Cáncer gástrico resecable

Cáncer gástrico resecable Es importante el comité mul6disciplinar? Ana Fernández Montes Complexo Hospitalario Universitario de Ourense Santander 15 de Julio de 2016

Cues6ones a deba6r Tenemos claro cuál es la cirugía estándar? QT antes o QT/RDT después? Qué papel 6ene la RDT? Qué aportan las terapias dirigidas?

Índice Centrando el tema : Situación anatómica y TNM Cues6ones deba6bles sobre cirugía QT antes o después? Qué papel juega la radioterapia? Qué aportan los tratamientos dirigidos? Conclusiones

A qué localización anatómica nos referimos?

Qué entendemos por Cáncer gástrico resecable? A qué subgrupo nos vamos a referir en la charla?

Qué entendemos por Cáncer gástrico resecable? Irresecable: - Enfermedad a distancia (incluida la citología peritoneal posi6va) - Afcetación niveles N3 y N4 - Afectación vascular ( excluidos los vasos esplénicos)

Cáncer Gástrico A qué subgrupo nos vamos a referir en la charla? Pts 5y SG* Enfermedad Precoz 10% 70% (T1-2 N0 M0) Localmente avanzada 40% 30% resecable (T3-4, N+, M0) Localmente avanzada 20% <5% irresecable Metastásica 30% <5% (M1) *5y Supervivencia con cirugía sola

1 Tenemos claro cuál es la cirugía estándar? Áreas de controversia Nivel de Linfadenectomía?

Totales proximales Subtotales distales Margen de 4 cm o más Cuál es la Linfadenectomía óp6ma? 15 ganglios para evitar la migración de estadío subestadificación

Pancreatectomía y esplenectomía Enfermedad metastásica

400 pacientes Cáncer gástrico resecable Obj 1º: SG Linfadenectomía D1 o D2 Fase III MRC (Inglés) D1 D2 Spv 35% D1 vs 33% D2 Mortalidad : D1 6,5% D2 13% Análisis en función de la pancrea6coesplenectomía Cuschieri et al,bri<sh Journal of Cancer 1999

En resumen peor supervivencia: Hombres,añosos,estadíos II y III y con pancreaticoesplenectomía

711 pacientes Cáncer gástrico resecable Obj 1º: SG Linfadenectomía D1 o D2 (1989-1993) Fase III Duch (Danés) D1 D2 Se incluyeron 996 pacientes (1989): - 133 en grupo D1 y 152 en grupo D2 no realizan iqx pautada. - 29% cirugía palia6va (resección,by- pass,exploratoria) Songun et al,lancet Oncology,2010

Mortalidad 5 años: D1:4% D2:10% Supervivencia 5 años: D1 45% D2 47% D2 respecto de D1: - Mayor mortalidad intraoperatoria:10 vs 4%, p:0,004 - Mayor número de complicaciones:43% vs 25%,p:0,0001 - Mayor tasa de reintervenciones: 18%vs 8%,p:0,00016 Linfadenectomía D1 o D2 Fase III Duch (Danés) Resultados Supervivencia a 15 años 21% D1 vs 29% D2 P:0,34 Factores asociados a mayor mortalidad: - >70 años vs 70 años OR: 3,55 - D2 vs D1 OR:2,64 - Varón vs Mujer OR 2,50 - Gastrectomía total vs parcial:or 2,04

Riesgo de Muerte acumulado por Cáncer Gástrico Linfadenectomía D1 o D2 Fase III Duch (Danés) Resultados 48% D1 vs 37% D2 P:0,01 HR:0,74 Metanálisis Experiencia del centro?

5 estudios randomizados Cáncer gástrico resecable Obj 1º: sup global,sup específica de enfermedad Obj 2º:Mortalidad postoperatoria (30 días) Linfadenectomía D1 o D2 Metanálisis Mocellin Set al, Cochrane Database Syst Rev. 2015 12;(8):CD001964.

Linfadenectomía D1 o D2 Metanálisis Más supervivencia específica pero más mortalidad Mocellin Set al, Cochrane Database Syst Rev. 2015 12;(8):CD001964.

Resumiendo Cirugía D2? SÍ.derivado del impacto en la supervivencia específica. Vigilancia en añosos, hombres, que precisen pancrea6coesplenectomía. Experiencia del centro. Y si no?...d1 con al menos extracción de 15 ganglios.

Laparoscopia o Laparotomía? Metanálisis Recuperación más rápida (tránsito) y con menos complicaciones Pero poco seguimiento a largo plazo Evidencia de estudios Asiá6cos ****No hay diferencias ni en la spv ni en la recaída a 5 años. Chen XZ(1) et al. Medicine (Bal<more). 2015 Jan;94(4):e454.

