LA EXPERIENCIA CLÍNICA COMO GARANTÍA DEL ÉXITO

LA EXPERIENCIA CLÍNICA COMO GARANTÍA DEL ÉXITO Evaluación de la respuesta: Hasta cuando hay que mantener el tratamiento? ~ Dra. Ana Blasco Consorcio Hospital General Universitario de Valencia Dra. Virtudes Soriano Fundación Instituto Valenciano de Oncología Valencia 17 de Octubre 2016

Qué aporta la inmunoterapia al tratamiento del cáncer? Nuevo mecanismo de acción y cambio de paradigma en el tratamiento: El tratamiento deja de dirigirse al tumor, para dirigirse a potenciar los recursos del sistema inmunológico del paciente Efecto muy importante en la supervivencia a largo plazo Baja toxicidad con manejo específico La eficacia se puede mantener en el tiempo por la MEMORIA INMUNOLOGICA

Inmuno-Oncología, nuevos axiomas - Manejodel paciente - Nuevas toxicidades - La imagen tiene un papel importante en la evaluación de pacientes y debe avanzar en paralelo con los avances de desarrollo clínico y drogas

Change from baseline SPD (%) PATRONES DE RESPUESTA CON INMUNOTERAPIA Melanoma Tratamiento con Ipilimumab ( Ac anti-ctla4) Estudios Fase II CA 184-008, CA 184-022 y CA 184-007 50 25 0-25 -50 Los patrones de respuesta pueden CR -75-75 -100-125 Respuesta en lesiones basales 150 125 100 75 50 25 no ser los habituales: Semana tras dosis inicial -9-3 3 9 15 21 27 33 39 45 51 Semana tras dosis inicial 2,894 2,556 2,218 1,881 1,543 SPD (mm 2 ) 5.2 meses 1,206 0 6 meses 868-25 530-50 193-145 -482 Volumen tumoral total Lesion indice Nuevas lesiones Ipilimumab Change from baseline SPD (%) Change from baseline SPD (%) -100-125 Respuesta tras aumento inicial del volumen tumoral -9-3 3 9 15 21 27 33 39 45 51 Enfermedad estable con lenta Respuesta tras aparición de reducción del volumen tumoral nuevas lesiones 50 2,810 50 1,272 2,482 25 1,124 2,154 25 975 0 1,826 9 meses 0 9.4 meses 827-25 1,498 25 678 1,171-50 530 843 50 382-75 515 75 233 187-100 85-140 100-64 -125-468 125-212 -9-3 3 9 15 21 27 33 39 45 51 PD = progressive disease; RECIST = Response Evaluation Criteria -9-3In 3Solid 9 Tumors; 15 21 27 WHO 33 = 39World 45 51 Semana tras dosis inicial Health Organisation. Graphs for illustrative purposes showing Semana responses tras to dosis ipilimumab inicial in advanced melanoma. SPD = Sum of the Product of the perpendicular Diameters (a measure of tumor volume) Figures adapted from Wolchok Wolchok J, et al. J, Clin et al. Cancer Clin Cancer Res 2009;15:7412 7420. Res 2009;15:7412 7420 165 Change from baseline SPD (%) PD PR SPD (mm 2 ) 19,373 17,242 15,111 12,980 10,849 8,718 6,587 4,456 2,325 194-1,937 SPD (mm 2 ) SPD (mm 2 )

Immune checkpoint inhibitors: Cómo se explican los diferentes patrones de respuesta? Los tumores metastásicos comprenden las células tumorales y las células del estroma Tras recibir inmunoterapia, el tamaño de las lesiones metastásicas puede: DISMINUIR en pacientes con respuesta objetiva AUMENTAR en pacientes con progresión de enfermedad AUMENTAR aparentemente al presentar un infiltrado de células inmunes e inflamatorias Tto inmunoterapia Tumor Célula Tumoral Linfocito Macrófago Respuesta Objetiva Progresión Infiltración células inmunes Ribas A, et al. Clin Cancer Res 2009;15:7116 7118

Patrones de respuesta con Nivolumab (anti-pd-1) Change in diameter of lesion vs. baseline (%) 100 80 60 40 20 0-20 -40-60 Cáncer de Pulmón Melanoma Cáncer Renal Primera aparición de nuevas lesiones -80-100 5% de los pacientes con CPNM, melanoma y RCC tienen respuesta no convencional Topalian et al, Clin Oncol 2013; 31(suppl): abstr 3002 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 120 130 140 150 160 Weeks since start of therapy

