Jornada SADIPT 2014 Rosario, 11 de octubre de 2014 Screeningde aneuplodíasen ADN fetal en plasma materno (NIPT: Non-Invasive Prenatal Testing) Lucas Otaño Servicio de Obstetricia Unidad de Medicina Fetal Hospital Italiano de Buenos Aires www.hospitalitaliano.org.ar/obstetricia
NIPT Screening de aneuplodías en ADN fetal en plasma materno - 27 centros internacionales - Población: alto riesgo de sindrome de Down (edad materna avanzada, antecedentes de Sme de Down, screening ecográfico o bioquímico positivo) - MPS: plataforma Illumina - > 9 semanas de EG - Abril 2009 Febrero 2011 17 de octubre de 2011 212 T21 1484 euploides 1696 Palomaki et al; Genetics in Medicine 2011
Palomaki et al; Genetics in Medicine 2011
NIPT: Screeningo Diagnóstico? NIPT es una tecnología emergente que puede proveer un screeningaltamente efectivo para trisomía 21, 18 y 13. No reemplaza al análisis en vellosidades coriónicaso líquido amniótico. ISPD, Position Statement. Prenatal Diagnosis 2013;33:622-629 Un mujer con un NIPT positivo debe ser referida para asesoramiento genético y se debe ofrecer una prueba diagnóstica invasiva (vellosidades coriónicas o líquido amniótico). Comittee Opinion. ACOG & SMFM, Dec2012 NIPT no es diagnóstico, por lo tanto se recomienda una prueba confirmatoria (en vellosidades coriónicaso en LA). American Collegeof Medical Genetics 2013. Policy Statements
Screeninganeuploidías Tasa de detección:% de afectados que detecta la prueba. Tasa de falsos positivos: % de no afectados que tienen una prueba positiva LR +:N veces que aumenta el riesgo con la prueba positiva LR -: N veces que baja el riesgo con la prueba negativa Valor predictivo positivo: Probabilidad de estar afectado con una prueba positiva (Riesgo basal x LR+). Valor predictivo negativo: Probabilidad de no estar afectado con una prueba negativa (Riesgo basal x LR-)
NIPT Screening de aneuplodías en ADN fetal en plasma materno
Screeninganeuploidías Combinado 11-14 sem EM+TN+ Freeβ-hCG +PAPP-A Scan fetal 20-24 sem Parto Combinado 11-14 sem + EM+TN+HN+DV+VT Freeβ-hCG +PAPP-A Triple Test 16-20 sem 30 sem 20 sem 10 sem UM
Screeninganeuploidías Combinado 11-14 sem EM+TN+ Freeβ-hCG +PAPP-A Scan fetal 20-24 sem Parto Combinado 11-14 sem + EM+TN+HN+DV+VT Freeβ-hCG +PAPP-A Triple Test 16-20 sem 30 sem 20 sem UM 10 sem NIPT 9 40 sem
100 80 67% 75% 85% 95% % 60 40 30% 20 5% 5% 5% 5% 3% 0 Edad Materna Triple Test EM + TN EM + TN + Bioq TD TFP EM + Bioq + TN + DV + VT + HN
NIPT Screening de aneuplodías en ADN fetal en plasma materno
