales Mecanismo de acción Efecto en el peso Riesgo de hipoglucem ia Eventos adversos más frecuentes Metformina Reduce la producción de glucosa por el hígado y aumenta la sensibilidad a la insulina. x Trastornos gastrointestinales inhibidores de la DPP4 Aumenta la insulina y reduce el glucagón mediante el GLP-1* x Nasofaringitis Sulfonilureas Glinidas Aumenta la secreción de insulina mediante la estimulación de células β Aumenta la secreción de insulina mediante la estimulación de células β Hipoglucemia, aumento de peso Hipoglucemia, aumento de peso Tiazolidinedionas Aumenta la sensibilidad a la insulina al activar el PPAR-γ x Aumento de peso, retención de líquido, fracturas Inhibidores de la α-glucosidasa Inhibe la absorción de glucosa desde el intestino x Molestias digestivas Inhibidores del SGLT2 Aumenta la excreción urinaria de glucosa x Infección genitourinaria * Dependiente de glucosa; En ausencia de sulfonilurea., neutral con el peso;, aumento de peso con algunos miembros de la clase,, descenso de peso con algunos miembros de la clase; X, ninguno o riesgo bajo de hipoglucemia;, riesgo elevado de hipoglucemia con algunos miembros de la clase La hipoglucemia es el eventos adverso más frecuente cuando se usa en combinación con una sulfonilurea. Véase las notas de la diapositiva para las referencias.
Algoritmo ADA-EASD 2015
Del triunvirato al octeto ominoso: un nuevo paradigma para el tratamiento de la DT2 Reducción del efecto de incretina Reducción de la secreción de insulina Aumento de la lipólisis Aumento de la secreción de glucagón Célula α de islote Hiperglucemia Aumento de la reabsorción de glucosa Aumento de la producción de glucosa hepática Reducción de la captación de glucosa Disfunción de neurotransmisores DT2, diabetes de tipo 2 DeFronzo RA. Diabetes. 2009;58:773-795. American Diabetes Association, Diabetes, 2009. Copyright y todos los derechos reservados. El material de esta publicación se ha utilizado con el permiso de la American Diabetes Association. 1
Las opciones de tratamiento actuales se centran sobretodo en la vía Inhibidores de DPP4 insulinodependiente 1-8 Aumento de la secreción de insulina Aumento de la acción de GLP1 a través de la inhibición de DPP4, lo que incrementa la secreción de insulina A medida que progresa la enfermedad, los cambios en la función de las células β y la resistencia a la insulina pueden limitar la capacidad de ciertos ADO para reducir los niveles de glucemia 2,9 Meglitinidas SU Secretagogos de insulina Reducción de la resistencia a la insulina* Efecto sobre los niveles de glucemia Actúa directamente sobre la glucosa Inhibición de SGLT2 9,10 1. Bailey C, Day C. Br J Diabetes Vasc Dis. 2010;10:193-199. 2. Hardman TC, et al. Curr Pharm Des. 2010;16:3830-3838. 3. Ferrannini E, Solini A. Nat Rev Endocrinol. 2012;8:495-502. 4. Actos comprimidos (pioglitazona). Resumen de las características del producto. Disponible en: http://www.emc.medicines.org.uk. Consultado el: 12 de febrero de 2013. 5. Glucophage 500 mg y 850 mg comprimidos recubiertos (metformina). Resumen de las características del producto. Disponible en: http://www.emc.medicines.org.uk. Consultado el: 12 de febrero de 2013. 6. Glimepirida 2 mg comprimidos. Resumen de las características del producto. Disponible en: http://www.emc.medicines.org.uk. Consultado el: 12 de febrero de 2013. 7. Trajenta 5 mg comprimidos recubiertos (linagliptina). Resumen de las características del producto. Disponible en: http://www.emc.medicines.org.uk. Consultado el: 12 de febrero de 2013. 8. Starlix 60 mg comprimidos recubiertos (nateglinida). Resumen de las características del producto. Disponible en: http://www.emc.medicines.org.uk. Consultado el: 12 de febrero de 2013. 9. DeFronzo RA. Diabetes. 2009;58:773-795. 10. Abdul-Ghani MA, DeFronzo RA. Endocr Pract. 2008;14:782-790. Metformina TZD ADO, antidiabético oral; DPP4, dipeptidil peptidasa 4; GLP1, péptido similar al glucagón 1; SGLT, cotransportador de sodio y glucosa; SU, sulfonilurea; TZD, tiazolidinadiona *También actúa a través del tejido adiposo y el hígado.