Patrones de respuesta con Pembrolizumab MK-3475 (anti-pd-1) Patrones de respuesta convencionales y respuestas inmunorelacionadas en pacientes con melanoma avanzado: rápida o respuesta demorada Change in diameter of lesion vs. baseline (%) 100 50 0-50 -100 First appearance of new lesions Patients who did not receive the study drug 0 10 20 30 40 50 60 Weeks since start of therapy Individual patients treated with MK-3475 Pretreatment with ipilimumab No pretreatment with ipilimumab Complete Response Partial response Treatment lasts 0 10 20 30 40 50 60 70 Weeks Figures adapted from Hamid et al, N Eng J Med 2013; 369(2):134, Copyright 2013 Massachusetts Medical Society Reprinted with permission from Massachusetts Medical Society

Patrones de respuesta con Atezolizumab MPDL3280A (anti-pdl-1) Patrones de respuesta convencionales y respuestas inmunorelacionadas en pacientes con melanoma avanzado: rpta rápida o rpta demorada Change in diameter of lesion vs. baseline (%) 100 50 0-50 1 mg/kg (n=2) 10 mg/kg (n=8) 15 mg/kg (n=16) 20 mg/kg (n=7) -100 * 100% New lesions Study discontinuation 0 21 42 63 84 105 126 147 168 189 210 231 252 273 294 315 336 Time (days) 1. Figure adapted from Hamid et al, Oral presentation at ASCO 2013: J Clin Oncol 2013; 31(15 suppl): abstract 9010; Reprinted with permission. Copyright 2013 American Society of Clinical Oncology. All rights reserved

Carácterísitcas de la respuesta Nivolumab presenta un retraso en el efecto que tiene que ser tenido en cuenta antes de iniciar el tratamiento en pacientes cuya enfermedad progresa rápidamente o en aquellos en los que la expectativa de vida sin tratamiento no sea claramente superior a los tresmeses. Este perfil de retraso en el inicio de acción también ha sido observado en el estudio CheckMate 057 en cáncer de pulmón no microcítico no escamoso sin a priori factores pronósticos mal balanceados entre brazos de tratamiento, lo cual sugeriría un efecto propio de la terapia con nivolumab IPT Nivolumab Melanoma 21/01/2016

CHECKMATE 017 Características de las respuestas RECIST v1.1 Responders Nivolumab 63% (17/27) of patients had ongoing response Time to first response On treatment (nivolumab) On treatment (docetaxel) Off treatment Ongoing response Docetaxel 33% (4/12) of patients had ongoing response 0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96 104 Time (Weeks) Brahmer N Engl J Med 2015;373:123-35.

CHECKMATE 017 Respuestas Objetivas Nivolumab (n = 135) ORR, % 20 (95% CI) (14, 28) P value a 0.0083 Best overall response, % Complete response Partial response Stable disease Progressive disease Unable to determine Median DOR, b mo (range) Median time to response, c mo (range) 1 b 19 29 41 10 NR (2.9, 21+) 2.2 (1.6, 12) Docetaxel (n = 137) 9 (5, 15) 0 9 34 35 22 8.4 (1.4+, 15+) 2.1 (1.8, 9.5) 28 pacientes en el brazo de Nivolumab continuaron tratamiento pese a la progresión según criterios RECIST v1.1 Beneficio no convencional detectado en 9 pacientes (no incluidos en ORR) a Based on two-sided stratified Cochran Mantel Haenszel test on estimated odds ratio of 2.6 (95% CI: 1.3, 5.5). b One patient experienced complete response. c Values are for all confirmed responders per RECIST v1.1 (nivolumab, n = 27; docetaxel, n = 12). Symbol + indicates a censored value. DOR = duration od response; NR = not reached; RECIST = Response Evaluation Criteria in Solid Tumors Brahmer N Engl J Med 2015;373:123-35.

CHECKMATE 057 Tasa de Respuestas Objetivas ORR (95% CI) Nivolumab (n = 292) 19% (15, 24) Odds Ratio (95% CI) 1.72 (1.1, 2.6) P-value a 0.0246 Best overall response, % Complete response Partial response Stable disease Progressive disease Unable to determine 1 18 25 44 11 Docetaxel (n = 290) 12% (9, 17) <1 12 42 29 16 Median time to response, b mo (range) 2.1 (1.2, 8.6) 2.6 (1.4, 6.3) Median DOR, b mo (range) 71 (24%) pacientes en el brazo de Nivolumab continuaron tratamiento pese a la progresión según criterios RECIST v1.1 Beneficio no convencional detectado en 16 pacientes (no incluidos en best overall response) a Based on two-sided stratified Cochran Mantel Haenszel test; b Valus are for all responders (nivolumab, n = 56; docetaxel, n = 36); c Ongoing response at last tumor assessment before censoring. Symbol + indicates a censored value. DOR = duration of response; RECIST = Response Evaluation Criteria in Solid Tumors 17.2 (1.8, 22.6+) 5.6 (1.2+, 15.2+) Ongoing response, c % 52 14 Borghaei, N Engl J Med 2015;373:1627-39

