(Tarceva, OSI-774) Dr. Josep Jové Servicio de Oncología Radioterápica ICO Hospital Germans Trias i Pujol. Badalona.
(Tarceva, OSI-774) es un agente tumoral activo vía oral desarrollado para el tratamiento del CPNCP, del cáncer de páncreas y de otros tumores sólidos. Codesarrollado por OSI Pharmaceuticals Inc, Genentech Inc y F. Hoffmann-La Roche Ltd Indicado para el tratamiento de CPNCP localmente avanzado o metastásico después del fallo de al menos un régimen de quimioterapia previo, basado en los datos del estudio BR.21 del NCIC CTG, un estudio aleatorizado con erlotinib a dosis de 150 mg por día. Este estudio demostró un beneficio en la supervivencia y el retraso en el deterioro de los síntomas del cáncer de pulmón. Indicado en combinación con gemcitabina como tratamiento de primera línea de pacientes con cáncer de páncreas localmente avanzado inoperable o metastásico. En algunos lugares restringido a cáncer metastásico. Basado en el estudio PA.3 del NCIC CTG, aleatorizado entre erlotinib 100 mg al dia y gemcitabina, y gemcitabina sola. Beneficio en supervivencia. Actúa a través de la inhibición directa y reversible de la tirosin kinasa del EGFR/HER1. EGFR está sobreexpresado en un gran número de tumores epiteliales. Inhibe la proliferación celular dependiente del EGF aconcentraciones nanomolares y bloquea la progresión del ciclo celular en la fase G1.
Biodisponibilidad oral en perros y gatos del 45 al 88%. Ligado a proteínas en el 85 al 95%. En humanos, del 92 al 95%. La principal ruta metabólica es la oxidación por el citocromo CYP3A4. Excreción predominantemente fecal (>90%) y una pequeña cantidad en orina Estudiado en tumores avanzados de pulmón, cabeza y cuello, tracto aerodigestivo, ovario, mama y sistema nervioso central (glioma) Dos estudios fase III (TRIBUTE: carbo-taxol y TALENT: cis-gem) probaron la combinación de erlotinib y quimioterapia en el CPNCP avanzado. Sin ventaja respecto a QT sola en supervivencia global, tiempo a la progresión o tasa de respuestas. Efectos: rash (dermatosis), diarrea, náusea, fatiga, estomatitis, vómitos, cefalea. Elevación de AST/ALT y/o Br Dado que el metabolismo es principalmente a través del CYP3A4 y en menor intensidad del CYP1A2 y su isoforma pulmonar CYP1A1, la interacción con otros fármacos ocurre con sustancias muy ligadas a proteínas o potentes inhibidores o inductores del CYP3A4. También se ha visto una disminución de su efecto en fumadores activos (baja niveles en plasma de erlotinib y de sus metabolitos. Alteración de la coagulación o sangrado con dicumarínicos.
Una expresión aumentada del EGFR o del activador TGFα es una aberración frecuentemente asociada a cánceres de mama, gliomas, pancreáticos, CPNCP y escamosos de cabeza y cuello. Niveles altos de expresión de EGFR en tumores se han asociado a enfermedad avanzada y mal pronóstico. También se han descrito EGFR mutantes activos en gliomas, mama i pulmón. MTD de 150 mg/día Rifampicina induce CYP3A4. Ketoconazol inhibe CYP3A4. Midazolam es sustrato del CYP3A4. Ciprofloxacina inhiba CYP3A4 y CYP1A2. Omeprazol es inhibidor de la bomba de protones. Tabaco reduce concentraciones. Estudios fase 2 completos o en marcha de erlotinib en monoterapia en CPNCP, ovario, cabeza y cuello, tracto aerodigestivo, glioma, riñón y mama y de PET en tm EGFR positivos. Completados 4 estudios fase 3: 2 aleatorizados de erlotinib/qt en 1ª línea de CPNCP avanzado, 1 de erlotinib en CPNCP metastásico después del fracaso de una línea de QT y 1 de erlotinib/gemcitabina como 1ª línea en páncreas avanzado.
