Necesidades de una empresa: El ejemplo de Neuropharma, S.A. Joan-Albert Vericat Dir. Desarrollo Preclínico Neuropharma, S.A.

Necesidades de una empresa: El ejemplo de Neuropharma, S.A. Joan-Albert Vericat Dir. Desarrollo Preclínico Neuropharma, S.A.

Objectives of any pharmaceutical industry Invent, develop and sell new therapeutic products possessing good pharmacological properties and free of undesirable properties. Integrate experts from different origin in a common objective. Be profitable at the same time that an ethical need is covered. Ensure its survival in a very competitive environment.

Objetivos de Neuropharma Buscar tratamientos para enfermedades neurodegenrativas: Enfermedad de Alzheimer 1 Producto en fase 1 desde Enero 2006 1 Producto presentado para Fase 1 Lesiones medulares Proyecto de terapia celular

R+D: a sequence of steps of increasing complexity Number of compounds to be tested Amount of product required Work complexity HTS Tertiary Screens Trials Chemical Libraries Hits Leads Candidates Preclin & Clin Dev. Market Secondary Screens Safety Assessment

Entonces Integrate experts from different origin in a common objective Significa cientos de personas en el conjunto total de la empresa. Significa una talla mínima de grupos operativos que deben mantener un alto nivel de especialización, dentro de unos niveles de amortización amortización aceptable.

Interacciones entre las Diversas fases del proceso de Investigación y Desarrollo de un fármaco Desarrollo preclínico y no-clínico Descubrimiento y desarrollabilidad Farmacología Desarrollabilidad Desarrollo clínico Desarrollo de procesos de escalado industrial para la producción del principio activo Desarrollo de métodos analíticos y bioanalíticos Farmacocinética, toxicocinética y metabolismo Desarrollo de formulaciones y de métodos de administración Seguridad (Farmacología general, genotoxicidad, toxicidad subcrónica y crónica, toxicidad sobre la reproducción, carcinogénesis) Caracterización de intermediarios de síntesis, impurezas y metabolitos Estudios de soporte específicos a la clínica Estudios de seguridad y tolerancia de fase I Estudios de eficacia y seguridad de fase II Estudios de fase III Estudios especiales de farmacocinética en Hombre Estudios específicos según objetivo terapéutico Tiempo

En una empresa pequeña (como NP): Neuropharma (operativos): 50 personas Departamento I+D Departamento Descubrimiento de Fármacos Departamento Química Médica Departamento Desarrollo Farmacéutico Departamento Desarrollo Preclínico Departamento Desarrollo Clínico En Neuropharma no sabemos de todo En Neuropharma no podemos hacerlo todo

En Neuropharma no podemos hacerlo todo: SUBCONTRATACIÓN: Grupos públicos Empresas privadas Nacional Internacional

En Neuropharma no sabemos de todo: SUBCONTRATACIÓN: Donde esté el know-how Pero, para qué? Para resolver problemas y responder a preguntas específicas.

Ejemplo: Methapyrilene.HCl Therapeutic use (withdrawn 1965) Half life Metabolism H1-receptor antihistaminic, sleep aid, against cold, allergy rat: ~ 2-3h in plasma mostly bio-activated by CYP2C11, formation of MP N-oxide, mono-n- desmethyl-mp, 2-thiophenecarboxylic acid and several glucuronides Metabolites undergo enterohepatic recirculation Mechanisms hepatocarcinogenicity: Strong inducer of cell proliferation by inducing toxicity and subsequent regeneration. tumour (liver) induction in 100% of treated rats. cytotoxic, periportal necrosis in rat liver loss of CYP2C11, CYP3A, CYP2A disfunction and morphological changes of mitochondria conflictive genotoxicity Other studied in the ILSI projects for Transgenics in carcinogenesis and Toxicogenomics

Ejemplo: Methapyrilene.HCl Hacemos UN MONTON de cosas: Toxicología Genómica Proteómics (Nos divertimos un montón) Encontramos resultados MUY interesantes, Esto vale para la búsqueda de marcadores.