2 Quimioterapia antes o después? Qué papel 6ene la Radioterapia?

Quimioterapia perioperatoria Revisando estándar Europeo pros? contras? Mayor tasa de resección Tratamiento precoz de micrometástasis Menor diseminación celular en acto quirúrgico Mejor cumplimiento/menor toxicidad (mejor tolerancia) Test in vivo de la eficacia del tratamiento Progresión del tumor Irresecable Toxicidad al tratamiento Mayor morbimortalidad quirúrgica

Quimioterapia perioperatoria MAGIC- 1 (1994-2002) Resecables 503 PTS Gástrico 74% Unión E-G 12% St. II-IV (M0) Esófago inferior 14,8% Qt perioperatoria ECF(ic)x3à Surg. à ECFx3 Qx 6-12 semanas.linfadenectomía a criterio cirujano (28%D2) 86% inician ro perioperatorio Solo 54,8% postoperatorio Completan el 75% Reciben el ro completo únicamente el 41,6% (104 ptes) Obj. 1º: Supervivencia global (54,8% of pts) Cirugía Causas: Progresión /muerte:37 ptes Elección:10 ptes Complicaciones:10 Catéter: 4 Toxicidad:3 Comorbilidad:2 Cunningham et al, N Engl J Med 2006

Mayor porcentaje de T1/T2 (51,7 vs 36,8%) Menor afectación ganglionar.a favor de perioperatoria Similar incidencia de - Morbilidad (45,7 vs 45,3%) - Mortalidad (5,6 vs 5,9%) - Estancia media (13 días) Cunningham et al, N Engl J Med 2006

SG (3a) 43% p<0.05 32% Rec Locales (3a): 29% p<0.05 44% Recaídas a distancia (3q): 31% p<0.05 45% No comparable con estudio SWOG Limitación: Solo el 42% reciben todo el tratamiento previsto Supervivencia a 5 años: 36%vs 26%,HR:0,75 25% de reducción riesgo de muerte Cunningham et al, N Engl J Med 2006

Quimioterapia perioperatoria Fase III FNLCC- ACCORD07- FFCD 9703 (1995-2003) 224 PTS Adenocarcinoma Resecable (todos estadíos) - Gástrico 25 % - EGJ 64 % - Esófago distal 11 % PS 0 / 1 (75% / 25%) QT perioperatoria CF(ic)x2-3 Qx (113 ptes) (à CF x3-4 postcx si RP or EE con pn+: 50% pts) Cirugía (111 ptes) (D2 Recomendada) Obj 1º:SG Ychou et al, J Clin Oncol, 2011

97 % recibieron al menos un ciclo preoperatorio 38% toxicidades grado 3 o 4-20,2% neutropenia - 9,3 emesis - 5,5% trombopenia Resultados Solo el 50% reciben tratamiento postoperatorio 23% completan el tratmiento previsto

Spv a 5 años: 38% vs 24% SLP a 5 años:34% vs 19% Beneficio st: Unión esofágo- gástrica Ychou et al, J Clin Oncol, 2011

Qué papel 6ene la Radioterapia?

Quimioradio- postoperatoria SWOG 9008/INT 0116 (1985-1996) 566 PTS R0, Est.IB- IV (M0)(TNM de 1988) Gástrico 80% Unión E- G 20% CT/RT FU- Lv x5 bolus / (45 Gy) No ro postoperatorio 68% T3- T4 85%N+ Cirugía Prac6cada (D2 recomendada) D0:54% D1:36% D2:10% Macdonald et al, N Engl J Med 2001

Quimioradio- postoperatoria SWOG 9008/INT 0116 (1985-1996) Sv (3 y) 50% p=0.005 41% Rec.Locales(3y) 19% p=0.005 29% Rec.Distancia(3y) 33% 18% Spv 10 años 64% completan el tratamiento previsto 17 % suspenden por toxicidad - 54% hematológica (grado 3) - 33% gastrointes6nal (grado 3)

Quimioradio- postoperatoria SWOG 9008/INT 0116 (1985-1996) 566 PTS R0, Est. IB- IV (M0) Intes6nal (61% of Gastric pts) cancer 80% Difuso (39% of pts) El beneficio de la QT/RT postiq no está claro en la histología difusa Macdonald et al, ASCO 2004 Smalley et al, J Clin Oncol 2012

Quimioradio- Postoperatoria P. III CALGB 80101(US- Intergroup) 546 PTS C.Gástrico resecado. Obje6vo primario: SG Qx FL (ic)x1 F/ RT FLx2 Qx ECFx1 F/RT ECFx2 - Spv(mediana/3años) 37m /50% HR 1,03 p 0,8 38m/52% - SLP (mediana/3años) 30m /46% HR 1,03 p 0,8 28m/47% - G 4 Tox 40% p<0,001 26% (Fuchs, ASCO 2011#4003)

Y una combinación de ambas estrategias?