Estudios fase 3 patrocinados en marcha: SATURN: erlotinib vs placebo como mantenimiento a CPNCP IIIB/IV con respuesta a QT Pt TITAN: erlotinib o test (pemetrexed o docetaxel) en CPNCP IIIB/IV con progresión a QT Pt RADIANT: erlotinib como adyuvante para aumentar DFS en CPNCP EGFR+ IB-IIIA erlorinib+bevacizumab o erlotinib en 2ª línea en CPNCP avanzado AVITA: bevazucimab (beneficio en sviv) cuando añadido a gem/erlotinib en ADC páncreas metastásico 2 estudios fase 2: uno de identificación de marcador y uno en CPNCP con sobreexpresión de EGFR o más copias genéticas de EGFR con erlotinib en monoterapia o intercalado con QT combinada. 3 estudios fase 1: farmacocinética en hepatópatas, fumadores con CPNCP avanzado y en combinación con pemetrexed Erlotinib es un inhibidor de acción directa, potente y altamente selectivo el dominio catalítico de la tirosin kinasa del EGFR. La inhibición es competitiva con ATP
N-(3-ethynylphenyl)- 6,7-bis(2- methoxyethoxy) quinazolin-4-amine
Metabolismo: CYP3A4 CYP1A2 No recomendado en insuficiencia hepática grave, insuficiencia renal grave ni en pacientes pediátricos
Metabolismo: OSI-413 M11b OSI-493 erlotinib OSI-493 OSI-356 OSI-420 M11a
Mecanismo de acción: Erlotinib
EGF EGFR (HER1)
Ciardiello F and Tortora G. N Engl J Med 2008;358:1160-1174
Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) Cell-Signaling Pathways Herbst R et al. N Engl J Med 2008;359:1367-1380
Ciardiello F and Tortora G. N Engl J Med 2008;358:1160-1174
Effect of Deletions and Mutations in the Epidermal Growth Factor Receptor Gene (EGFR) on Disease Development and Drug Targeting Herbst R et al. N Engl J Med 2008;359:1367-1380
Mechanisms of Activation of Normal TKs Krause D and Van Etten R. N Engl J Med 2005;353:172-187
Mechanisms of TK Dysregulation and Therapeutic Targeting in Cancer Krause D and Van Etten R. N Engl J Med 2005;353:172-187
Mechanisms of Resistance to TK-Inhibitor Therapy Krause D and Van Etten R. N Engl J Med 2005;353:172-187
BR.21
PA.3
Erlotinib Indicaciones: Cáncer de pulmón no microcítico Localmente avanzado o metastático, tras fracaso de, al menos, una QT anterior No beneficio en tumores EGFR negativos Cáncer de páncreas Metastático, en combinación con gemcitabina No mejor supervivencia en enfermedad localmente avanzada
Posología: Erlotinib Cáncer de pulmón no microcítico 150 mg al día Separado de la ingestión de alimentos (una hora antes o dos después) Cáncer de páncreas 100 mg al día, combinado con gemcitabina Separado de la ingestión de alimentos (una hora antes o dos después)
No mejora la actividad de la QT en 1ª línea: TALENT: CDDP/GEM ± erlotinib Gatzemeier U, Pluzanska A, Szczesna A et al. Results of a phase III trial of erlotinib (OSI-774) combined with cisplatin and gemcitabine (GC) chemotherapy in advanced non-small cell lung cancer (NSCLC). J CLin Oncol 2004;22(supl 14):619s TRIBUTE: CBDCA/TAXOL ± erlotinib
Erlotinib Reacciones adversas: Rash cutáneo (75%; 9% grados 3/4) Diarrea (54%; 6% grados 3/4) Fatiga (52%; 19% grados 3/4) Náuseas (33%; 3% grados 3/4) Estomatitis Vómitos Cefalea
Erlotinib