NIPT Screening de aneuplodías en ADN fetal en plasma materno Tasa de detección: 99,5 % (pierde 1 de cada 200 afectados) Tasa de falsos + : 0,2 % (1 de cada 500 noafectados el test es +) LR + : 500 (n veces que aumenta el riesgo cuando el test da + ) LR - : 1/200 (n veces que baja el riesgo cuando el test da negativo)
x 20 x 6 del riesgo LR + del riesgo TN+Bq+ HN+DV+VT TN+Bq x 30 x 17 x 4 TN x 15 x 3 Triple Test x 13 x 1,5 Edad Materna x 6
del riesgo LR + del riesgo x 200 NIPT x 500 x 20 x 6 TN+Bq+ HN+DV+VT TN+Bq x 30 x 17 x 4 TN x 15 x 3 Triple Test x 13 x 1,5 Edad Materna x 6
Screening de aneuploidias Test positivo Riesgo basal Combinado NT + freeβ + PAPP-A TD : 90 % TFP : 5 % LR + : 18 1 : 10 2 : 1 1 : 100 1 : 5 1 : 1000 1 : 50
Screening de aneuploidias Test positivo Riesgo basal Combinado NT + freeβ + PAPP-A TD : 90 % TFP : 5 % LR + : 18 Combinado NT + freeβ + PAPP-A + HN + DV + DT TD : 95 % TFP : 2,5 % LR + : 38 1 : 10 2 : 1 4 : 1 1 : 100 1 : 5 1 : 2,5 1 : 1000 1 : 50 1 : 25
Screening de aneuploidias Test positivo Riesgo basal Combinado NT + freeβ + PAPP-A TD : 90 % TFP : 5 % LR + : 18 Combinado NT + freeβ + PAPP-A + HN + DV + DT TD : 95 % TFP : 2,5 % LR + : 38 NIPT TD : > 99 % TFP : 0,2 % LR + : 500 1 : 10 2 : 1 4 : 1 50 : 1 1 : 100 1 : 5 1 : 2,5 5 : 1 1 : 1000 1 : 50 1 : 25 1 : 2 1 : 10000 1 : 20
Screening de aneuploidias Test positivo Riesgo basal Combinado NT + freeβ + PAPP-A TD : 90 % TFP : 5 % LR + : 18 Combinado NT + freeβ + PAPP-A + HN + DV + DT TD : 95 % TFP : 2,5 % LR + : 38 NIPT TD : > 99 % TFP : 0,2 % LR + : 500 NIPT TD : > 99 % TFP : 0,1 % LR + : 1000 1 : 10 2 : 1 4 : 1 50 : 1 100 : 1 1 : 100 1 : 5 1 : 2,5 5 : 1 10 : 1 1 : 1000 1 : 50 1 : 25 1 : 2 1 : 1 1 : 10000 1 : 20 1 : 10
Screening de aneuploidias Test positivo Riesgo basal Combinado NT + freeβ + PAPP-A TD : 90 % TFP : 5 % LR + : 18 Combinado NT + freeβ + PAPP-A + HN + DV + DT TD : 95 % TFP : 2,5 % LR + : 38 NIPT TD : > 99 % TFP : 0,2 % LR + : 500 NIPT TD : > 99 % TFP : 0,1 % LR + : 1000 1 : 10 2 : 1 4 : 1 50 : 1 100 : 1 1 : 100 1 : 5 1 : 2,5 5 : 1 10 : 1 1 : 1000 1 : 50 1 : 25 1 : 2 1 : 1 1 : 10000 1 : 20 1 : 10 Nro de punciones /1.000 tests 50 25 2 1
Screening de aneuploidias Test negativo Riesgo basal Combinado NT + freeβ + PAPP-A TD : 90 % TFP : 5 % LR - : 1/10 Combinado NT + freeβ + PAPP-A + HN + DV + DT TD : 95 % TFP : 2,5 % LR - : 1/20 NIPT TD : > 99 % TFP : 0,2 LR - : 1/200 NIPT TD : > 99 % TFP : 0,1 % LR - : 1/200 1 : 10 1 : 100 1 : 200 1 : 2000 1 : 2000 1 : 100 1 : 1000 1 : 2.000 1 : 20.000 1 : 20.000 1 : 1000 1 : 10.000 1 : 20.000 1 : 200.000 1 : 200.000 1 : 10000 1 : 2.000.000 1 : 2.000.000
NIPT Screening de aneuplodías en ADN fetal en plasma materno Funciona en población general?
