CARCINOGÉNESIS Dr. Milko Garcés Castre Médico Asistente del Departamento de Cirugía Oncológica en Mamas, Piel y Tumores de Partes Blandas Instituto de Enfermedades Neoplásicas Marzo 2011
PROCESO POR EL CUAL UNA CELULA NORMAL SE TRANSFORMA EN UNA CELULA CANCEROSA
Qué es el cáncer? Célula normal Las células normales crecen y se dividen para producir nuevas células. Células anormales se dividen sin control y son capaces de invadir otros tejidos. Pueden propagarse a otras partes del cuerpo a través de la sangre, vasos linfáticos, entre otras formas. Células nuevas se siguen formando cuando el cuerpo no las necesita. Cuando esto pasa, las células viejas no mueren, cuando deberían morir. Célula anormal
Características de la Célula Normal Proliferación División Diferenciación Muerte celular programada
Mecanismo Señales: cromosomas : Genes: producto de la expresión de los genes que se encuentran en el núcleo de la célula. estructuras organizadas en las que se encuentra el ADN súper compactado. Segmentos de ADN
Oncogenes: Genes responsables Estimulan la proliferación celular Genes Supresores Tumorales: Inhiben la proliferación celular Reguladores del ciclo celular Reparadores de ADN Genes responsables de apoptosis Epigenética
Cien billones de células diferenciadas para cumplir funciones especificas Dichas células completan aproximadamente cincuenta divisiones. Esta controlada por mecanismos estimulatorios e inhibitorios.
Biología Molecular Cada gen expresa una proteína (?), que regula el buen funcionamiento celular. En el cáncer existen genes que pueden expresar proliferación celular anormal u ONCOGENES y aquellos que inhiben el crecimiento celular anormal o GENES SUPRESORES TUMORALES
Consecuencias celulares Insensibilidad a señales de reparación del DNA Autogeneración de señales de crecimiento Circuitos autocrinos y paracrinos Sobreactivación de Oncogenes Insensibilidad a señales antiproliferativas Inactivación de GST Evasión de apoptosis Neovascularización sostenida Potencial proliferativo ilimitado Potencial invasivo y metastásico incrementado
Biología Molecular
LO QUE VEMOS LO QUE NO VEMOS
Períodos del Ciclo Celular
APOPTOSIS: procesos involucrados DESARROLLO EMBRIONARIO: Escultura de numerosas estructuras Eliminación de estructuras Control de la sobreproducción de células. Control de células defectuosas Formación de células diferenciales especiales HOMEOSTASIS MECANISMOS SELECTIVOS
Eventos celulares del proceso de apoptosis Cambios en la membrana plasmática Cambios en la mitocondria Cambios nucleares Eliminación de la célula apoptótica
vegf BFGF angiogénesis Tumor Cells Ligand Receptor Interaction Angiogenic Factors Celula endotelial Proliferation Necesaria para sostener el crecimiento de la masa tumoral. Invasion and Migration MMP Degradation of Basement Membrane Tumor Cell VEGF Binding to Receptors Regulada por un balance entre factores inductores e inhibidores liberados por las células tumorales como por las del huesped. Receptor Activation Autocrine Mechanism VEGF Paracrine mecanismo v 3 Integrin-Dependent Signal Transduction Endothelial Cell Endothelial Cell
Biología molecular Resumen Las células vivas de cualquier organismo requieren de estímulos normales producidos por moléculas químicas (citoquinas ). Estos mensajes llegan a la superficie externa protectora de la célula, donde se unen con receptores celulares. Al producirse esta combinación se desarrolla una descarga de energía mediana por fosforilaciones. Transmite la señal a través de las proteinoquinasas que llevan el mensaje al núcleo celular, el ADN, activando genes que sintetizan proteínas.
Carcinogénesis Factores endógenos: Factores genéticos. Factores hormonales. Factores exógenos: Tabaco. Alcohol. Dieta. Radiaciones: uv. Agentes infecciosos: Virus Bacterias Parásitos,etc. Factores ocupacionales: Asbesto, arsénico, níquel, carbón, aminas, alcohol, benzopirenos, cadmio, etileno, antineoplásicos Fármacos: dietilestilbestrol, uso de estrógenos, antineoplásicos (alquilantes), inmunosupresores.
Factores de Riesgo en Cáncer de Mama Dr. Milko Garcés Castre
Factores de Riesgo El cáncer de mama es una patología cuya incidencia está en aumento. Actualmente es la patología oncológica más común en las mujeres en Lima Metropolitana.
Siete Categorías: Factores de Riesgo Edad Historia familiar de cáncer de mama Factores hormonales Enfermedad proliferativa de la mama Radiación a la mama en edad temprana Historia personal de neoplasia maligna Factores de estilo de vida
Edad Aparte de ser sexo femenino, es el FACTOR más IMPORTANTE. Riesgo relativo de cáncer de mama en USA es 1 en 8. Mientras mas edad: mayor riesgo. Pacientes <50 años tienen mayor cuidado.