INHIBIDORES DE LA DPP4: MECANISMO DE ACCIÓN Secreción de insulina dependiente de glucosa Ingesta de alimentos Páncreas células β Aumenta la utilización de glucosa Por músculo y tejido adiposo células α Intestino Supresión del glucagón dependiente de glucosa Disminuye la liberación hepática de glucosa, mejora el control global de la glucosa GLP-1activo (7-36) Inactivado por DPP4 Inactivo GLP-1 (9-36) amida Inhibidor de la DPP4 Escisión de 2 aminoácidos del extremo amino terminal Adaptado de Drucker DJ. Exp Opin Invest Drugs. 2003;12:87-100; Ahrén B. Curr Diab Rep. 2003;3:365-372.
Inhibidores de las dipeptidil peptidasa tipo 4 Ascaso JF. Med Cin (Barc) 2013.
Linagliptina, además, puede utilizarse sin ajuste de dosis en otras poblaciones de pacientes Insuficiencia Hepática Deterioro función renal Edad : Adultos y geriatria Enfermedad Cardiovascular No limitaciones No ajuste de dosis Etnia Obeso vs delgado Enfermedad de larga duración Source: US prescribing information
Inhibición de SGLT2: mecanismo de acción Carga de glucosa filtrada 180 g/día Reabsorción de glucosa renal en condiciones de salud 1,2 SGLT2 ~ 90% SGLT1 ~ 10% Prácticamente toda la glucosa filtrada se reabsorbe en los túbulos proximales a través de SGLT2 y SGLT1; SGLT2 En personas reabsorbe sanas, el los ~ glomérulos 90% en los segmentos renales filtran S1 y ~180 S2 g de y SGLT1 glucosa el al día ~ 10% en el segmento S3 SGLT, cotransportador de sodio y glucosa. 1. Gerich JE. Diabet Med. 2010;27:136 142; 2. Bakris GL, et al. Kidney Int. 2009;75;1272 1277; 3. Ferrannini E et al Nat Rev Endocrinol 2012; 8: 495. Figura reimpresa con permiso de McMillan Publishers Ltd Nat Rev Endocrin 2012 1
Inhibición de SGLT2: mecanismo de acción Carga de glucosa filtrada > 180 g/día Reabsorción de glucosa renal en pacientes con diabetes 1,2 SGLT2 ~ 90% SGLT1 ~ 10% Cuando la glucemia aumenta por encima del valor umbral renal (~ 11 mmol/l o 198 mg/dl) se supera la capacidad de los transportadores, lo que provoca la eliminación de glucosa por la orina SGLT, cotransportador de sodio y glucosa. 1. Gerich JE. Diabet Med. 2010;27:136 142; 2. Bakris GL, et al. Kidney Int. 2009;75;1272 1277; 3. Ferrannini E et al Nat Rev Endocrinol 2012; 8: 495. Figura reimpresa con permiso de McMillan Publishers Ltd Nat Rev Endocrin 2012 1
Inhibición de SGLT2: mecanismo de acción Efecto de la inhibición de SGLT2 en la eliminación de glucosa 1,2 Carga de glucosa filtrada > 180 g/día SGLT2 Inhibidor de SGLT2 SGLT1 Los inhibidores de SGLT2 reducen la reabsorción de glucosa en el túbulo proximal, y provocan la eliminación de glucosa por la orina* y diuresis osmótica SGLT, cotransportador de sodio y glucosa. *Pérdida de ~ 78 g de glucosa diarios = 312 calorías/día. 1. Gerich JE. Diabet Med. 2010;27:136 142; 2. Bakris GL, et al. Kidney Int. 2009;75;1272 1277; 3. Ferrannini E et al Nat Rev Endocrinol 2012; 8: 495. Figura reimpresa con permiso de McMillan Publishers Ltd Nat Rev Endocrin 2012 1
La inhibición de SGLT2 reduce la glucemia independientemente de la función de las células β y de la resistencia a la insulina 1 4 Alteración de la función de las células β La inhibición de SGLT2 actúa directamente sobre la glucosa incrementando su eliminación por la orina Hiperglucemia persistente Resistencia a la insulina SGLT2, cotransportador de sodio y glucosa 2. 1. DeFronzo RA. Diabetes. 2009;58:773-795; 2. Poitout V y Robertson RP. Endocrinology. 2002;143:339 342; 3. DeFronzo RA, et al. Diabetes Obes Metab. 2012;14:5-14; 4. Robertson RP, et al. Diabetes. 2003;52:581-587.