NIPT Screening de aneuplodías en ADN fetal en plasma materno Información pretest Información pretest debe incluir: 1. Breve explicación de los objetivos del NIPT. 2. Ventajas del NIPT sobre otras técnicas de screening: La tasa de detección de aneuploidías parece ser más alta. Tiene un alto valor predictivo negativo para Down (importante para pacientes que quieren evitar los riesgos de estudios invasivos). NIPT tiene una tasa de falsos positivos más baja (menor necesidad de procedimientos invasivos). La evaluación de riesgos depende menos de la edad gestacional. 3. Importancia de una evaluación y confirmación si el NIPT resulta positivo 4. Limitaciones del NIPT. American College of Medical Genetics 2013. Policy Statements
NIPT Screening de aneuplodías en ADN fetal en plasma materno Asesoramiento post-test positivo Similar que un screening 11-14 positivo!
NIPT Screening de aneuplodías en ADN fetal en plasma materno Comentarios finales NIPT, junto con microarrays, cambian el paradigma del diagnóstico prenatal. NIPT es el screening de aneuploidías más efectivo. Ojo! La industria lidera la introducción a la práctica clínica. Todavía muy caro. Esencial: asesoramiento pretest MUY Esencial: evaluación (confirmación) y asesoramiento de los resultados positivos.
Screeningde aneuplodíasen ADN fetal en plasma materno (NIPT: Non-Invasive Prenatal Testing) Lucas Otaño Servicio de Obstetricia Unidad de Medicina Fetal Hospital Italiano de Buenos Aires www.hospitalitaliano.org.ar/obstetricia
MPS Shotgun MPS Shotgun TARGETED SNP ALTOo BAJO RIESGO ANEUPLOIDÍA DETECTADA, SOSPECHADA,NO DETECTADA FORTE RIESGO INDIVIDUAL NATUS RIESGO INDIVIDUAL
NIPT Screening de aneuplodías en ADN fetal en plasma materno Funciona en población general?
NIPT Screening de aneuplodías en ADN fetal en plasma materno Funciona en población general?
NIPT Screening de aneuplodías en ADN fetal en plasma materno
1997 Denis Lo ADN fetal libre en sangre materna Gentileza Dra. Laura Igarzábal
ISPD 2002, Buenos Aires
Diagnóstico prenatal no invasivo Sesarini y col. Arch Argent Pediatr 2009 ;107:405
NIPT Screening de aneuplodías en ADN fetal en plasma materno No debe ser considerado como test diagnóstico, sólo test de screening avanzado FALTA EVIDENCIA: eficacia en poblaciones de bajo riesgo, utilidad del test en poblaciones minoritarias como embarazo múltiple y FIV, costo efectividad, estimación del riesgo utilizado en conjunto con otros test de screening En casos individuales puede ser aplicado en mujeres de alto riesgo (incluidas dentro de esta categoría por otros métodos de screening)
NIPT Screening de aneuplodías en ADN fetal en plasma materno Ofrecer DPNI implica realizar asesoramiento genético Únicamente es útil para detección de Sindrome de Down NO detecta todos los casos de Sindrome de Down Falsos positivos test invasivo Ansiedad ante resultados positivos, hay que realizar diagnóstico invasivo y esperar ese resultado.
TEST PRENATAL NO INVASIVO de ANOMALÍAS CROMOSÓMICAS 2010 2012 Múltiples ensayos clínicos de MPS demuestran excelente SENSIBILIDAD y ESPECIFICIDAD para T21. T18 y T13 17 de Octubre 2012 MPS para ANEUPLOIDÍA clínicamente disponible 2011 Octubre 2012 Febrero 2012 Marzo 2012 Marzo 2012 Diciembre
NIPT Screening de aneuplodías en ADN fetal en plasma materno
NIPT Screening de aneuplodías en ADN fetal en plasma materno Prenatal Diagnosis 2013, 33, 622 629 This Statement replaces the January 2011 Statement (Prenatal Diagnosis 2011;31:519 522) and the Rapid Response Statement (Prenatal Diagnosis 2012;32:1 2).