Y los resultados Hypothesis induction (mechanistic) Full set of data (no filter) Considerations: In vivo and in vitro classical data Dose-response Individual responses Apoptosis MP, 100 mg/kg/d, Day 28 Cell cycle - oval cell proliferation (PP to CL) - pigmented cells (cholestasis) - apoptosis (arrows)

Y los resultados (A) (B) MP, 30 mg/kg/d, Day 28 MP, 100 mg/kg/d, Day 28 MP, 30 mg/kg/d, Day 3 (D) (C) Gene Marker Metallothionein 1 (A) Hydroxysteroid sulfotransferase a MDR 1, 2, 3 (C) (B) Insuline-like growth factor, Inter-alopha-inhibitor H4 heavychain), Lectincholesterom acyltransferas, Liver fatty acid binding (D) protein, Organic anion transporting polypeptide 1 NADPH cytochrome P450 reductase Comments Strongly induced at Day 3, dosedependant. Normal (+/-) at day 28 Strongly repressed at day 3, dosedependant. Normal (+/-) at day 28, low dose; slightly repressed at day 28 (high dose) No induction at Day 3, low dose. Dose- and time-dependant induction. Strongly repressed at day 28, high dose only Induced at high dose, day 28, only

Y el análisis Gene Marker Comments Metallothionein 1 Strongly induced at Day 3, dose-dependant. Normal (+/-) at day 28 Hydroxysteroid sulfotransferase a MDR 1, 2, 3 Insuline-like growth factor, Inter-alphainhibitor H4 heavychain, Lectin-cholesterol acyltransferas, Liver fatty acid binding protein, Organic anion transporting polypeptide 1 NADPH cytochrome P450 reductase Strongly repressed at day 3, dose-dependant. Normal (+/-) at day 28, low dose; slightly repressed at day 28 (high dose) No induction at Day 3, low dose. Dose- and timedependant induction. Strongly repressed at day 28, high dose only Induced at high dose, day 28, only And many others... Repression STA2 Glucocorticoids Proliferation Induction of ILGF1, ME2, MDRs Cell death Induction UCP2 Oxidative Stress Induction MTL1 Induction of CYPOR Inner membrane Depolarization Induction of DNA repair genes ATP depletion Repression ALDH1, IHRP1, LCAT, FABP1, OATP1 Induction of apoptosis genes Impaired liver function: Apoptosis, Cholestasis

Pero En Neuropharma no sabemos de todo: SUBCONTRATACIÓN: Donde esté el know-how No basta el resultado, necesitamos la interpretación, el experto, etc...

Objetivos a) Identificar los cambios en la expresión génica inducidos por el fármaco b) Identificar los polimorfismos genéticos asociados a la respuesta farmacológica (positiva o negativa) - enzimas implicadas en ADME del fármaco - dianas moleculares del fármaco - proteínas implicadas en la fisiopatología de la enf. - SNPs empíricamente correlacionados

Planteamiento General - Búsqueda racional de genes candidatos - análisis de rutas metabólicas vinculadas a la diana - Selección convergente de genes - desde los estudios preclínicos y a lo largo del desarrollo clínico - Estudios genómicos (RNA) y genéticos (SNPs) - expresión génica en voluntarios sanos y pacientes tratados - SNPs relacionados con la respuesta en pacientes tratados - Validación progresiva del modelo - de la fase I a la III

Diseño General Previsto preclínica Ib IIa IIb IIIa IIIb a) Selección racional + + + + + + b) Expresión génica + + + + + c) SNIPs relacionados + + + d) Validación de datos pcl pcl pcl II II Ib Ib IIIa IIa

Una solución ha sido Participación activa en: Plataforma española de medicamentos innovadores Plataforma española de nanomedicinas Plataforma europea de medicamentos innovadores Plataforma europea de nanomedicinas In vitro testing industral platform Proyectos europeos: A-Cute-Tox, ReproTec, Promemoria, ForInViTox, Lintop,

Otra solución ha sido En la segunda convocatoria del Programa CENIT, enmarcado en lainiciativa Ingenio 2010 y dirigido a fomentar la cooperación públicoprivadaen I+D+i, se han aprobado 15 grandes proyectos de investigación industrial estratégica.

Algunas necesidades (01/03/2007) Marcadores de actividad de moléculas NP Marcadores de eficacia y diagnosis en enfermedades neurodegenerativas (AD, principalmente). Bioanálsis precoz con elevado through put Producto marcado con 35S Imagen (animales y hombre) Modelos animales en enfermedades neurodegenerativas

En cualquier caso La empresa pequeña necesita de TODO. La empresa pequeña no lo sabe TODO. La empresa pequeña, a veces, no sabe NI lo que necesita. La empresa pequeña CARECE de muchos expertos: por tanto se requiere no sólo el resultado si no también la EVALUACION EXPERTA. Pero: Como no lo sabemos todo, hay dificultades para saber si el costo es congruente con lo que se va a obtener. SE NECESITA UNA GRAN TRANSPARENCIA ENTRE LAS PARTES.

Gracias! jvericat@neuropharma.es www.ivtip.org www.medicamentosinnovadores.org www.nanomedspain.net http://ec.europa.eu/research/fp6/index_en.cfm?p=1_innomed http://cordis.europa.eu/nanotechnology/nanomedicine.htm