Características de la respuesta inmunológica Los pacientes pueden presentar enfermedad estable muy prolongada seguida de respuesta En algunos casos hay una respuesta inicial seguida de unamuylenta inducción derc Algunos casos presentan progresión inicial por nuevas lesiones seguida de estabilización prolongada o respuesta Se han definido criterios de respuesta especiales Cancer Immunotherapy Consortium 2014

Como evaluar la eficacia: Criterios de respuesta inmunológica

Respuestas en melanoma fase I

Patrón de respuestas a Ipilimumab 8

Patrón de respuestas a Ipilimumab 8

Patrón de respuestas a Ipilimumab 8

655 pacientes inlcuidos en KEYNOTE-001 con melanoma Respuestas atípicas se observaron en 24 (7.3%) de los 327 pacientes, 4.6% con pseudoprogresión precoz y 2.8% con pseudoprogresión demorada Hodi FS, et al. J Clin Oncol 2015

De los 592 pacientes con supervivencia > 12 semanas, 84 (14%) presentaron PE por RECIST v1.1 pero no tenian PE por irrc OS a los 2 años fue de: 77.6% en pacientes sin PE por ambos criterios (n = 331) 37.5% en pacientes con PE por RECIST v1.1 pero sin PE por irrc (n = 84) 17.3% en pacientes con PE por ambos criterios (n = 177). Hodi FS, et al. J Clin Oncol 2015

Cómo debemos medir?

Lesión Medible Medición de lesiones Adenopatía RECIST 1.1 irrecist Tamaño mínimo 10mm (20mm en Rx) BIDIMENSIONAL: Diámetro mayor por diámetro mayor perpendicular Eje corto Lesiones diana > o = 15 mm Lesiones no diana 10-15 mm Lesiones no patológicas < 10 mm UNIDIMENSIONAL: Eje mayor, excepto adenopatías Número de lesiones 5 lesiones (< o = 2 de cada órgano) 15. Todas las localizaciones de enfermedad se deben registrar como lesiones no diana. No hay limite en el numero de lesiones no diana que se pueden registrar. Valoración de respuesta Se sumarán ls diámetros mayores de todas las lesiones, que se denominará TMTB (Total Measured Tumor Burden, o Carga tumoral total) Aparición nuevas lesiones Progresión de enfermedad La aparición de 10 lesiones viscerales o 5 cutaneas, pueden añadirse a la suma de los diámetros de evaluación Respuesta Completa Desaparición de todas las lesiones diana o ganglios <10 mm de eje corto No nuevas lesiones Se precisa confirmación Respuesta Parcial Progresión de Enfermedad Enfermedad Estable Disminución de más del 30% de la SLD de las lesiones diana Aumento del 20% del SLD Aumento absoluto de al menos 5mm Nuevas lesiones Disminución de más del 50% de la SLD de las lesiones diana Se precisa confirmación Aumento del 25% del SLD, respecto al basal o nadir Nuevas lesiones de deben añadir a la carga tumoral global Se precisa confirmación Ninguno de los anteriores Presented By Jedd Wolchok at 2015 ASCO Annual Meeting

Problemas con la evaluación por irrc El uso de mediciones bidimensionales están sujetos a una variabilidad mayor en comparación con las mediciones unidimensionales utilizados en RECIST irrc hace que sea difícil comparar directamente los resultados de ensayos de inmunoterapia con los resultados de los ensayos anteriores evaluados según criterios RECIST unidimensionales Mejor reproductibilidad con la evaluación unidimensional

Variabilidad interobservadores en mediciones bidimensionales y unidimensionales Nishino et al. Clin Cancer Res 2013

Nueva dirección. Evaluación utilizando mediciones unidimensionales Es una estrategia simple y práctica, que proporciona evaluaciones de respuesta que pueden ser comparados directamente con los resultados de los ensayos previos que emplearon RECIST Pero. En IO el tamaño no es lo único que importa

Análisis para detectar los factores determinantes de la respuesta Expresión de PD-L1 (Tumor o infiltrado inmune) 1-5 CD8+ Tumor Infiltrating Lymphocytes (TILs) 6 Hábito tabáquico 1-3 Mutación / Carga de neoantígenos 7

Caso clínico I

Paciente varón de 36 años: No RAMs conocidas AP: Sin interés IQ: colecistectomía Fumador de 1 paquete diario (20 paquetes/año). Antecedentes Familiares oncológicos: abuelo paterno con cáncer de pulmón Medicación habitual: Ninguno Trabajo: carpintería.

