Preservación de la fertilidad en el Cáncer de mama Prof. Antonio Pellicer Hospital Universitario La Fe, Valencia Instituto Valenciano de Infertilidad

Preservación de la fertilidad en el Cáncer de mama Prof. Antonio Pellicer Hospital Universitario La Fe, Valencia Instituto Valenciano de Infertilidad (IVI) Universidad de Valencia apellicer@ivi.es

El Ca de mama Ca de mama: Ca más frecuente en mujeres en edad reproductiva 6.4% <40 años en el momento del diagnóstico Jemal et al. Cancer 2004

Ca de mama y Fertilidad La maternidad se ha retrasado en nuestra sociedad Schmidt et al. Hum Reprod Update 2012; 18: 29-43

Preservación Fertilidad en mujeres con cancer Protección médica de las gónadas Congelación/retrasplante de corteza ovárica Vitrificación de ovocitos/embriones

Protección médica de las gónadas Badawy et al, Fertil Steril doi:10.1016/j.fertnstert.2010.11.017

Protección médica de las gónadas Del Mastro et al. JAMA 2011; 306: 269-276

Trasplante ortotópico de ovario Ovarian cortex Orthotrasplantation program (Established 2005) N= 694 (March 1st, 2012) Breast Ca 55% Hodgkin 21% Others 24% MEAN AGE 29 yrs (range 11-39 yrs) Previous CHT: YES 15%; NO 85%

Trasplante de corteza ovárica BEFORE CANCER TREATMENT BEGINS OVARIAN CORTEX REMOVAL

Trasplante de corteza ovárica AFTER CANCER IS CURED OVARIAN CORTEX REIMPLANTATION

Función ovárica tras tratamiento quimioterápico

Ca Mama

Ca Mama Hematological disease 80 70 60 50 40 30 20 10 0 SI NO RECEPTORES ESTROGÉNICOS

Ca Mama Nº DE CICLOS DE QT Hematological disease 12 10 8 6 4 2 0 6 2 1 EDAD MEDIA: 31,4 ±3,2 AMH TRAS QT: 3,6 pm [0,1-90] vs AMH SIN QT 14 pm [0.1-55]

Orthotopic ovarian grafting Donnez et al Ann. Med. 2011; doi: 10.3109/07853890.2010.546807

Resultados Greve et al. Fertil Steril. 2011

Trasplante ortotópico de ovario Pac EDAD QT PRE AMH EDAD RESULTADO 1 36a, SÍ 0,8 39a, 12m precisó nueva QT 2 34a, SÍ 0,3 36a, ->36m 3 32a SÍ 1,0 34a, ->36m 4 36a, no O,3 39a, ->48m RN GEMELAR-FIV 5 28a no 0,5 30a, 32a, ------ spotting irregular, FSH elevada 6 37a, no 1,3 39a, recuperación pero no engrosamiento LE 7 35a, no 1,4 38a, ->12m PARTO (tras ovodonación) 8 37a, SI 2,0 39a, 36m 9 36a, no 2,3. 40a, ->24m ABORTO-FIV 10 28a no 0,7 30a, ->12m 11 28a SI 1,0 31a, ->32m (16 sem)-espontaneo 12 40a, no 0,3 44a, ->12m (endocrina)

Trasplante ortotópico de ovario Pac Age(e) Chem AMH(r) Age(r) FOLLOW-UP Menses FSH AFC Pregnancy 13 33a, SÍ 0 36a, 25m + 10,4 4 ->15m (34 sem)-natural 14 33a, NO 2 36a, 9m + 33 2 15 36a, NO 0 41a, 9m + 3,5 4 ->2 IVF (conv/nh) (FM*) 16 29a NO O 33a, 5m - 60 0-17 25a, NO 0 30a, 4m + 99 2 - (e2:52 regla hace 15 días) 18 30a NO 0 32a, 3m + 14 6-19 34a, NO 0 39a, 2m + 81 6 - (regla hace 1 mes) 20 35a, NO 0 39a, 5m + 3,6 9 -