Dosis 10 mg o 25 mg una vez al día Absorción: Concentración máxima en plasma1,5 horas después de la administración. Se puede administrar con o sin alimentos Metabolismo: Ningún metabolito activo Órgano diana Semivida: 12,4 horas, el equilibrio se alcanza con la 5 a dosis Eliminación: 54% por la orina 41% por las heces EMPAGLIFLOZINA 1
Cambio medio (EE) ajustado en el nivel de HbA 1c respecto al periodo basal (%) 0-0,2-0,4-0,6-0,8-1 Estudio EMPA-REG MET : Jardiance añadido a metformina Cambio en el nivel de HbA 1c en la semana 24 JARDIANCE 10 mg una vez al día 25 mg una vez al día Placebo (n = 207) 10 mg QD (n = 217) 25 mg QD (n = 213) 0,13 0,70 0,77 * * HbA 1c basal media (%) 7,90 7,94 7,86 EE, error estándar; HbA 1c, glucohemoglobina. *p < 0,001 frente a placebo Häring H-U, et al. Diabetes Care. (en prensa). 2
Estudio EMPA-REG MET : Jardiance añadido a metformina Cambio en el peso corporal entre el periodo basal y la semana 24 JARDIANCE Placebo (n = 207) 10 mg una vez al día (n = 217) 25 mg una vez al día (n = 213) Cambio medio (EE) ajustado respecto al periodo basal en el peso corporal (kg) 0,0-1,0-2,0-3,0-0,45 2,08 *** 2,46 *** Peso corporal basal medio 79,7 81,6 82,2 JARDIANCE no está indicado para perder peso El cambio de peso fue un criterio secundario de valoración en ensayos clínicos EE, error estándar. ***p < 0,001 frente a placebo. ANCOVA. CCA (LOCF). Häring H-U, et al. Diabetes Care. 2014 2
Cambio medio (EE) ajustado en el nivel de HbA 1c respecto al periodo basal (%) 0-0,2-0,4-0,6-0,8-1 Placebo (n = 225) 0,17 Estudio EMPA-REG METSU : Jardiance añadido a Met y SU Cambio en el nivel de HbA 1c en la semana 24 10 mg una vez 10 mg al día QD 25 mg una vez al día 25 mg QD (n = 225) (n = 216) 0,77 0,82 * * HbA 1c basal media (%) JARDIANCE 8,15 8,07 8,10 EE, error estándar; HbA 1c, glucohemoglobina. *p < 0,001 frente a placebo. Häring H-U, et al. Diabetes Care. 2013;36:3396-3404. 2
Estudio EMPA-REG METSU : Jardiance añadido a Met y SU Cambio en el peso corporal entre el periodo basal y la semana 24 JARDIANCE Placebo (n = 207) 10 mg una 10 vez mg al 1 día v/d 25 mg una vez al 25 díamg 1 v/d (n = 217) (n = 213) Cambio medio (EE) ajustado respecto al periodo basal en el peso corporal (kg) 0,0-1,0-2,0-3,0-0,39-2,16 *** -2,39 *** Peso corporal basal medio 76,2 77,1 77,5 EE, error estándar; SU, sulfonilurea. ***p < 0,001 frente a placebo. ANCOVA. CCA (LOCF). Häring H-U, et al. Diabetes Care. 2013;36:3396-404. 2
Empagliflozina (JARDIANCE ): Utilización en DM2 En qué pacientes se obtienen mayores beneficios clínicos? Peor control ( HbA1c ) Paciente < 65 años Sobrepeso/obesidad Mayor beneficio clínico Menor beneficio clínico Pacientes de ensayos pivotales: Edad 55,6 ± 10,2 años IMC 28,7 ± 5,5 kg/m2 HbA1c 7,98 ± 0,85% FGe 87,4 ± 20,4 ml/min/1,73 m2 Diabetes 10 años 78,1% Mejor control Anciano Normopeso Alteración función renal Merker L, Lund SS, Hantel S, et al. 1079-P, American Diabetes Association (ADA). 74th Scientific Sessions, 13-17 June 2014, San Francisco, CA, USA.
Empagliflozina (JARDIANCE ): Utilización en DM2 El paciente ideal DM2 + Sobrepeso/obesidad Cualquier etapa evolutiva de la DM2, incluido tratamiento con insulina Función renal normal Sin antecedentes de infecciones genitourinarias de repetición Ficha técnica Jardiance_junio2014_EMA: http://www.ema.europa.eu/ema/