Estudio Fase Tratamiento Características Fin RADIANT III QT Pt ± Erlotinib Ady (EGFR -) DFS M019182 II ale RT ± Erlotinib CPNCP localizado inoperable TR M018659 II ale CBDCA/TAX ± Erlotinib CPNCP localizado inoperable TR Gridelli C, Bareschino MA, Schettino C, et al. The Oncologist 2007;12:840-849 ML19497 SATURN FAST-ACT ACT FIELT TORCH ATLAS ML200063 TOPICAL TITAN BETA II III II ale II ale II III III II ale III II ale III III QT/RT + Erlotinib QT 1ª línea -> Erlotinib / Placebo Pt/GEM + E/P -> > E/P CBDCA/GEM + Erlotinib vs. Erlotinib Erlotinib hasta progresión E -> > CDDP/GEM vs. CDDP/GEM -> > E CBDCA+G/TAX/TXT + BV -> > BV ± E GEM + E d2-6 6 vs. GEM + E Erlotinib/Placebo 24 m E + sorafenib vs. GEM + sorafenib Erlotinib vs. TXT o PEM Erlotinib + Placebo vs. Erlotinib + BV CPNCP localizado inoperable CPNCP av EGFR+ CPNCP av Asia 1ª línea CPNCP av EGFR+ 1ª línea CPNCP av EGFR mut 1ª línea CPNCP av 1ª línea CPNCP av 1ª línea CPNCP av PS=2 1ª línea CPNCP av 1ª línea en no-qt CPNCP av PS=2 o viejos 2ª línea 2ª línea TR PFS NoPD PFS 6 m PFS 6 m =SV PFS PFS %SV 1 a %SV 1 a SV SV
Estudio Fase Tratamiento Características Fin RADIANT III QT Pt ± Erlotinib Ady (EGFR -) DFS M019182 II ale RT ± Erlotinib CPNCP localizado inoperable TR M018659 II ale CBDCA/TAX ± Erlotinib CPNCP localizado inoperable TR Gridelli C, Bareschino MA, Schettino C, et al. The Oncologist 2007;12:840-849 ML19497 SATURN FAST-ACT ACT FIELT TORCH ATLAS ML200063 TOPICAL TITAN BETA II III II ale II ale II III III II ale III II ale III III QT/RT + Erlotinib QT 1ª línea -> Erlotinib / Placebo Pt/GEM + E/P -> > E/P CBDCA/GEM + Erlotinib vs. Erlotinib Erlotinib hasta progresión E -> > CDDP/GEM vs. CDDP/GEM -> > E CBDCA+G/TAX/TXT + BV -> > BV ± E GEM + E d2-6 6 vs. GEM + E Erlotinib/Placebo 24 m E + sorafenib vs. GEM + sorafenib Erlotinib vs. TXT o PEM Erlotinib + Placebo vs. Erlotinib + BV CPNCP localizado inoperable CPNCP av EGFR+ CPNCP av Asia 1ª línea CPNCP av EGFR+ 1ª línea CPNCP av EGFR mut 1ª línea CPNCP av 1ª línea CPNCP av 1ª línea CPNCP av PS=2 1ª línea CPNCP av 1ª línea en no-qt CPNCP av PS=2 o viejos 2ª línea 2ª línea TR PFS NoPD PFS 6 m PFS 6 m =SV PFS PFS %SV 1 a %SV 1 a SV SV
Estudio Fase Tratamiento Características Fin AVITA (BO17706) III GEM + Erlotinib ± BV PÁNCREAS M1 JO20302 II Erlotinib + GEM PÁNCREAS AVANZADO OSI2288g II Erlotinib MAMA AVANZADA o M1 TR 2-4% 2 A248-101 II Erlotinib OVARIO REFRACTARIO o REC TR: 6% A248-1003 II Erlotinib ORL AVANZADO TR: 4.3% OSI2691g BO17884 II II Erlotinib Erlotinib vs. TMZ / BCNU GLIOBLASTOMA RECIDIVADO TR: 6.3-8.3%* SVIV 6m: 5%/11% AVF2938g II Erlotinib + BV vs. BV RIÑÓN M1 SC *TR/PFS/SV no parece ligada a la amplificación del EGFR
Clin Cancer Res 2008;14(16):5142-5149 Gemcitabina induce fosforilación de EGFR que bloquea erlotinib Aumenta citotoxicidad de gemcitabina sin afectar radiosensibilización (in vitro) Inhibe crecimiento in vivo (tiempo de doblaje de 19 ± 3 días a 28-30 ± 3 días) MTD de 100 mg/día (Duffy A, Kortmansky J, Schwartz GK et al. Annals of Oncology 2008;19:86-91)
British Journal of Cancer 2008;99:93-99 Proliferación Crecimiento inducida tumoral a los (marcador 10 días de proliferación tratamiento Ki67)
Conclusiones: Erlotinib Inhibidor directo, potente y selectivo del dominio catalítico de la tirosín-quinasa del factor de crecimiento epidérmico humano tipo 1 (EGFR / HER1) Indicado en CPNCP avanzado o metastático como 2ª línea en monoterapia y en cáncer de páncreas inoperable o metastático, como 1ª línea, asociado a gemcitabina
Gracias
EGF Gracias EGFR (HER1)