Quimioterapia perioperatoria y Quimioradio postoperatoria Fase III CRITICS (Holanda, Dinamarca y Suecia) (2007-2015) 788 PTS Cáncer gástrico resecable Est. Ib- IV (M0)(6º Ed) Obj 1º: SG Obj 2: SLP, toxicidad, QoL y translacional 17% UEG; 73% gástricos QT perioperatoria ECX o EOX x3à Surg. à ECX o EOX x3 QT perioperatoria+ QT/RDT postoperatoria ECX x3à Surg. à RT (45 Gy)/capecitabina diario y CDDP semanal Verheij et al, ASCO 2016. Abstr 4000

Quimioterapia perioperatoria y Quimioradio postoperatoria Fase III CRITICS (Holanda, Dinamarca y Suecia) (2007-2015)

Quimioterapia perioperatoria y Quimioradio postoperatoria Fase III CRITICS (Holanda, Dinamarca y Suecia) (2007-2015)

Quimioterapia perioperatoria y Quimioradio postoperatoria Fase III CRITICS (Holanda, Dinamarca y Suecia) (2007-2015)

QT/RT Adyuvante o Postoperatoria ARTIST (Corea) 458 PTS R0 Cáncer gástrico resecado, D2 Est II- IV Obj 1º: SLP Qx XP QX XP/RT - SLP (7y) 67% HR 0,74 p 0,09 73% - Recaídas locales 13% p 0,03 7% - SG (7y) 73% HR 1,13 p 0,52 75% SLP SG Park SH et al, J Clin Onc 2015

Qué papel 6ene la quimioterapia sola?

Quimioterapia Postoperatoria: S- 1 Fase III ACTS- GC (Japón) 1059 PTS R0 Cáncer gástrico resecado St II- IV, D2+(95%),D3 (5%) nodal dissec6on Cumplimiento:66% Obj 1º: SG S- 1 Postoperatorio (à S1 80mg/m2/d, d 1-28 cada 42d, 1 año) No Tto S1 No QT HR p Sv (3a) 80% vs 70% 0.68 0.003 No estudios en Europa:diferentes polimorfismos Sakuramoto S et al, NEJM 2007

Sasako,JCO 2011

Quimioterapia Postoperatoria: XELOX Fase III CLASSIC ( Asia) 1035 PTS C. Gástrico resecado, D2 Est II- IIIB Qx XELOX Qx Obj. 1º :SLP HR p. SLP (5y) 73% 0.58 <0.0001 61% Obj 2º SG Median follow- up 62 m HR 0,58 (0,47-0,72) p 0,0001 HR 0,66 (0,53 0,85) p 0,0015 Bang YJ et al, Lancet Oncol- 2014

Podemos trasladar estos estudios a Occidente? Edad media:56 años - Mayor en Europa y EEUU Localización tumoral: medio /distal (78%) Europa y EEUU aumento de proximales Resección D2: - Classic 42 n+, EEUU menos,europa depende de localización Debe realizarse un EC similar en países occidentales Metanálisis?

Meta- Analysis 17 Fase III trials 3 838 pts Datos individuales GASTRIC Global Advanced/Adjuvant stomach Tumor Research through InternaKonal CollaboraKon JAMA. 2010 May 5;303(17):1729-37 5FU/Mitomicina Antraciclinas SG a 5 años: 55% vs 49% HR: 0,82 (0,76-0,90)

3 Qué aportan las terapias dirigidas?

Bevacizumab (MAGIC- B) Obj 1º:SG Gástrico o UEG tipo III resecable N=1063 ECX 3 ciclos ECX + Avastin 3 ciclos qx ECX 3 ciclos ECX + Avastin 3 ciclos Avastin 6 ciclos ECX ECX- Avas6n Obj. 1º: SG(3 y) 48.9% HR 1.06 p<0.47 47.6% PFS HR 1,02 p 0.76 Cunningham et al, ECC- ESMO 2015

Trastuzumab Fs. II NEOXH (España) 36 Pts Resectable Her2 +,Gastric- EGJ Cancer Primary endpoint: DFS Periopera6ve Xelox- Trastuz. Xelox- T x3à Surg. à Xelox- T x3à Tx12 (Rivera F et al, ASCO- GI 2015 #107) R0: 78% (MAGIC: 69%) pcr: 8% (MAGIC: 0%) 24 m PFS: 60% (MAGIC: 45%) 24 m OS: 75% (MAGIC: 50) P II AIO- STO 0310 (Alemania) 53 Pts Resectable Her 2+, Gastric- EGJ Cancer Primary endpoint: pcr Periopera6ve FLOT- Trastuz. FLOT- T x4à Surg. à FLOT- T x4à Tx9 (Holeinz R et al, ASCO 2014, #4073) R0: 93%, pcr: 22%

Conclusiones Centrando el tema: Se tratarán como cánceres gástricos los Siewert III Dos subgrupos: - T1/T2N0 Gástrico precoz - T3/T4 o N+ Gástrico localmente avanzado Cirugía estándar?: D2 impacto en supervivencia específica O al menos D1 con al menos 15 ganglios ex6rpados

Conclusiones Qué papel 6ene la QT? - Perioperatoria La avalan estudio MAGIG y FNLCC- ACCORD07- FFCD 9703 impacta en spv, slp,aumenta resecciones R0 y downstaging - Postoperatoria...No disponemos de estudios trasladables a occidente... impacto en spv? Qué papel 6ene la RDT? Estudio SWOG sigue siendo estándar en resecados sumada a QT. No aporta a un tratamiento perioperatorio. Estudio CRITICS. Estudio ARTIST interacción en N+ e intes6nlaes.

Conclusiones Qué aportan las nuevas dianas? Avas6n no añade al tratamiento perioperatorio. Esperanzas con trastuzumab.

Muchas gracias!