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Carmen Juana Pereyra Montoya
hace 7 años
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Uso en el futuro Pathology, Nutritional Biochemistry, Hepatology, Senior Researcher on Ageing.

1 VIGO Pontevedra Mecanismos moleculares de acción de Mecanismos la melatonina. moleculares Uso en el futuro de acción Dr. Roman Kireev. de la melatonina. Uso en el futuro Pathology, Nutritional Biochemistry, Hepatology, Senior Researcher on Ageing. Vigo, Pontevedra. Dr. Roman Kireev. Pathology, Nutritional Biochemistry, Hepatology Senior Researcher on Ageing. Vigo, Pontevedra.

2 INDICE 1.Síntesis y metabolismo de la melatonina 2. Seguridad y farmacocinética. 3. Mecanismos moleculares de acción de la melatonina. 4. Estudios eficacia seguridad melatonina en práctica pediátrica. 5. Recomendaciones en la práctica clínica.

4 La melatonina circula en plasma unida en un 80% a la albúmina y el resto en forma libre. La melatonina no se almacena. La mayor parte (85-90%) se metaboliza en el hígado a través de la hidroxilación en posición 6 para formar la 6- hidroximelatonina, que luego se conjuga con ácido sulfúrico (70-80%) o glucurónico (5-3%), y se excreta en orina y heces. Los metabolitos 6-sulfatoximelatonina (en orina) y 6-hidroximelatonina (en sangre) reflejan los niveles plasmáticos de la melatonina y son representativos de la producción diaria de la hormona.

6 Enzimas CYP 1A2 y 1A1 (participan en metabolismo de melatonina en hígado). Enzimas CYP 1B1 (participan en metabolismo de melatonina en riñones ).

7 Individuos con una disminución de la actividad de la enzima CYP1A2, altos niveles de melatonina pueden acumularse durante el tratamiento, con la consiguiente pérdida de la melatonina como regulador ritmo circadiano, y, por lo tanto, la eficacia. Esto sería contribuir a explicar por qué, en algunos individuos que no lo hacen responder a dosis bajas o moderadas, un aumento adicional no es eficaz. Disminución de actividad CYP1A2 ha sido registrado en 12-14% de los individuos de la población general.

Polimorfismos (SNPs) en gen MTNR1B en zona promotora pueden reducir la expresión de receptores dando como resultado: deficiencia funcional de la melatonina.

8 Polimorfismos (SNPs) en gen MTNR1B en zona promotora pueden reducir la expresión de receptores dando como resultado: deficiencia funcional de la melatonina. Polimorfismos (SNPs) en genes ASMT (N-Acetilserotonina O- metiltransferasa) y AANAT (Serotonina N-acetiltransferasa también denominada Arilalquilamina N-acetiltransferasa) implicados en síntesis de melatonina, reducen la transcripción de estas enzimas dando como resultado: bajos niveles de melatonina.

9 En estudios experimentales, realizados bajo el auspicio de la U.S. National Toxicology Program, se pudieron encontrar escasos indicios de toxicidad en aquellas ratas tratadas durante toda la gestación con dosis muy elevadas de melatonina (entre 10 y 200 mg/kg/día). De la misma forma se estudiaron en este grupo la mortalidad prenatal, el peso corporal fetal y la incidencia de malformaciones fetales, y se observó que ninguno de estos índices mostraron que la melatonina tuviese una toxicidad significativa.

Los datos de la literatura apuntan a un perfil toxicológico bajo por vía oral, con valores de DL50 muy altas según lo determinado en los roedores (1250 mg/kg y > 3200 mg/kg, respectivamente, en

10 Los datos de la literatura apuntan a un perfil toxicológico bajo por vía oral, con valores de DL50 muy altas según lo determinado en los roedores (1250 mg/kg y > 3200 mg/kg, respectivamente, en ratones y ratas). La DL50 intravenosa es de 180 mg/kg a 472 mg/kg en ratones y 356 mg/kg en ratas. Los principales efectos observados a dosis altas fueron sedación, letargo, y vasodilatación. Las dosis más altas condujeron a una reducción significativa de la temperatura corporal y muerte tras dificultad respiratoria.

11 ClinicalTrials.gov (NCT ) and ISCTRN ( )

t1/2 (la vida media de melatonina en plasma) 30-60 min. Biodisponibilidad de la melatonina por vía oral es aproximadamente 15%.

14 t1/2 (la vida media de melatonina en plasma) min. Biodisponibilidad de la melatonina por vía oral es aproximadamente 15%. En todos los sujetos, la melatonina era detectable en el suero en 10 minutos después de tomar la dosis oral y se eliminó rápidamente de los niveles máximos alcanzados en minutos. Los niveles de 6- hydroxymelatonin sulfato también eran detectables en el suero por 10 min de los niveles máximos alcanzados en una media de 120 minutos, pero fueron menos variables que la melatonina, y mantenido en general estable entre 1 y 6 horas, pero estaban de vuelta a los niveles básicos a las 24 h.

16 t1/2 (la vida media de melatonina en plasma) 41 min. t1/2 de adsorción 6 min. Biodisponibilidad de la melatonina por vía oral es aproximadamente 3%.

18 t1/2 (vida media de melatonina) 16 horas para recién nacidos.

La Melatonina (MLT) se une y activa dos tipos de receptores, MT1 (o MT1A) y MT2 (o MT1B), que se expresan principalmente en el sistema nervioso central pero también en órganos periféricos.

