11 11 El programa de farmacología clínica que ha permitido la evaluación de las propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas de Victoza ha incluido 26 estudios (19 en individuos sanos y 7 en pacientes diabéticos de tipo 2) (13). Se ha desarrollado y validado específicamente una dosis plasmática de Victoza mediante la técnica ELISA (13). 1. Farmacocinética PRINCIPALES PARÁMETROS FARMACOCINÉTICOS T 1/2 plasmática 13 h Fijación a proteínas plasmáticas > 98% Biodisponibilidad absoluta 55% (± 37%) Volumen aparente de distribución Aclaramiento aparente 11-17 l 0,6-1,2 l/h Coeficiente de variación intraindividual en el estado de equilibrio 19% a. Absorción è Una única inyección al día La biodisponibilidad absoluta estimada de liraglutida es del 55% (± 37%) después de la administración subcutánea (SC) (13). No se ha observado ninguna diferencia clínica entre los sitios de inyección habituales (muslo, abdomen, brazo), lo que permite afirmar que estos 3 sitios se pueden utilizar de manera equivalente (13). b. Distribución El volumen aparente de distribución tras la administración subcutánea es de aproximadamente 11-17 l/kg (13). El volumen medio de distribución tras la administración intravenosa (IV) es de aproximadamente 0,07 l/kg para una dosis inyectada de 5 μg/kg (o 5L para un individuo de 75 kg). Este volumen es pequeño y corresponde al volumen plasmático que indica que la mayor parte de liraglutida se encuentra en el torrente sanguíneo (13). Los estudios in vitro sobre la fijación de liraglutida a las proteínas indican que aproximadamente el 98% de las moléculas de liraglutida se fijan a las proteínas plasmáticas (99,4% a la albúmina y 99,3% a la alfa 1-glucoproteína ácida) (13). Liraglutida puede atravesar la barrera placentaria, detectarse en la leche materna y atravesar la barrera hematoencefálica en cantidad limitada (13). c. Eliminación Metabolismo Liraglutida tiene dos metabolitos menores (<10%) sin actividad propia. Se detectan en la orina y en las heces, no detectándose liraglutida intacta (13). Como liraglutida es un análogo del GLP-1 humano, se metaboliza exactamente igual que el GLP-1 endógeno por la DPP-IV y las EPN en péptidos, aminoácidos y fragmentos de ácidos grasos (13). Sin embargo, el metabolismo y la eliminación de liraglutida es más lento en comparación al de GLP-1, lo que confirma su estabilidad frente a las enzimas DPP-IV y EPN y su eliminación renal es menor debido a su extensa unión a proteínas plasmáticas (13). No se ha identificado ningún órgano en particular como la vía de eliminación principal (2). liraglutida monografia-victoza-2011.indd 11 20/10/11 13:02
12 Excreción La vida media de eliminación de liraglutida (T 1/2 ) después de la inyección subcutánea es de aproximadamente 13h con un aclaramiento aparente de 0,6-1,2 L/h (13). Tras la administración IV, la T 1/2 es más corta y es de aproximadamente 8 h debido a la difusión lenta de liraglutida en el sitio de inyección y al aclaramiento de 1,2 L/h (para un individuo de peso medio 90 kg) (13). d. Relaciones dosis concentraciones La concentración plasmática de liraglutida aumenta proporcionalmente a la dosis inyectada (13). Concentración plasmática de liraglutida (pmol/l) 25 000 20 000 15 000 10 000 5 000 0 Dosis (μg/kg) 1,25 2,50 5,00 10,00 12,50 15,00 17,50 20,00 0 12 24 Tiempo (horas) 36 48 Estudio fase I, de aumento de la dosis de liraglutida, en doble ciego, aleatorizado frente a placebo. n = 72 (n=8 para cada dosis) (15). Después de una dosis única de liraglutida, la concentración máxima (C máx ) y el área bajo la curva (AUC) aumentan de manera proporcional a la dosis inyectada (13). Esta proporcionalidad se observa de nuevo con dosis múltiples en el estado de equilibrio (13). La relación de acumulación es de 1,4 a 1,8 y coincide con los parámetros farmacocinéticos de eliminación y la frecuencia de inyección: 1 única inyección al día (13). El aclaramiento de liraglutida no se ve influido por la duración del tratamiento. Se ha demostrado que el aclaramiento sigue igual después de 52 semanas de tratamiento (13). monografia-victoza-2011.indd 12 20/10/11 13:02