Age Specific Probabilities of Developing Breast Cancer Then the probability of developing If current age is breast cancer in the next 10 years is or 1 in: 20 0.05 % 2187 30 0.39 % 258 40 1.48 % 67 50 2.67 % 38 60 3.42 % 29 70 4.01 % 25 Among those free of cancer at beginning of age interval. Based on cases diagnosed 1994 1996. Percentages and 1 in numbers may not be numerically equivalent due to rounding. Probability derived using NCI DEVCAN software. American Cancer Society. Surveillance Research, 1999. Reprinted by the permission of the American Cancer Society, Inc., from Breast Cancer Facts & Figures 1999-2000
Historia familiar de cáncer de mama Especialmente en familiar de primer grado Mayor riesgo: más de un familiar Si ca de mama premenopáusico Bilateral
Historia familiar de cáncer de mama 5-10% asociado a mutaciones heredadas genéticamente BRCA1 BRCA2 p53 Alto riesgo: hasta 80% de ca de mama
Historia familiar de cáncer de mama Genes que predisponen al cáncer : Autosómico dominante Penetración Incompleta Requieren pérdida del gen normal para poder expresarse
Historia familiar de cáncer de mama Sindromes de Cáncer Hereditario BRCA1 : Regula la expresion de múltiples proteinas BRCA2 cromosoma 17q Respondible del 30-35% de cáncer de mama herediatario cromosoma 13q Respondible del 25% de cáncer de mama herediatario y la mayoría de ca de ovario hereditario
Lifetime Risk and Increase in Risk for Development of Breast and Ovarian Cancers in Carriers of the BRCA1 Mutation Cancer Type/Penetrance Lifetime Risk (%) Increase in Risk* Breast cancer High 80 17-fold Medium 60 5-fold Low 40 3-fold Contralateral breast cancer High 65 6-fold Medium 43 4-fold Low 24 3-fold Ovarian cancer High 40 20-fold Medium 16 8-fold Low 6 3-fold * Increase in risk compared with the general population (individuals who do not carry the BRCA1 mutation).
Increase in Risk for Development of Breast and Other Cancers in Carriers of the BRCA2 Mutation Cancer Type Increase in Risk * Breast 3-fold Contralateral breast Ovarian Prostate Prostate before age 65 Pancreatic Gallblader and bile duct Stomach Melanoma 5-fold 8-fold 5-fold 7-fold 4-fold 5-fold 3-fold 3-fold * Increase in risk compared with the general population (individuals who do not carry the BRCA2 mutation). Breast Cancer Linkage Consortium, 1999.
Determinants of Breast Cancer Risk Factor Relative Risk Family History of Breast Cancer First-degree relative 1.8 Premenopausal first-degree relative 3.0 Postmenopausal first-degree relative 1.5 Premenopausal first-degree relative (bilateral breast cancer) 9.0 Postmenopausal first-degree relative (bilateral breast cancer) 4.0 5.4 Adapted from Marchant, 1997
Determinants of Breast Cancer Risk Factor Relative Risk Menstrual History (Age in Tours) Menarche before age 12 1.7 3.4 Menarche after age 17 0.3 Menopause before age 45 0.5 0.7 Menopause from age 45-54 1.0 Menopause after age 55 1.5 Menopause after age 55 with more than 40 2.5 5.0 menstrual years Oophorectomy before age 35 0.4 Anovulatory menstrual cycles 2.0 4.0 Adapted from Marchant, 1997
Adapted from Marchant, 1997 Determinants of Breast Cancer Risk Factor Relative Risk Pregnancy History Term pregnancy before age 20 0.4 First term pregnancy at age 20-34 1.0 First term pregnancy after age 35 1.5 4.0 Nuliparous patient 1.5 4.0
Lesiones Benignas de la Mama Lesiones no proliferativas. Lesiones proliferativas sin atipia. Lesiones proliferativas con atipia.
Clasificación de las lesiones benignas de la mama NO PROLIFERATIVAS 70% de los casos RR=1 Adenosis Fibrosis Quistes Mastitis Ectasia Ductal Fibroadenoma Hiperplasia leve Metaplasia escamosa o apocrina
Clasificación de las lesiones benignas de la mama PROLIFERATIVAS SIN ATIPIA 26% de los casos Hiperplasia Moderada o florida Adenosis esclerosante Papiloma Intraductal
Clasificación de las lesiones benignas de la mama PROLIFERATIVAS CON ATIPIA 4% de los casos RR= 4-5 Hiperplasia ductal atípica. Hiperplasia lobulillar atípica.
Radiación a la mama en edad temprana Radiación durante la primera-tercera década de la vida incrementa el riesgo de cáncer. Pacientes con irradiación al tórax antes de los 15 años: Riesgo de Ca de mama hasta 35% a los 40 años.
Historia personal de neoplasia maligna El antecedente de ca de mama contralateral incrementa el riesgo en 5 veces. Antecedente: ca de ovario ca de endometrio ca colorrectal 2v
Factores de estilo de vida Dieta y nutrición son controversiales porcentaje de grasa ingerida consumo de alcohol (10gr/día) 1.09 Obesidad en postmenopáusicas
La incidencia del aumentando. Conclusión cáncer de mama está Se puede disminuir algunos factores de riesgo. No se puede prevenir.