19 La Melatonina (MLT) se une y activa dos tipos de receptores, MT1 (o MT1A) y MT2 (o MT1B), que se expresan principalmente en el sistema nervioso central pero también en órganos periféricos. Además, la Melatonina parece ser el ligando natural de los receptores nucleares huérfanos de la superfamilia RZR/ROR y a través de ellos, se sugiere que la MLT ejerce funciones inmunomoduladoras. Se ha descrito la interacción de la Melatonina con proteínas citosólicas, como calmodulina, calreticulina, PKC.

20 La melatonina como molécula antioxidante.

21 Función inmunomoduladora de la melatonina

22 La melatonina como molécula reguladora de apoptosis

23 Acciones oncostaticas de la melatonina

25 MELATONINA Y SEPSIS

26 La etiología de sepsis es fundamentalmente bacteriana, pues las sepsis por hongos y virus suponen menos del 1% de los casos. Dentro de las bacterias, las más frecuentemente implicadas son Streptococcus agalactiae o estreptococo del grupo B (EGB) y Eschericha coli (E. coli). En relación con el peso al nacimiento, el EGB es más frecuente en niños de más de 1500 gr. y E. coli en niños menores de 1500 gr.

27 Objetivo: Evaluar la eficacia de la melatonina en la reducción de la estrés oxidativo y el estado clínico, como parámetros séricos y grado de sepsis en niños recién nacidos con sepsis. Pacientes y Métodos: n= 30 niños (recién nacidos). Randomizados 1:1 Grupo 1: Control (niños sanos) Grupo 2: Niños con Sepsis Grupo 3: Niños con Sepsis tratados con Melatonina Tratamientos: 20 mg melatonina via oral en dos dosis de 10 mg cada una, con un intervalo de 1 h.

28 Comparación de los parámetros de suero entre los niños con sepsis tratados y no tratados Tratados con Melatonina Sin tratamientos Nivel basal Despues 24 horas Despues 48 horas Nivel basal Despues 24 horas Despues 48 horas Leucocitos Leucocitos Trombocitos Trombocitos Proteína C reactiva Proteína C reactiva

29 Inicio de estudio Despues de 24 h Despues de 48 h Tratados Con Melatonina Sin Tratamientos Tratados con Melatonina Sin Tratamientos Tratados con Melatonina Sin Tratamientos High probable sepsis 7 6 Probable sepsis Possible sepsis 7 4 No sepsis 6

30 Concentraciones de MDA+4-HDA (marcadores de estrés oxidativo) en suero en recién nacidos con sepsis fueron significativamente más altos que los de los lactantes sanos sin sepsis. Melatonina provoca reducción significativa (p 0.05) de MDA+4-HDA a los niveles de los controles normales después 1 y 4 horas de inicio tratamiento.

31 A las 72 h después del diagnóstico de sepsis, 3 de 10 niños no tratados habían muerto, mientras que todos los recién nacidos tratados con melatonina sobrevivieron.

32 Objetivo: El objetivo de este estudio es evaluar la eficacia terapéutica de la melatonina como terapia adyuvante en el tratamiento de la sepsis neonatal. Pacientes y Métodos: Estudio prospectivo con 50 recién nacidos con sepsis neonatal diagnosticado sobre la base de dos criterios clínicos y de laboratorio. Grupo 1: Grupo de intervención (n = 25) recibieron melatonina y antibióticos; Grupo 2: Grupo control (n = 25) recibieron solo antibióticos. La melatonina se administra en una dosis (20 mg) disuelto en un agua destilada y dado por vía oral como una dosis única. El protocolo de antibióticos estándar es ampicilina más gentamicina.

33 Sepsis score Grupo Tratados con Melatonina Grupo Control N % N % Inicio de estudio High probable Después de 24 horas Probable High probable Después de 48 horas Possible Probable High probable Después de 72 horas No Possible Probable High probable

34 La comparación de los niveles de proteína C reactiva y ratio neutrófilos inmaduros/total (I/T) en el grupo de intervención y el grupo de control Grupo Tratados con Melatonina Grupo Control Grupo Tratados con Melatonina Grupo Control Proteina C reactiva I/T ratio >20% N % N % Nivel basal 51.05± ±15.3 Nivel basal Despues 24 horas 20.04± ±22.4 Despues 24 horas Despues 48 horas 10.9± ±9.09 Despues 48 horas Despues 72 horas 5.50± ±12.7 Despues 72 horas

35 Conclusión: La administración de melatonina como una terapia adyuvante en el tratamiento de la sepsis en neonatos prematuros se asocia con la mejora de los resultados clínicos y de laboratorio, como normalización los niveles proteina C reactiva y ratio neutrófilos inmaduros/total y mejora grado de sepsis.

36 Melatonina como terapia adyuvante Oncotarget, vol 7, n29

37 Oncotarget, vol 7, n29

38 Source:

39 ClinicalTrials.gov Identifier: NCT Phase I Dose Finding Study for Melatonin in Pediatric Oncology Patients With Relapsed Solid Tumors Purpose: This study will evaluate dose escalation of melatonin in pediatric oncology patients with relapsed solid tumors. The purpose of this study is to determine the safety of melatonin at a dose up to 20 mg daily, as well as to determine the maximum tolerated dose of melatonin. Exclusion Criteria: Chemotherapy: Melatonin inhibits the action of doxorubicin. Growth factors that support white cell number administered 7 days prior to enrollment. Concomitant medications that are known CYP1A2 inhibitors interact with Melatonin. Inclusion Criteria: Minimum Weight Requirements: Dose level kg, Dose level kg, Dose level 3-5.6kg Adequate Bone Marrow Function. Adequate Liver Function. Patients must be taking a stable dose (with no additions, modifications or deletions) of chemotherapy started 14 days prior study enrollment.

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