Febrero 2014: Tos de 3 meses de evolución +Disnea de moderados esfuerzos + Hemoptisis leve. Perdida de peso 10 kg en 3 meses. CARCINOMA ESCAMOSO DE PULMON E IV (T4N3M1) ADENOPATÍAS AXILARES BILATERALES, EGFR y ALK negativo.

En febrero de 2014 inicia QT con esquema CDDP-VNR x 6 ciclos, RP y seguimiento. Mayo de 2015, aparición de mazacote ganglionar cervical, asociado a empeoramiento clínico progresivo ORL biopsia adenopatía cervical.

Inicio tratamiento en mayo de 2015 con Nivolumab, con ECOG 3 A las 4 semanas de tto, importante mejoría del estado general ECOG 1 Nov 2015 Mayo 2016 Actualmente sigue tratamiento, ECOG 0, haciendo vida activa Única toxicidad astenia G 2 al inicio de tto, elevación enzimas hepáticas hepáticas a las 6 semanas de tto.

Lesiones (mm) Basal Mayo 2015 Agosto 2015 Noviembre 2015 Septiembre 2016 Mazacote cervical 32 20 15 < 10 Masa LSD 110 90 60 45 Adenopatía axilares 25 15 10 < 10 Suma lesiones 167 125 85 45 Respuesta EE (<26%) RP (50%) RP (75%)

Caso clínico II

Varón 51 años. AP Ex-fumador 40paq/año Diagnosticado en octubre de 2014 Adenocarcinoma de Pulmón EIVB (metástasis óseas) EGFR y ALK negativo Se incluye en EC que determina PDL1 ++ Inicia tratamiento quimioterapia Cisplatino-Pemetrexed (4 ciclos y posteriormente mantenimiento Pemx5c) PE pulmonar.cruce a tto Nivolumab que inicia en mayo de 2015

MAYO 2015 Al inicio de Nivolumab, PS2, acude en silla de ruedas por dolor intenso en metastasis osea, tos muy intensa y disnea de esfuerzo. PE pulmonar, ósea y masa partes blandas pierna

MAYO 2015 DICIEMBRE 2015 FEBRERO 2016

Lesiones (mm) Basal Mayo 2015 Diciembre 2015 Febrero 2016 Mayo 2016 Masa hiliarderecha 45 55 50 75 Nódulo adyacente 20 25 0 0 Adenopatía mediastínica Metástasis recto anterior pierna 28 <10 <10 <10 65 55 60 65 Nuevas lesiones - - Engrosamiento pleural Suma lesiones 158 133 110 140 Respuesta EE (15%) EE (31%) PE (27%) respecto al nadir La PE se debe confirmar, continua tto hasta realizar nuevo TAC

MAYO 2015 MAYO 2016 ECOG 1, vida muy activa No dolor, deambula sin problemas Fibro y biopsia de masa de partes blandas negativa, con infiltrado inflamatorio Ensayo permite continuar con tto.

Continua tratamiento hasta octubre de 2016, se constata PE con aumento de la masa pulmonar, aparición de leve derrame asociado, aumento del tamaño de la masa en musculo recto anterior y aparición de adenopatíasiliacasbilaterales. Pese a ello, el estadogeneral esexcelente. Nueva fibrobroncoscopia detecta infiltrado inflamatorio sin células tumorales

Caso clínico III

Varón 64 años, exfumador 80paq/año. Diagnosticado en diciembre de 2015 de Carcinoma escamoso de pulmón EIV (múltiples metástasis pulmonares y ganglionares mediastínicas) Inicia tratamiento dentro de Ec con CARBO-ABRAXANE-anti PDL1

Diciembre 2015 Febrero 2016 Mayo 2016

Julio 2016, PE cerebral múltiple. Se decide RT holocraneal y se confirma ausencia de PE a otros niveles, por lo que se decide continuar tto dentro de ensayo (solo inmunoterapia) Septiembre de 2016, PE a nivel pulmonar.

Association of Overall Survival With <br />Tumor Response (n = 594) Presented By Jedd Wolchok at 2015 ASCO Annual Meeting

Antes de continuar Quedan importantes retos por resolver ü Selección adecuada de los pacientes y tratamientos ü ü Facilitar el acceso a estas innovaciones Es necesario definir y refinar los criterios de evaluación de respuesta en los pacientes tratados con inmunoterpaia ü La modificación de los irrc empleando medidas unidimensionales podría suponerun avance Las nuevos ttos inmunoterapia suponen un cambio de paradigma eneltratamiento del cáncer ü No se trata el cáncer se mejora al paciente Elavance terapéutico es disruptivo ü ü Mejoría de supervivencia y largos supervivientes Reducción de la toxicidad del tratamiento