NIPT Screening de aneuplodías en ADN fetal en plasma materno Chiu R BMJ 2011 T21 T18 T13 Fracaso Sensibilidad o TD / Especificidad / TFP 100 % / 2 % Ehrich M AJOG 2011 100 % / 0,3 % Bianchi D MELISSA Study Obstet Gynecol 2012 100 % / 0 % 97,2 % / 0 % 78,6 % / 0 % Norton M NICE Study AJOG 2012 100% / 0.03% 97.4% / 0.07 % 2,8 % (14/532) 0.03% - 0.07% (1/2888 2/2888) Palomaki G Genet Med 2011 99,1 % / 0,1 % 100 % / 0,3 % 91,7 % / 0,9 % 0,9 % (17/1988) Total 99,6 % / 0,14 % 98 % / 0,14 %
Screeninganeuploidías Edad Materna Triple test (EM + AFP + β-hcg+ ue3) 16-20 sem Screeningcombinado 11 14 sem(em + TN + freeβhcg + PAPP-A) Screeningcombinado 11 14 sem«especializado» (EM + TN + Hueso Nasal + Ductusvenoso + Doppler tricuspídeo + free β-hcg + PAPP-A)
NIPT: Indicaciones Screening con NIPT en mujeres de alto riesgo. Consideraciones económicas locales, acceso a ecografía, a diagnóstico invasivo y a asesoramiento deberían ser considerados cuando se aplica a otros grupos de mujeres ISPD, Position Statement. Prenatal Diagnosis 2013;33:622-629 NIPT tiene un potencial enorme como screening de aneuploidías. NIPT debe ser resultado de una elección informada de la embarazada luego de un asesoramiento NIPT no debería ser ofrecido a mujeres de bajo riesgo o con embarazos múltiples por evidencias insuficientes. Un resultado negativo no asegura un feto no afectado. Un resultado positivo debe recibir asesoramiento genético y confirmación diagnóstico por cariotipo fetal Comittee Opinion. ACOG & SMFM, Dec 2012
NIPT Screening de aneuplodías en ADN fetal en plasma materno Tasa de detección: 99,5 % Tasa de falsos + : 0,2 % Sin resultados : 2,9 % LR + : 500 LR - : 0,005 o 1/200 Prenatal Diagnosis 2013;33:622-629
NIPT Screening de aneuplodías en ADN fetal en plasma materno Funciona en población general? 289 embarazadas, 32,3 años, 13 semanas, screening combinado y NIPT. Screening combinado 4,5 % de pruebas positivas (12 pacientes). NIPT: todos las pruebas resultaron negativas. Todos los RN fueron euploides. Screening combinado NIPT TFP 4,5 % TFP 0,0 % Distribución de riesgos
NIPT Screening de aneuplodías en ADN fetal en plasma materno Funciona en población general? 1741 embarazadas menores de 35 años con NIPT. 3,8 % de fracaso
NIPT Screening de aneuplodías en ADN fetal en plasma materno Funciona en población general? NIPT a las 10 semanas y screening combinado a las 12 semanas
NIPT Screening de aneuplodías en ADN fetal en plasma materno Funciona en población general?
NIPT Screening de aneuplodías en ADN fetal en plasma materno Funciona en población general? TFP: 3,4 % TFP: 0,1 %
Cuántas anomalías cromosómicas se pierden haciendo un test de ADN fetal en sangrematernaen lugardel cariotipo fetal? IgarzabalL, Aiello H, PetracchiF, OtanoL, GadowE
NIPT Screening de aneuplodías en ADN fetal en plasma materno Comentarios finales
NIPT Screening de aneuplodías en ADN fetal en plasma materno Comentarios finales La industria tuvo la libertad (falta de control) para generar la demanda a través de un marketing agresivo. NIPT está entrando demasiado rápidamente en la práctica clínica por delante de las evidencias. Por ahora, como muchas innovaciones médicas, queda librado al médico manejar la presión de la difusión del NIPT más allá de los límites de la evidencia disponible.
Screeninganeuploidías Screening Tasade detección Tasa de Falsos positivos Edad Materna 31 % 5 % Triple test (16-20 sem) Combinado (11-14 sem) Combinado especializado (11-14 sem) 66 % 5 % 90% 5 % 95 % 2,5 %
NIPT Screening de aneuplodías en ADN fetal en plasma materno Funciona en población general?
NIPT Screening de aneuplodías en ADN fetal en plasma materno Funciona en población general?