OVARIAN TISSUE CRYOPRESERVATION Risk of transplanting neoplastic cells HL and NHL Leukemias Breast cancer no MRD was found Positive (quantitative real time-pcr) no MRD was found Safe procedure EWS 1 out of 8 patients: positive (QRT-PCR) Unsafe procedure Unsafe Highly considered Ewing sarcoma - frequent in children. - highly metastatic tumor. - ovarian involvement may exist. Safe procedure Meirow D et al. Hum Reprod 2008;23(5) 1007-13. Sánchez-Serrano M et al. Hum Reprod 2009;24(9):2238-43. Dolmans et al. Blood 2010; 116:2908-14 Abir R et al. Hum Reprod 2010;25(7):1708-12.

OOCYTE VITRIFICATION: CRYOTOP METHOD -196ºC Ice (Freezing) 40 20 No Ice (Vitrification) Freezing Protocols Slow freezing oocytes Slow freezing embryos Vitrification 0 o C Seeding Slow Freezing -20-40 Vitrification 30 60 90 120 150 Time (minutes)

Vitrificación de ovocitos en PF

Vitrificación de ovocitos en PF 4.8% 1% 60.6% 33.6% Social Repetitive surgery Endometriosis Other reasons Social PF Other Non onco PF Endomet + repet surgery Oncological PF 91% 6% 1% 2% PÁG.26 Non-oncological FP Garcia-Velasco, Domingo, et al. Fertil Steril 2013

Protocol with Letrozol Ovarian stimulation GnRH antagonists FSH 150 UI 5 10 Letrozole 5 mg/d Letrozole 1 2 4 8 12 - GnRH Antagonists, follicles 14 mm. - GnRH agonist when 19-21 mm

PÁG.28 Vitrificación de ovocitos en PF

Vitrificación de ovocitos en PF PÁG.29 Garcia-Velasco, Domingo, et al. Fertil Steril 2013

Effect of cancer on ovarian function E2 levels Oocytes MII oocytes Cases vs Controls 1412* (1077-1476) 1.9** (0.7 3.7) 1.6** (0.2 3.1) H-D vs Non H-D 1362* (1102-1623) 2.4* (0.8 4.1) 1.9* (0.6 3.2) *P<0,005 **P<0,05 Domingo et al. Fertil Steril. 2012;97:930-4.

Genetic mechanisms of POI AGE Doble-strand Break (DSB) DSB repair genes BRAC1 MRE11 Rad51 ATM

Genetic mechanisms of POI Titus et al. Sci Transl Med 2013 Feb 13

Genetic mechanisms of POI Diminished ovarian reserve in BRCA1-deficient individuals Titus et al. Sci Transl Med 2013 Feb 13;5(172):172ra21. doi: 10.1126/scitranslmed.3004925

Conclusiones Dada la supervivencia al ca de mama y al retraso de la maternidad, los programas de Preservación de la Fertilidad son absolutamente imprescindibles en el tratamiento de las pacientes oncológicas Proteger las gónadas con GnRHa parece mantener el pool folicular El trasplante ortotópico de ovario está comenzado a dar resultados No parece existir riesgo de transmisión de células malignas en los transplantes de pacientes con Ca de mama La vitrificación de ovocitos es una alternativa muy válida para evitar los riesgos de reintroducir el cáncer en leucemias y se va imponiendo en pacientes por su menor agresividad El cáncer, per se, puede afectar a la reserva folicular y especialmente en las mutaciones BRAC1

Agradecimiento César Díaz María Sánchez José M. Rubio Juan A. García-Velasco Javier Domingo Ana C. Cobo Edurne Novella-Maestre Sonia Herraiz Beatriz Rodriguez Los Servicios de ONCOLOGIA de todos los hospitales de España

CURSO PRE-CONGRESO 3: PRINCIPIOS BÁSICOS EN PRESERVACION DE LA FERTILIDAD PARA ONCÓLOGOS (Dr.a Ana Santaballa- Dr. César Díaz)

7-9 de Noviembre Valencia, Palacio de Congresos www.preservaciondelafertilidadpacienteoncologico.es www.preservaciondelafertilidad.com