13 13 Variabilidad En fase I, con una dosis única, el coeficiente de variación del AUC de liraglutida es del 20% con una variación intraindividual del 11% (13). Farmacocinética de liraglutida después de una dosis única y dosis múltiples El estado de equilibrio se alcanza después de 3 inyecciones Concentración plasmática de liraglutida (pmol/l) 8 000 6 000 4 000 2 000 0 Dosis única Dosis múltiples 0 48 96 144 192 240 288 Tiempo (horas) Estudio de fase I de liraglutida, en doble ciego, aleatorizado frente a placebo n = 30 (16). En el estado de equilibrio, después de dosis múltiples, estos coeficientes de variación del AUC son respectivamente 26% y 19% (13). Estos resultados se observan en la mayoría de los estudios, sin embargo también se ha observado igualmente que estos coeficientes de variación pueden ser superiores (13). e. Poblaciones especiales (2) Las propiedades farmacocinéticas de liraglutida son comparables entre los individuos sanos y los pacientes diabéticos de tipo 2. Pacientes ancianos Según los resultados de un estudio farmacocinético realizado en sujetos sanos y los resultados del análisis de los datos farmacocinéticos obtenidos de una población de pacientes (18 a 80 años), la edad no tiene ningún efecto clínicamente significativo sobre la farmacocinética de liraglutida. Sexo Según los resultados del análisis de los datos farmacocinéticos obtenidos de una población de pacientes de sexo masculino y femenino y de un estudio farmacocinético realizado en sujetos sanos, el sexo no tiene ningún efecto clínicamente significativo sobre la farmacocinética de liraglutida. Origen étnico Según los resultados de un análisis farmacocinético realizado en una población que incluía sujetos de etnia blanca, negra, asiática e hispana, el origen étnico no tiene ningún efecto clínicamente significativo sobre la farmacocinética de liraglutida. liraglutida monografia-victoza-2011.indd 13 20/10/11 13:02
14 Obesidad El análisis farmacocinético de la población sugiere que el índice de masa corporal (IMC) no tiene ningún efecto significativo sobre la farmacocinética de liraglutida. Insuficiencia hepática La farmacocinética de liraglutida se ha evaluado en sujetos que presentan un grado variable de insuficiencia hepática en un estudio de dosis única. La exposición a liraglutida ha disminuido del 13 al 23% en sujetos que presentan insuficiencia hepática leve o moderada respecto a los sujetos sanos. La exposición había disminuido significativamente (44%) en pacientes con insuficiencia hepática grave (puntuación Child Pugh > 9). Insuficiencia renal La exposición a liraglutida es menor en sujetos con insuficiencia renal respecto a los sujetos que tienen una función renal normal. La exposición a liraglutida ha disminuido un 33%, 14%, 27% y 28% en sujetos que presentan, respectivamente, insuficiencia renal leve (aclaramiento de la creatinina Clcr 50-80 ml/min), moderada (Clcr 30-50 ml/min), grave (Clcr < 30 ml/min) y una insuficiencia renal terminal que requiere diálisis. Impacto de la variación de la albuminemia El número de moléculas de Victoza inyectadas en la dosis máxima (1,8 mg/l) se calcula de la siguiente manera: 1,8 x 10-6 / (3.751 x 1,66 x 10-27 ) 29 x 10 16 Teniendo en cuenta los datos siguientes: Masa molecular teórica de Victoza : 3.751,20 Daltons Masa molecular teórica de albúmina: 65-69 kdaltons Albuminemia: 42 ± 8 g/l Volumen sanguíneo: 5 L El número de moléculas de albúmina se calcula de la manera siguiente: Moléculas circulantes de albúmina en el compartimento sanguíneo (50 g x 5 L = 250 g) 250 x 10-3 / (67.000 x 1,66 x 10-27 ) 22,5 x 10 20 Moléculas totales de albúmina (40% sangre + 60% tejidos) o sea 56 x 10 20 >Si el cociente es de aproximadamente 1 molécula de Victoza por 8.000 moléculas de albúmina plasmática (o 1 molécula de Victoza por 19.000 moléculas totales de albúmina) En caso de hipoalbuminemia (< 25 g/l) >El cociente sería: 1 molécula de Victoza por 4.000 moléculas de albúmina plasmática. monografia-victoza-2011.indd 14 20/10/11 13:02
15 15 f. Interacciones farmacocinéticas In vitro, liraglutida ha demostrado un potencial de interacción farmacocinética muy débil con otros principios activos que se unen al citocromo P450 o a las proteínas plasmáticas (2). No se han demostrado clínicamente interacciones con otros productos sobre la unión a proteínas (13). La administración de liraglutida con otros medicamentos no ha tenido impacto clínico, sólo se ha observado una reducción menor de la C máx y de la T máx de los medicamentos coadministrados (13). Sin embargo, el efecto de liraglutida sobre el tránsito intestinal podría influir en la absorción de los medicamentos administrados concomitantemente, especialmente los medicamentos poco solubles que tienen una ventana terapéutica estrecha. En el 12,5% de los pacientes se han observado episodios de diarrea, pudiendo modificar este fenómeno la absorción de medicamentos tomados por vía oral (13). 2. Farmacodinamia a. Mecanismo de acción de Victoza Gracias a su homología con el GLP-1 humano, Victoza se une al receptor del GLP-1 y lo activa (2). Al unirse a este receptor, liraglutida provoca un aumento de la formación de AMPc (adenosín monofosfato cíclico) que estimula la secreción de insulina de forma dependiente de la glucosa. Igualmente disminuye de forma dependiente de la glucosa la secreción excesiva de glucagón (2). Al igual que el GLP-1 humano, el mecanismo de acción de Victoza tiene lugar mediante una acción específica sobre el receptor del GLP-1. Los estudios in vitro han demostrado la equipotencia de Victoza frente al GLP-1 humano (13). Célula beta Receptor de GLP-1 Proteina G diménica Adenilato ciclasa Metabolismo Glucosa Gen de la pro-insulina Transcripción Eflujo Influjo Traducción Adaptado de Verspohl EJ (17) Secreción de insulina. Despolarización de la membrana liraglutida monografia-victoza-2011.indd 15 20/10/11 13:02
16 Por consiguiente, se espera que Victoza posea los mismos efectos farmacológicos que el GLP-1 humano, contribuyendo a la reducción de la glucemia. Además, existen receptores del GLP-1 humano existen en numerosos órganos (1) por lo que Victoza puede actuar a diferentes niveles (2). Disminución de la sensación de hambre y de aportes energéticos Cerebro Disminución de la producción hepática de glucosa asociada a la inhibición de la secreción de glucagón Disminución de la velocidad del vaciado gástrico Higado Páncreas Glucosa A nivel de las células ß Estimulación de la secreción de insulina dependiente de glucosa A nivel de las células a Inhibición de la secreción de glucagón dependiente de glucosa monografia-victoza-2011.indd 16 20/10/11 13:02
17 17 Se han evaluado los efectos de Victoza sobre la respuesta a insulina y glucagón, la función de las células beta y el vaciado gástrico, así como la glucodependencia de estos efectos. También se han incluido los efectos sobre el apetito, el aporte y el gasto energético para explicar la pérdida de peso (13). Los estudios realizados en humanos han demostrado que la glucemia era más baja con dosis elevadas de Victoza (1,4 mg) frente a placebo y que el nivel de insulina aumenta más con Victoza que en presencia de una concentración elevada de glucosa como durante el ensayo de tolerancia IV frente a placebo (13). b. Estudios clínicos de fase II Efecto sobre el control glucémico En los pacientes diabéticos tipo 2, Victoza reduce la glucemia durante 24 h e inhibe la secreción endógena de glucosa. Las concentraciones posprandiales de glucosa disminuyen de forma dosis dependiente. Los efectos sobre las concentraciones de insulina son inexistentes para dosis inferiores a 0,6 μg/kg, aunque aumentan proporcionalmente con las dosis de Victoza. Existe un aumento dependiente de la dosis de las insulinemias en ayuno y posprandiales (13). Una inyección de liraglutida tiene una cobertura de 24 h en los pacientes diabéticos de tipo 2 Concentración plasmática de glucosa (mmol/l) 14 12,0 10,0 8,0 6,0 Placebo Victoza (6 µg/kg) 232,3 ± 21,9 187,5 ± 14,0 (p = 0,01) 0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 Inyección (08,00) Demora después de la inyección (horas) Estudio de fase II, aleatorizado, transversal, en doble ciego y controlado con placebo. n = 3 (18). Efecto sobre la función de las células beta Tras una inyección única de Victoza, se ha observado un aumento de la tasa de secreción de insulina durante el período basal antes de la ingesta de glucosa. En todos los estudios, la primera y la segunda fase de secreción de insulina son superiores con Victoza respecto al placebo y parecen estar correlacionadas con la dosis (13). liraglutida monografia-victoza-2011.indd 17 20/10/11 13:02
18 Capítulo 34 Farmacología Estudios de fase clínica III de Victoza Se ha evaluado la función de las células beta mediante una prueba de tolerancia a la glucosa y una prueba de respuesta a la arginina [estimulación de la secreción de insulina durante una hiperglucemia (clamp glucémico en 20 mmol/l + inyección de 5 g de L-arginina 45 minutos después de una elevación de la glucemia)] en la aleatorización y después de un tratamiento de 14 semanas con liraglutida. Esta evaluación muestra un aumento de la secreción de insulina sin modificación de la resistencia a la misma (19). aumento de la primera fase de secreción insulínica, è aumento de la respuesta insulínica después de la inyección de arginina, aumento de la segunda fase de secreción insulínica. Liraglutida mejora la primera fase y la capacidad máxima de secreción de la insulina de las células ß Perfiles de clamp promedio para la insulina Concentración (pmol/l) 2716 2477 2238 1999 1761 1522 1283 1044 805 567 328 89 Concentración (pmol/l) 256 241 226 211 195 180 165 150 135 119 104 89 0 15 Perfiles de insulina (Clamp) promedios de la primera fase 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 Respuesta a la insulina en la primera fase Victoza (1,9 mg/j) Placebo Capacidad máxima de secreción de las células ß 30 45 60 75 90 105 Bolo de 135 150 arginina Tiempo (min) Perfil de la insulina después de un bolo de glucosa (figura aumentada); clamp hiperglucémico y prueba de estimulación con arginina. Vilsboll et al, Diabet Med 2008;25:152-6 19 monografia-victoza-2011.indd 18 20/10/11 13:02